Classificatie

Prognostische scores

Ter bepaling van de prognostische index wordt de ELTS (EUTOS Long Term Survival Score) gehanteerd. Hierbij worden leeftijd, miltgrootte, plaatjesaantal en percentage blasten in één formule gecombineerd. Deze score voorspelt het risico op CML-gerelateerd overlijden van patiënten met CML in chronische fase die behandeld worden met een TKI. De Sokal-en Euro-scores zijn niet gevalideerd voor CML-patiënten die een TKI-behandeling krijgen, maar zijn redelijke alternatieven gezien hun veelvuldige toepassing in klinische trials. In het Vademecum zijn in het hoofdstuk interactieve berekeningen de te gebruiken scores terug te vinden.

ELTS score:  

Sokal- en Euro-scores:  

Onderzoek

• WHO-performance.
• Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LDH.
• Cardiovasculair risicoprofiel
• Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog.
• Echo milt.
• Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?), cytogenetica, moleculaire diagnostiek.
• PCR op BCR-ABL voor breukpunt analyse en kwantitatieve bepaling op Internationale Schaal.
• Indien acceleratie-/blasten fase bij presentatie: mutatie-analyse.

Therapie

Chronische fase

• Alle nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten worden bij voorkeur in de HOVON142 studie behandeld (imatinib met ‘early switch’ vs. Nilotinib).
  Alternatief buiten studie: starten met imatinib 1 x 400 mg daags onafhankelijk van de ELTS/Sokal/Hasford-score.
• Monitoring van de behandeling dient plaats te vinden volgens het schema gegeven in tabel 1.
• De evaluatie en de consequenties van monitoring zijn weergegeven in tabel 2.

Afkortingen:

TKI	Tyrosine Kinase Inhibitor
CHR	Complete Hematologische respons
CgR	Cytogenetische respons
CCR	Complete Cytogenetische respons
MMR	Major Moleculaire Respons

Het is van belang zich te realiseren dat de respons een tijdsafhankelijke variabele is. Bij een suboptimale respons dient in de overweging van een eventuele verandering van therapie o.a. ook de kinetiek van de respons te worden meegenomen; een BCR-ABL reductieratio van ≥ 0.35 op 3 maanden correspondeert ook bij patiënten met een BCR-ABL >10% IS op dat tijdpunt met een goede verdere respons op behandeling. Bij een suboptimale respons kan onder strikte monitoring overwogen worden het beloop van respons bevestigd te willen zien in een tweede meting (herhaald na 4-6 weken) alvorens te veranderen van therapie. Vooral bij vroege suboptimale respons op 3 maanden dient alert gereageerd te worden. Er is (nog) geen solide bewijs dat verandering van therapie bij suboptimale respons de uitkomst verbetert. Bij falen van therapie is echter direct een therapie verandering noodzakelijk. Hierbij dient onder andere onderzoek naar therapietrouw of farmacokinetische problemen gedaan te worden en dient gestuurd te worden door de eventuele aanwezigheid van mutaties in het ABL-kinasedomein.

Tabel 1 Monitoring van TKI-therapie bij CML

• Hematologisch: eerst wekelijks daarna 2-wekelijks tot CHR daarna elke 3 maanden.
• BCR-ABL1 elke 3 maanden middels RQ-PCR; na 1 jaar behandelen mag indien een MMR behaald is, de frequentie naar 1x per 3-6 maanden.
• Indien suboptimale respons op 3 maanden: BCR-ABL1 monitoring 1x per maand. Afhankelijk van beloop en eventueel resistentie bepaling switch naar 2/3^e lijns TKI.
• Cytogenetica: bij suboptimale respons en vooral bij verdenking over progressie naar acceleratie-/blasten crisis. Voor routinematige monitoring kan volstaan worden met perifeer bloed RT-PCR op BCR-ABL1
• Mutatie en spiegelbepaling volgens tabel 2

Evaluatie van 1^e lijns TKI-therapie bij CML in eerste chronische fase

Tabel 2. Evaluatie van 1^e lijns TKI-therapie bij CML in eerste chronische fase

Evaluatiemoment	Uitkomst		Actie
3 maanden	Optimale respons:	CHR en Ph+ ≤ 35% en BCR-ABL1 ≤10%	1e lijns TKI  continueren
	Suboptimale respons:	BCR-ABL1>10% en/of Ph+ >35 maar ≤95%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Evt switch of ophogen dosering imatinib Intensiveer monitoring (1x per maand) Bij T315I-mutatie: ponatinib
	Falen	Geen CHR en/of Ph+ >95%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
6 maanden	Optimale respons	BCR-ABL1 <1% en/of Ph+ 0%	Imatinib dosis iter
	Suboptimale respons	BCR-ABL1 1-10% en/of Ph+ 1-35%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg; danwel 2de lijn TKI. Ponatinib bij T315I-mutatie
	Falen	BCR-ABL1 >10% en/of Ph+ >35%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie
12 maanden	Optimale respons	BCR-ABL1 ≤0,1%	Medicatie iter
	Suboptimale respons	BCR-ABL1 0,1-1%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg, danwel 2de lijn TKI. Ponatinib bij T315I-mutatie
	Falen	BCR-ABL1>1% en/of Ph >0%	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie
Daarna, onafhankelijk van tijdstip	Optimale respons	BCR-ABL1 ≤0.1%	Medicatie iter
	Suboptimale respons	Klonale chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen (-7 of 7q-)	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg of 2de lijn TKI. Ponatinib bij T315I-mutatie
	Falen	Verlies van CHR Verlies van CCR Verlies van MMR (in 2 opeenvolgende testen) Mutaties Additionele chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen	check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie

*2^e lijn TKI: nilotinib 2 dd 300 mg of bosutinib 1 dd 400 mg of dasatinib 1 dd 100 mg.

De keuze af laten hangen van patiënt karakteristieken/bijwerkingen profiel van deze TKI’s. Zo is nilotinib minder geschikt voor mensen met een cardiovasculair risicoprofiel, diabetes mellitus en/of pancreatitis in de voorgeschiedenis. Dasatinib bij voorkeur niet voorschrijven aan patiënten met pulmonale problemen inclusief pulmonale hypertensie en/of rechts decompensatio cordis. Indien geen voorkeur voor een 2^e lijns TKI bestaat op basis van patiënt karakteristieken dient conform de inkoopafspraken gekozen te worden voor nilotinib, daarna voor bosutinib, gevolgd door dasatinib. Voor respons definities 2^e lijnstherapie na falen imatinib: zie tabel 3.

Streefwaarde spiegels:

Imatinib	dalspiegel: >1000 µg/L
Dasatinib	dalspiegel: 1,4 – 3,4 µg/L, 2 uur na inname: > 50 µg/L
Nilotinib	dalspiegel: 829 – 1500 µg/L

Evaluatie van 2^e lijns TKI-therapie

Tabel 3. Respons definities bij tweedelijnstherapie in geval van falen op imatinib

	Optimaal	Waarschuwing	Falen
Uitgangssituatie	n.v.t	geen CHR of verlies van CHR op imatinib  of niet bereiken van cytogenetische respons op eerstelijns-TKI of hoog risico-Sokal/Euroscore	n.v.t
3 maanden	BCR-ABL ≤10% en/of Ph+ <65%	BCR-ABL>10% en/of Ph+ 65-95%	geen CHR of Ph+ >95% of nieuwe mutaties
6 maanden	BCR-ABL≤10% en/of Ph+ <35%	Ph+ 35-65%	BCR-ABL>10% en/of Ph+ >65% en/of nieuwe mutaties
12 maanden	BCR-ABL≤1% en/of Ph+ 0%	BCR-ABL 1-10% en/of Ph+ 1-35%	BCR-ABL>10% en/of Ph+ >35% en/of nieuwe mutaties
Daarna elk moment	BCR-ABL ≤0,1%	CCA/Ph-(-7 of 7q-) of BCR-ABL>0,1%	verlies van CHR of verlies van CCyR of PCR nieuwe mutaties bevestigd of verlies van MMR* of CCA/Ph+
N.B. Deze definities dien niet te worden gebruikt bij de evaluatie van de respons op derdelijnstherapie * In 2 opeenvolgende onderzoeken, waarvan 1 met een BCR-ABL niveau van ≥1%.

Derdelijnsbehandeling

In geval van therapiefalen dient KD-domein mutatieanalyse verricht te worden, ook wanneer dit eerder al eens uitgevoerd werd. Daarnaast dient allogene SCT overwogen te worden.

Er is een lopende studie voor 3^e lijns behandeling vanwege therapiefalen of intolerantie van ≥ 2 TKI waarin bosutinib vergeleken wordt met asciminib, een nieuwe BCR-ABL remmer (overleg met expertisecentrum).

Bijwerkingen van TKI’s

Algemeen

Alle TKI’s kunnen pancytopenie veroorzaken, vooral in de 1^e fase van de behandeling.  Alhoewel remming van de normale hematopoiese een rol kan spelen, wordt dit vooral veroorzaakt door het sterk onderdrukken van de Ph+ hematopoiese waarbij de normale hematopoiese nog niet hersteld is.

Advies:
Bij een graad 3 of 4 hematologische toxiciteit (ANC < 1,0 x 10⁹/l; trombocyten <50 x 10⁹/l) moet de behandeling onderbroken worden en pas hervat bij ANC > 1,5 x 10⁹/l en trombocyten >75 x 10⁹/l.
Bij recidief van de toxiciteit dient de behandeling opnieuw onderbroken te worden en de TKI op een dosisniveau lager herstart te worden. Overweeg dan tevens indicatie allogene SCT.
Bij het aanpassen van de TKI dosis vanwege bijwerkingen is de minimum dosis voor imatinib 1 dd 300 mg, voor nilotinib 2 dd 150 mg, voor dasatinib 1 dd 50 mg, voor bosutinib 1 dd 300 mg en voor ponatinib 1 dd 15 mg.

Specifiek

Strikt cardiovasculair risicomanagement met adequate behandeling van diabetes, hypercholesterolemie en hypertensie is noodzakelijk bij patiënten die 2e of 3^e generatie TKI gebruiken. Monitoring van cardiovasculaire risicofactoren is geïndiceerd bij de start van behandeling, na 3 maanden en vervolgens minimaal jaarlijks.

Imatinib: peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huid uitslag, gastro-intestinale klachten. Zelden: hartfalen.

Nilotinib: huiduitslag, haarverlies (beperkt), cardiovasculaire problemen, manifest worden diabetes mellitus, pancreatitis

Dasatinib: gastro-intestinale klachten, verhoogde bloedingsneiging, pleuravocht (therapie: korte stootkuur prednison, evt tijdelijk onderbreken therapie)

Bosutinib: diarree, leverenzymstijging

Ponatinib: droge huid, cardiovasculaire risico’s

Staken van TKI’s

Overwogen kan worden de behandeling met TKI’s kan op proef te staken na overleg met het expertisecentrum en wanneer voldaan wordt aan de volgende voorwaarden:

• De CML was bij diagnose in chronische fase.
• Bekende 13-a2 of 14-a2 breekpunt, kwantificeerbaar op de internationale schaal.
• De behandeling is nooit veranderd vanwege een gebrek aan respons. Verandering wegens intolerantie is wel toegestaan.
• Tenminste 6 jaar behandeld met een TKI. In geval van een kortere behandelduur (minimaal 3 jaar) kan staken in uitzonderlijke gevallen in overleg met het expertisecentrum overwogen worden.
• De ziekte is in MR4 (BCR-ABL <0,01%) gedurende tenminste één, maar bij voorkeur 3 jaar. Het BCR-ABL niveau is in het laatste jaar voor het staken tenminste 4 maal gemeten.
• Na het staken dient het BCR-ABL het eerste halfjaar elke 4 weken, het tweede halfjaar elke 6 weken en na een jaar elke 3 maanden gecontroleerd te worden. De uitslag van het moleculair laboratorium moet binnen 2 weken beschikbaar te zijn. Hervatting van de behandeling is geïndiceerd bij een verlies van MMR, dat wil zeggen een stijging van het BCR-ABL-signaal tot > 0,1% IS. Hierbij kan voor de oorspronkelijke TKI gekozen worden, ofwel een andere TKI in geval van eerdere toxiciteit. Na hervatting van de TKI dienen BCR-ABL-controles minimaal driemaandelijks uitgevoerd te worden totdat weer een MMR bereikt is, waarna de controle-intervallen verlengd kunnen worden tot 4-6 maanden.
• Buiten studieverband is er geen plaats voor een tweede stoppoging; dit kan wel binnen studieverband plaatsvinden. Overleg met expertisecentrum over de lopende mogelijkheden (Dastop2, NAUT en Dolphin-STAR studies).

Let op: na het staken van TKI’s kan het “TKI-onthoudingssyndroom” optreden. Dit is een onbegrepen onthoudingssyndroom met pijnklachten in spieren, gewrichten, vooral in de schouders, bovenarmen en bovenbenen en soms (achilles-) pezen dat bij 25-30% van de patiënten optreedt, bij 5% zelfs ernstig. Het begint vaak binnen enkele weken na het staken en kan wel meer dan een jaar aanhouden. Hervatting van de TKI leidt tot snel verdwijnen van de klachten.. Soms is pijnstilling (paracetamol, NSAIDs) nodig en in ernstige gevallen kan kortdurend prednison gegeven worden met doorgaans snel resultaat.

Overige behandeling

Deze zijn nog slechts zelden nodig: slechts in die gevallen van ernstige bijwerkingen of falen van TKI’s en een onmogelijkheid tot allogene stamceltransplantatie. Hieronder volgen nog enkele opties:

Overige TKI’s

Een alternatieve optie voor de 1^e en 2^e lijns TKI’s is ponatinib.
Ponatinib is de enige TKI die werkzaam is als er sprake is van de T315I-mutatie en dient daarvoor gereserveerd te worden of indien deze mutatie niet aantoonbaar is bij therapie falen op de overige TKI’s. Indien indicatie ponatinib: overleg expertise centrum.

In experimenteel verband is asciminib (eerder bekend als Abl001) beschikbaar, een BCR-ABL remmer met een ander aangrijpingspunt dan huidige TKI. Patiënten met een indicatie voor ≥ 3^e lijn TKI (fase 3 studie) of een T315i mutatie (in fase 1 studie) kunnen hiervoor in studieverband in aanmerking komen. Overleg met het expertisecentrum over de mogelijkheden.

Interferon-α

Behandelingsschema:
Inductie tot leukocyten < 5 x 10⁹/l met hydroxycarbamide in twee of meer doses over de dag verspreid. Meestal is tussen 1-3 gram per dag nodig.
Stabilisatie: α-interferon, 5 – 7 dagen per week 3 miljoen U/dag s.c.
Zonodig hydroxycarbamide toevoegen om leukocyten onder 5 x 10⁹/l te houden. Van belang is zich te realiseren dat een cytogenetische respons pas zal optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal negen maanden tot een jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden.

Hydroxycarbamide

Zie hierboven. Streef naar leukocyten < 5 – 10 x 10⁹/l.

Hydroxycarbamide kan als adjuvante behandeling naast imatinib bij initiële start van de behandeling gebruikt worden. Dit is alleen in geval van symptomatische hyperleukocytose / -viscositeit geïndiceerd om snellere leukocyten reductie te realiseren (overweeg dan ook leukocytaferese). Verder heeft dit geen voordelen.

Busulfan

Dit middel overwegen indien er geen andere behandel opties zijn. Dit middel is meer stamcel toxisch dan hydroxycarbamide en geeft soms langdurige pancytopenie. Daarom dient het bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo-SCT overwogen wordt. De dosis bedraagt 2-6 mg per dag p.o. Begin met een lage dosis.

Radiotherapie

Indicatie: zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie) of botlokalisaties

Stamceltransplantatie

• Met HLA identieke sibling donor, of met een Matched Unrelated Donor (MUD) danwel Cord Blood.
• Zie Stamceltransplantatie.
• Afweging allo-SCT versus 2^e generatie TKI’s:
  • Indien secundaire resistentie voor imatinib in eerste instantie opteren voor alternatieve TKI’s onder nauwe monitoring. Bij onvoldoende response: allo-SCT.
  • Indien resistentie voor imatinib én verlies van hematologische respons, dan wel transformatie, dan streven naar allo-SCT zoals beschreven hieronder bij “acceleratie” en “blastencrise”.
  • Indien een T315I mutatie gevonden wordt dient ponatinib ingezet te worden. Bij een goede respons onder nauwgezette monitoring is een allogene stamcel Tx niet direct geïndiceerd.

CML recidief na allo-SCT

Alle patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan, worden na SCT onderzocht op een recidief met behulp van chimerisme onderzoek en moleculaire analyse op BCR/ABL1 en zonodig beenmergcytologie en cytogenetica. Bij een moleculair, cytogenetisch of hematologisch recidief: donorlymfocyteninfusie, eventueel gecombineerd met een TKI.

Leukaferese

Bij hyperleukocytose kan leukaferese overwogen worden als er sprake is van hyperviscositeitsklachten waarbij dan tevens met de medicamenteuze behandeling gestart dient te worden.

Therapie bij acceleratie en blastaire crise

In geval van acceleratie

Acceleratie de novo:

• Een acceleratiefase die vastgesteld wordt ten tijde van de diagnose CML moet bij voorkeur behandeld met een 2G-TKI. De geadviseerde dosis voor behandeling van een acceleratiefase is dasatinib 1 dd 140 mg (=1^e keus) of nilotinib 2 dd 400mg. Als alternatief kan imatinib 2 dd 400 mg gebruikt worden.
• Bij een de novo gediagnosticeerde acceleratiefase moet extra zorgvuldige responsmonitoring verricht worden met 6-8-weekse intervallen totdat een optimale respons is bereikt, waarna reguliere monitoring plaats kan vinden.

Acceleratie onder TKI-behandeling

• Bij het vaststellen van een acceleratiefase die tijdens behandeling ontstaat moet een BCR-ABL-mutatieanalyse verricht worden. Indien een mutatie gevonden wordt die gevoelig is voor een niet eerder gegeven middel, dan dient behandeling hiermee te starten, onder strikte responsmonitoring met intervallen van 4-6 weken. Bij uitblijven van een acceptabele respons moet een allogene stamceltransplantatie verricht worden. Bij het ontstaan van een acceleratiefase onder behandeling met 2G-TKIs moet overgegaan worden naar ponatinib indien geen richtinggevende mutatie gevonden wordt.

In geval van een blastencrise (BC)

BC de novo:

• Start met inductie chemotherapie (myeloide blastencrise volgens AML inductie, lymfatische blastencrise volgens H-100 inductie) i.c.m. dasatinib 1 dd 140 mg. Zodra complete remissie bereikt is dient zo snel mogelijk overgegaan te worden tot een allogene stamceltransplantatie.
• Indien niet eligible voor een allo-SCT , dan in principe geen inductiekuur, maar therapie met een kinaseremmer, eventueel hydroxyureum of Interferon

BC tijdens TKI-behandeling:

• In afwachting van de resultaten van mutatieanalyse hoort een volgende generatie TKI gegeven te worden, waarbij de dosis dasatinib 1 dd 140 mg moet zijn, die van bosutinib 1 dd 500 mg en die van ponatinib 1 dd 45 mg. Bij patiënten die een hematologische respons bereiken op deze behandeling dient zo snel mogelijk een alloSCT te worden uitgevoerd.
• Indien niet eligible voor een allo-SCT, dan in principe geen inductiekuur, maar therapie met een kinaseremmer, eventueel hydroxyureum of Interferon.

Beleid bij zwangerschap

Ten aanzien van mannen: Mannen hoeven de behandeling met TKI’s voor het verwekken van kinderen niet te onderbreken.

Zwaarwegend advies: vrouwen met CML die zwanger willen worden of zwanger zijn verwijzen naar het expertisecentrum voor advies en verder begeleiding.

Ten aanzien van vrouwen: TKI’s dienen als teratogeen beschouwd te worden, vooral tijdens de 1^e trimester van de zwangerschap. Derhalve moet het gebruik tijdens de zwangerschap ontraden worden. Indien er een langdurige en diepe respons is kan overwogen worden de TKI te staken en onder strikte controle (BCR-ABL), de zwangerschap te doen plaatsvinden (TKI’s bij voorkeur minimaal 4 weken voor de conceptie staken).

Als alternatief kan gekozen worden voor therapie met interferon-alfa.

Bij stijging van het BCR-ABL gehalte boven 1% ondanks gebruik van interferon moet in het tweede en derde trimester overwogen worden om de TKI te hervatten. Eventueel kan de start van de TKI uitgesteld worden tot verlies van een hematologische respons.

Definities

Definities van hematologische, cytogenetische en moleculaire respons.

Hematologisch

Complete hematologische respons (CHR):  normaal Hb en trombocyten (<450), leukocyten <10, differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers; <5% basofielen; geen palpabele milt.

Cytogenetisch (minimaal 20 metafasen geanalyseerd).

Minimale cytogenetische respons (MinCgR)	66 – 95% Ph+ metafasen
Minor cytogenetische respons (mCR)	36 – 65% Ph+ metafasen
Partiële cytogenetische respons (PCR)	1 – 35% Ph+ metafasen
Complete cytogenetische respons (CCR)	0% Ph+ metafasen
Major cytogenetische respons (= complete + partiële response)	< 35% Ph+ metafasen

Moleculair

Moleculaire respons: uitgedrukt in % op de internationale schaal (IS).

• Major moleculaire respons (MMolR) : BCR-ABL1 ≤ 0.1% op de Internationale Schaal (IS)
• MR 4.0 : BCR-ABL1 ≤ 0.01%
• Complete Moleculaire respons (CMR): ondetecteerbare BCR-ABL1 met detectieniveau  <0.0032% IS

Definities voor acceleratiefase en blastencrise CML

De WHO hanteert onderstaande definities. Deze wijken af van de door de ELN gedefinieerde definities (bijvoorbeeld: acceleratie blasten in PB of BM 10-29%, blastencrise vanaf 30%). Alhoewel de richtlijn adviseert de ELN criteria aan te houden omdat deze in studies gehanteerd zijn en dus gevalideerd zijn, gebruikt het Erasmus Medisch Centrum de WHO-criteria omwille van het feit dat het vaak onduidelijk is of een de novo BC voorkomt uit een (niet eerder gediagnosticeerde) CML dan wel behoort tot de entiteit AML met BCR-ABL.

WHO-criteria:

Acceleratie Fase (AP)

AP wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende tekenen of symptomen:

• 10-19% blasten in PB dan wel BM
• ≥ 20% basofielen in PB
• Persisterende trombocytopenie (< 100x 10⁹/l), niet gerelateerd aan therapie
• Persisterende trombocytose (> 1000x 10⁹/l), niet reagerend op therapie
• Toeneme milt grootte en toename WBC, niet reagerend op therapie
• Klonale cytogenetische evolutie (CCA)

Blasten Crise (BC)

BC wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende tekenen of symptomen:

• ≥ 20% blasten in PB of BM
• Extramedullaire blastenproliferatie
• Grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien.