Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Publicatiedatum:
14 oktober 2013

Diagnose en classificatie B-CLL

Diagnose CLL vereist:

  • Absolute aantal B-lymfocyten in perifeer bloed > 5 x 109/l in bloed.
  • Fenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD10-, FMC7-, zwak: CD20, CD22, CD79a, sIg

Diagnose SLL vereist:

  • B lymfocyten in perifeer bloed < 5 x 109/l.
  • Lymfadenopathie of splenomegalie (indien mogelijk histologisch SLL lokalisatie bewijzen)

Diagnose Monoclonale B lymfocytose:

  • B lymfocyten in perifeer bloed < 5 x 109/l.
  • geen lymfadenopathie of organomegalie, geen symptomen.

Rai-classificatie

Rai-classificatie
Risico Stadium Definitie Patiënten in stadium (%) Overleving mediaan (jr)
Laag risico 0
  • Lymfocytose (> 15 x 109/l)
31 > 10
Intermediair I
  • Lymfocytose + lymfadenopathie
35 7
  II
  • Lymfocytose + hepato-/splenomegalie
26 7
Hoog III
  • Lymfocytose + anemie* (Hb < 6.8 mmol/l)
6 2
  IV
  • Lymfocytose + trombopenie* (< 100 x 109/l)
2 2
Lees meer >>

Binet-classificatie

Binet-classificatie
Risico Stadium Definitie Patiënten in stadium (%) Overleving mediaan (jr)
* Vast te stellen na uitsluiting van auto-immuun hemolyse en/of trombopenie.
Laag risico A
  • Lymfocytose en < 3 vergrote lymfklieren/milt
63 > 10
Intermediair B
  • Lymfocytose en ≥ 3 vergrote lymfklieren/milt
30 5
Hoog C
  • Lymfocytose met anemie (< 6.8 mmol/l) en/of trombopenie (< 100 x 109/l)*
10 2
Lees meer >>

Prognostische factoren B-CLL

Prognostische factoren B-CLL
  Afwijking Mediane overleving Frequentie
Interfase cytogenetica (FISH) del 13q14 > 10 jr 50%
trisomie 12 8-10 jr 12%
del 11q22-23 4-6 jr 5%
del 17p13 (= p53) 2-3 jr 10%
Mutatiestatus IgVH ongemuteerd (≥ 98% homologie) 4-6 jr 50%
gemuteerd (< 98% homologie) > 10 jr 50%
IgVH3.21 88 mnd 3-6%
Immunofenotypering CD38 > 30% ongunstig 30%
Moleculaire Diagnostiek ZAP70 4-6 jr 50%
Lipoproteine lipase 4-6 jr 50%
Lees meer >>

Onderzoek

  • Volledig bloedbeeld, kreatinine, leverfuncties, LDH, β2-microglobuline, eiwitspectrum + M-proteine, kwantitatief IgM, IgG, IgA.
  • Directe antiglobuline test, haptoglobine.
  • Immunofenotypering bloed
  • Beenmergonderzoek en lymfklierbiopt niet nodig voor diagnose of prognose (alleen op indicatie bijvoorbeeld bij verdenking transformatie of ernstige cytopenie)
  • Bij behandelindicatie:
    • interfase cytogenetica (FISH) op bloed
    • IgVH mutatiestatus (immunoglobine genherschikking) op bloed
    • X-thorax en echo bovenbuik
    • CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie
    • PET scan alleen in trial verband

Behandeling

Behandelindicaties

Er bestaat geen behandelindicatie voor patiënten met laag-risico CLL (Binet-A of RAI-0). Alleen behandelen bij actieve ziekte.

Criteria actieve ziekte (Hallek et al. , Blood 111: 5446-5456 (2008)

Criteria actieve ziekte (Hallek et al. , Blood 111: 5446-5456 (2008)
1.
  • Ongepland gewichtsverlies > 10% in 6 maanden.
  • Extreme vermoeidheid, WHO PS ≥ 2
  • Koorts > 38.0 °C, langer dan 2 weken, zonder infectie.
  • Nachtzweten > 1 maand zonder infectie.
2. Progressief beenmergfalen (anemie, trombopenie).
3. AIHA of immuun trombopenie, niet reagerend op steroïden.
4. Splenomegalie > 6 cm onder ribbenboog of progressief
5. Lymfklieren > 10 cm of snel progressief
6. Progressieve lymfocytose > 50% in 2 maanden, indien initieel > 30 x 109/l
Lees meer >>

Eerste lijns behandeling

Fitte patiënten < 65 jaar: R-FC

(CIRS (cumulative illness rating scale) score ≤ 6; kreatinineklaring >70 ml/min):

R-FC

R-FC
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Fludarabine 40 mg/m2 p.o dag 1-3
Cyclofosfamide 250 mg/m2 p.o dag 1-3
Kuur herhalen op dag 29 bij respons 6 kuren
N.B. dosis rituximab eerste kuur 375 mg/m2, latere kuren 500 mg/m2
profylaxe met cotrimoxazol 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg per dag ; bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur

*NB in de CLL8 studie is het gemiddeld aantal gegeven kuren 4,8. Dosis reductie was noodzakelijk bij 29% van de patiënten.

Lees meer >>

CIRS SCORE

Scoring Sheet
CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE FOR GERIATRICS (CIRS-G)
Miller, Paradis, and Reynolds 1991
PATIENT __________   AGE __________
RATER __________   DATE __________

Instructions: Please refer to the CIRS-G Manual. Write brief descriptions of the medical problem(s) that justified the endorsed score on the line following each item. (Use the reverse side for more writing space.)

RATING STRATEGY
0 – No Problem
1 – Current mild problem or past significant problem
2 – Moderate disability or morbidity/requires “first line” therapy
3 – Severe/constant significant disability/”uncontrollable” chronic problems
4 – Extremely severe/immediate treatment required/and organ failure/severe impairment in function
    SCORE
HEART   _______
VASCULAR   _______
HEMATOPOIETIC   _______
RESPIRATORY   _______
EYES, EARS, NOSE AND THROAT AND LARYNX   _______
UPPER GI   _______
LOWER GI   _______
LIVER   _______
RENAL   _______
GENITOURINARY   _______
MUSCULOSKELETAL/INTEGUMENT   _______
NEUROLOGICAL   _______
ENDOCRINE/METABOLIC AND BREAST   _______
PSYCHIATRIC ILLNESS   _______
______________________________________________________________________
TOTAL NUMBER CATEGORIES ENDORSED   _______
TOTAL SCORE   _______
Severity Index: total score/total number of categories endorsed)   _______
Number of categories at level 3 severity   _______
Number of categories at level 4 severity   _______
Lees meer >>

Indien high risk, overweeg verwijzing voor inclusie in HOVON 121 (niet open in Erasmus MC, wel in aantal regionale ziekenhuizen, waarnaar vanuit Erasmus verwijzing is afgesproken).

Patiënten > 65 jaar of CIRS ≥ 7: HOVON 109

HOVON 109 Efficacy and safety of first-line therapy with chlorambucil, rituximab and lenalidomide (Revlimid®) (CR2) in elderly patients and young frail patients with advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

Buiten studie:

  • chloorambucil (bijv. 10 mg/m2 dd., x7, à 4 weken, tot maximum respons, of 12 x).
    Alternatief: chloorambucil continue: Starten 0.1 – 0.2 mg/kg/dag per os gedurende 4 weken. Dosis halveren bij halveren leukocyten, stoppen bij leukocyten < 15 x 109/l.
  • overweeg toevoegen van rituximab aan chloorambucil indien groot belang wordt gehecht aan lange PFS (nog geen overlevingswinst aangetoond)
  • recent geregistreerd (vergoeding nog niet geregeld): bendamustine 100mg/m2 dag 1 en 2 a 4 weken
  • R-F

R-F

R-F
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Fludarabine 40 mg/m2 p.o. dag 1-5
N.B. dosis rituximab eerste kuur 375 mg/m2
latere kuren 500 mg/m2
Kuur herhalen op dag 29
Lees meer >>

AIHA of ITP bij CLL zonder behandelindicatie

Steroiden: 1 mg/kg gedurende 3 weken en daarna afbouwen

Indien geen effect: corticosteroiden combineren met CLL behandeling

Tweede lijns behandeling

Bij recidief dient het chromosoomonderzoek middels FISH, herhaald te worden of (indien nog niet eerder aangevraagd) voor het eerst te worden verricht. Dit is van groot belang, omdat 17p-deleties bij opeenvolgende therapieën in frequentie toenemen, en gepaard gaan met resistentie tegen de meeste cytostatica.

High risk recidief is gedefinieerd als:

  • recidief < 1 jaar na fludarabine-bevattende chemotherapie
  • recidief < 2 jaar na fludarabine- en rituximab-bevattende chemotherapie
  • elk recidief met een 17p-deletie

Indien patiënt ≤ 70 jaar en high risk:

  • Overweeg steeds eerst of patiënt in aanmerking komt voor allogene stamceltransplantatie (volgens HOVON 88 studie). Re-inductie met R-DHAP (met SDD) en bij CR/PR en < 50% beenmerginfiltratie allo RIC transplantatie.

Indien high risk niet in aanmerking komend voor allogene stamceltransplantatie:

  • Alemtuzumab (monotherapie of in combinatie) kan nog effectief zijn: 30% respons, mediane responsduur ongeveer 9 maanden, eventueel gecombineerd met hoge doseringen steroïden (methylprednisolon of dexamethason), vooral als er ook sprake is van grote lymfeklierpakketten. (Sanofi heeft de registratie van alemtuzumab teruggetrokken, maar alemtuzumab is via artsenverklaring wel gratis verkrijgbaar voor recidief CLL patiënten met del17p).

Indien niet high risk of > 70 jaar:

  • Overweeg inclusie in fase I/II studie: (zie http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en website afdeling hematologie)
    A Phase 1b Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Activity of GS-9820 Monotherapy and Combination Therapy in Subjects with Lymphoid Malignancies. (Een PI3Kdelta inhibitor, 2e generatie)
  • Als responsduur op non-immunochemotherapie > 1 jaar: eventueel eerdere behandeling herhalen
  • Als responsduur op non-immunochemotherapie < 1 jaar: overweeg R-FC
  • Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab 2000 mg/week gedurende 8 weken, daarna 2000 mg/4 weken gedurende 4 maanden. Aanmelding via prof.dr. M.H.J. van Oers en/of dr. A.P. Kater (AMC).
  • Methylprednisolon – Rituximab (Castro, Leukemia 2009 23(10)). Niet myelosuppressief en kan geprobeerd worden bij weinig beenmergreserve. Methylprednisolon 1 g/m2 dag 1-3 iv, rituximab 375 mg/m2 dag 1-8-15-22. Maximaal 3 cycli iedere 4 weken

Indien met reïnductie in 2e of 3e lijn CR of PR is bereikt: overweeg inclusie in HOVON 101: Ofatumumab maintenance in relapsed CLL; a randomized phase III intergroup study (Alleen open in CL)

Alemtuzumab

Alemtuzumab leidt tot ernstige immuunsuppressie. Tot een jaar na de laatste toediening zijn opportunistische infecties beschreven.

Alemtuzumab

Alemtuzumab
Alemtuzumab dosering bij monotherapie: 30 mg s.c. 3 x /week gedurende 12 weken
Premedicatie:
  • paracetamol p.o
  • clemastine 2 mg
  • corticosteroiden
Profylaxe:
  • allopurinol 300 mg gedurende eerste 2-3 weken
  • bestraalde bloedprodukten tot een jaar na behandeling
  • geen vaccinaties met levend vaccin gedurende 1 jaar
Infectie-profylaxe (tot tenminste 3 maanden na laatste toediening):
 
  • cotrimoxazol 480 mg 1x per dag (advies tot 1 jaar na behandeling)
  • valaciclovir 3x 500 mg per dag
  • gedurende de behandeling tot 6 maanden erna:
    monitoring CMV-PCR wekelijks, EBV-PCR maandelijks
Lees meer >>

Alternatieve behandeling bij latere lijn

Radiotherapie: lokaal bij splenomegalie of symptomatische lymfklierzwelling. Low dose TBI als alternatief voor chemotherapie (cave langdurige trombocytopenieën).

NB: Richter syndroom. CLL kan transformeren naar een grootcellig B-lymfoom (cave: ontstaan van B-symptomen en stijging LDH). Voor behandeling: zie grootcellig B-lymfoom.

Response criteria

Response criteria for CLL (IWCLL criteria with adjustments (Hallek et al, Blood. 2008;111:5446-5456)

Complete remission (CR)

CR requires all of the following assessed 2 months after completion of therapy:

  • Peripheral blood lymphocytes (evaluated by blood and differential count) below 4 x 109/L
  • absence of lymphadenopathy (no lymphnodes >1.5 cm in diameter)
  • absence of hepatomegaly;
  • absence of splenomegaly;
  • absence of constitutional symptoms;
  • Blood counts above the following levels:
    • polymorphonuclear leukocyte count > 1.5 x 109/l;
    • platelet count > 100 x 109/l;
    • untransfused hemoglobin > 6.8 mmol/l (> 11 g/dl);
  • bone marrow without CLL cells by flow cytometry or immunochemistry.

CR with incomplete bone marrow recovery (CRi)

Patients who fulfill all the criteria for CR but who have persistent anemia or or thrombocytopenia or neutropenia apparently unrelated to CLL.

Partial response (PR)

PR requires all of the following for at least 2 months:

  • 50 % decrease in peripheral blood lymphocyte count compared to the value before therapy;
  • 50 % reduction in the sum of the products of previously enlarged lymphnodes;
  • 50 % reduction in enlargement of the spleen or liver (if abnormal prior to therapy);
  • The blood counts should show one or more of the following results:
    • polymorphonuclear leukocyte count > 1.5 x 109/l;
    • platelet count > 100 x 109/l (or 50 % increase compared to baseline);
    • untransfused hemoglobin > 6.8 mmol/l (or 50 % increase compared to baseline).

Stable disease (SD)

SD requires that the criteria for PR are not met and that none of the criteria for PD are met.

Progressive disease (PD)

PD is characterized by:

  • Progression of lymphadenopathy (> 50%) or the appearance of new palpable lymph nodes;
  • 50 % increase in peripheral blood lymphocyte count (with at least 5 x 109/l);
  • appearance of hepatomegaly or splenomegaly, or increase in the previously noted enlargement of the liver or spleen by 50 %;
  • transformation to a more aggressive histology (Richter’s syndrome)
  • Occurrence of cytopenia (neutropenia, anemia, or thrombocytopenia) attributable to CLL