De meeste verworven stollingsstoornissen verdwijnen als de oorzaak ervan adequaat behandeld is. Soms is er sprake van een min of meer geïsoleerde deficiëntie.

Verworven afwijkingen

• Synthesestoornis
  • leverinsufficiëntie
  • vitamine K deficiëntie
  • medicamenteus (coumarine, penicilline, asparaginase)
• Verlies/verbruik
  • diffuse intravasale stolling (sepsis, maligniteit)
  • hemodilutie (t.g.v. massale transfusie)
  • nefrotisch syndroom
  • amyloïdose
• Remmer (auto antistof tegen stollingsfactor/verworven hemofilie).

Deficiënties kunnen aangevuld worden door het toedienen van stollingsproducten. Dikwijls is er sprake van een tekort aan verscheidene stollingsfactoren. Dan is Omniplasma de meest adequate behandeling. Enkele specifieke situaties worden hieronder beschreven. Het betreft Vitamine K deficiëntie of vitamine K antagonisten, directe orale anticoagulantia, heparine effect, fibrinolyse en DIC. Het beleid hiervoor vindt u in het Vademecum artikel Complicaties tijdens antistolling / correctie hemostase. 

Stoornissen van de fibrinolyse

Kenmerken

Bloeding treedt enige tijd na een aanvankelijk adequate bloedstelping op.

Aangeboren afwijking (zeldzaam)

α-2-antiplasmine deficiëntie.

Verworven afwijkingen

• Toegenomen fibrinolyse door:
  • leverinsufficiëntie;
  • trombolytische therapie;
  • acute/promyelocyten leukemie.

Bloedingen door fibrinolyse of trombolytische therapie

In geval van primaire fibrinolyse (laag fibrinogeen, hoog D-dimeer, laag antiplasmine), zonder dat er aanwijzingen voor DIC (d.w.z. normaal antitrombine en bloedplaatjesaantal) kan er sprake zijn van een ernstige bloedingsneiging. Dit wordt o.a. gezien bij acute promyelocyten leukemie, prostaat carcinoon en primaire amyloidose. Suppletie met fibrinogeen concentraat (Fybriga (= 1 gr, fibrinogeen)) is geïndiceerd bij fibrinogeen < 0.8 g/l of in geval van bloedingen bij fibrinogeen < 1.0 g/l. Bij meerdere stollingsfactordeficiënties dient eerst gesuppleerd te worden met fresh frozen plasma (FFP) (hierin zit 2.7 g/l fibrinogeen). Indien dan nog steeds fibrinogeen < 1.0 g/l, kan fibrinogeen concentraat worden toegediend.

Bij bloedingen door trombolytische therapie dient de therapie onderbroken te worden en dient stollingsonderzoek verricht te worden (DIC pakket). Bij ernstige bloedingen kunnen de volgende middelen toegediend worden:

• omniplasma (10 ml/kg) streven naar APTT < 1.5 maal verlengd
• fibrinogeen (als fibrinogeen < 1 g/l)
• Cyklokapron (4x 1 gram/24 uur i.v. of per os).

Diffuse intravasale stolling (DIS, DIC)

Oorzaken

Infectieus/sepsis
Obstetrische complicaties
Maligniteit
(Schedel)trauma

Laboratoriumonderzoek

Verlenging APTT en PT, verlaagd bloedplaatjesaantal, antitrombine en antiplasmine, verhoogd D-dimeer, verlaagd of normaal fibrinogeen.

Behandeling

Bij de behandeling van DIS is het van belang regelmatig laboratoriumonderzoek (DIS pakket) te vervolgen om zonodig de behandeling aan te passen.
De behandeling bestaat uit:

• behandelen van het onderliggend lijden (sepsis, maligniteit);
• Omniplasma op geleide van laboratoriumuitslagen (streven naar APTT en PT); ≤ 1.5 x normaalwaarde.
• toediening van trombocytentransfusies, indien trombocyten < 40 x 10⁹/l
• alleen bij manifeste trombotische complicaties is ongefractioneerde heparine nodig in een zo laag mogelijke dosis (vaak is 7500–10000 E/24 uur i.v. voldoende). 

Hemodilutie

• Omniplasma op geleide van laboratoriumuitslagen.
• Bij, in verhouding tot andere factoren, erg laag fibrinogeen (< 0.8 g/l) aanvullen met fibrinogeenconcentraat (Fibryga®).

Remmers tegen stollingsfactoren

Remmers tegen stollingsfactoren zijn antistoffen tegen de betreffende factor, meestal F VIII of IX. Deze antistoffen kunnen ontstaan bij patiënten met een bekende congenitale hemofilie. Het betreft dan allo-antistoffen, geïnduceerd door de toegediende stollingsfactoren die als vreemd herkend worden.

Bij patiënten zonder hemofilie kunnen auto-antistoffen ontstaan tegen stollingsfactoren. Dit leidt tot een verworven hemofilie, een ziektebeeld dat geïsoleerd voorkomt, maar ook vaak in het kader van een andere aandoening, zoals reumatoïde artritis, auto-immuunziektes, lymfomen en andere maligniteiten. Het kan ook optreden na een zwangerschap en bij gebruik van medicamenten (bijv. anti-epileptica) De antistoftiter wordt uitgedrukt in Bethesda Units. 1 Bethesda Unit (BU) is gedefinieerd als de hoeveelheid remmer die de F VIII activiteit in een mengsel van plasma van de patiënt en normaal plasma halveert in 2 uur tijd.

Indien er een verdenking is op verworven hemofilie, dient er altijd direct laboratorium diagnostiek in het ErasmusMC te worden verricht. Er mogen geen invasieve ingrepen worden verricht totdat de diagnose is gesteld en een behandelplan is opgesteld. Behandeling vindt alleen plaats in een gespecialiseerd hemofiliebehandelcentrum.

De behandeling van remmende antistoffen tegen een stollingsafctor is tweeledig en bestaat uit remissie-inductie van de remmer en uit suppletie van stollingsfactorprodukten bij bloedingen of ingrepen.

Behandeling van remmers

De behandeling van hemofilie wordt vaak gecompliceerd door de ontwikkeling van neutraliserende antistoffen tegen de toegediende stollingsfactor. Om de kans op vorming van een remmer zo laag mogelijk te maken, zijn er de volgende aanbevelingen:

• Vermijd zo mogelijk een piekbehandeling met factor VIII bij eerste blootstelling aan factor VIII.
• Neem bij de keuze voor de initiële behandeling van nog onbehandelde patiënten met hemofilie A de gepubliceerde remmer incidenties van de factor VIII-concentraten in overweging.
• Maak voor de initiële behandeling met factor VIII een keuze tussen recombinant factor VIII en een VWF bevattend uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat.
• Overweeg in het geval vroege profylaxe gestart wordt, een lage dosis factor VIII, omdat dit mogelijk het ontstaan van remmers kan voorkomen.
• Vermijd waar mogelijk blootstelling van milde hemofilie A patiënten aan factor VIII-concentraat.

Bij allo-antistoffen (remmers bij patiënten met congenitale hemofilie)

• Immuuntolerantie-therapie (ITI) bij remmers tegen FVIII. Dit gebeurt altijd in overleg met een hematoloog. Deze behandeling is erg duur en wordt alleen in zeer bijzondere situaties toegepast.
• In Nederland gebruiken wij het van protocol volgens richtlijn hemofilie, 2022; uitgangsvraag 9.2; pagina 83)
• Start behandeling met immuuntolerantieinductie (ITI) zo snel mogelijk na bevestiging van een remmer, onafhankelijk van de remmer titer.
• Start ITI met hetzelfde factor VIII concentraat als waarop de remmer is ontwikkeld.
• Maak een keuze tussen een lage en een hoge dosis ITI behandeling op basis van de piek titer van de remmer en het optreden van bloedingen.
• Meet de remmer titer 2-4 weken na start ITI om de piek titer vast te stellen en monitor het eerste half jaar maandelijks, daarna eventueel minder frequent op basis van het beloop en klinische parameters.
• Zet de ITI voort zolang de remmer titer daalt (in ieder geval 20% daling in 6 maanden). Overweeg een intensivering van het ITI schema als de daling langzamer gaat. Stop de ITI na maximaal 33 maanden indien geen progressieve daling wordt gezien.
• Bouw, na bereiken van tolerantie met een hoge dosis ITI, de ITI behandeling langzaam af in intervallen van 2 maanden.
• Overweeg bij patiënten met ernstige hemofilie A met een remmer en geen of onvoldoende effect van behandeling met ITI immuunmodulerende therapie.
• Streef bij patiënten met matig ernstige of milde hemofilie A en een remmer zonder verhoogde bloedingsneiging naar het vermijden van toediening van factor VIII concentraten (hierbij moet men zich realiseren dat het bereiken van een negatieve remmer titer niet betekent dat de patiënt tolerant is voor factor VIII).
• Overweeg bij patiënten met matig ernstige of milde hemofilie A en een verhoogde bloedingsneiging met een remmer monotherapie met rituximab.
• Overweeg om bij patiënten met hemofilie B met een remmer als eerste behandeling immuunmodulerende behandeling te geven, eventueel in combinatie met IT

Bij hemofilie B en antistoffen treden vaak ernstige allergische reacties op. Hierdoor is ITI niet mogelijk. Ook is er een gering slagingspercentage.

Bij auto-antistoffen (remmers bij patiënten met zonder hemofilie, de verworven hemofilie)

1. Remissie-inductie van remmers
   • Prednison 1 mg/kg gedurende 3 weken, dan voorzichtig uitsluipen.
   • Bij falen Prednison alleen (geen daling BU na 2-3 weken) of hoge remmer titer (>20 BU), prednison continueren en Cyclofosfamide 2 mg/kg toevoegen.
   • Bij falen evt. Rituximab (375 mg/m2, 1 x / week gedurende 4 weken) of andere immuunsuppressiva overwegen.
2. Behandeling van bloedingen
   • Behandel patiënten met hemofilie A en een remmer die bloedingen hebben profylactisch met emicizumab.
   • Overweeg bij patiënten met hemofilie A en een remmer die bloedingen hebben en een ITI behandeling krijgen om het ITI regime te intensiveren danwel emicizumab te starten.
   • Stel een behandelplan op bij patiënten met remmers voor de behandeling van bloedingen en tref voorzieningen zodat patiënten binnen 2 uur behandeld kunnen worden als zij zichzelf niet kunnen behandelen. 
   • Zowel bij bloedingen als operaties gelden de volgende productkeuzes (bij hemofilie A alleen als niet gekozen wordt voor behandeling met emicizumab):
     1. Geef bij patiënten met lage titer remmers hoge doses factor VIII/IX-concentraat.
     2. Behandel patiënten met hemofilie B met een remmer en allergische reactie tegen factor IX met geactiveerd recombinant factor VII. Behandel patiënten met hemofilie A met hoge remmertiters met FEIBA® (50-100 E/kg max. 4 x per dag, totale dagdosis max. 200 E/kg) of geactiveerd recombinant factor VII (bolus 270 ug/kg of 1-3 doses van 90ug/kg met 2 uur tussentijd). Combineer de eerste gift van een bypassing agent met 50 E/kg factor VIII-concentraat. 
     3. Overweeg alternerende therapie met geactiveerd recombinant factor VII en FEIBA® uitsluitend in geval van levensbedreigende bloedingen of andere zeer ernstige bloedingen (bijv. wanneer een ledemaat bedreigd wordt), of bij uitblijven van de klinische respons.
     4. Overweeg voor alle patiënten tranexaminezuur, vooral bij slijmvliesbloedingen, echter combinatie met FEIBA® wordt ontraden 
     5. Geef patiënten met milde/matig ernstige hemofilie A en een remmer een proefdosis DDAVP.
   • Zowel bij bloedingen als operaties voor hemofilie A tijdens behandeling met emicizumab:
     1. Geef bij patiënten met lage titer remmers hoge doses factor VIII-concentraat.
     2. Behandel patiënten met hemofilie A met hoge remmertiters met geactiveerd recombinant factor VII (bolus 270 ug/kg of 1-3 doses van 90ug/kg met 2 uur tussentijd).
     3. Overweeg behandeling met FEIBA® uitsluitend in geval van levensbedreigende bloedingen of andere zeer ernstige bloedingen (bijv. wanneer een ledemaat bedreigd wordt), of bij uitblijven van de klinische respons. Startdosis 10-20 E/kg, maximale dagdosis 100 E/kg, gedurende maximaal 24 uur.
     4. Overweeg voor alle patiënten tranexaminezuur, vooral bij slijmvliesbloedingen. NB, tranexaminezuur mag niet worden gebruikt in combinatie met FEIBA®.
     5. Geef patiënten met milde/matig ernstige hemofilie A en een remmer een proefdosis DDAVP. 

In geval van lage remmer titer (< 5 BU) kan hoge dosis FVIII worden toegediend in een dosis die wordt berekend middels de volgende formule:

De hierboven berekende dosis is nodig om de aanwezige remmers te neutraliseren, hierna kan in principe met de normale dosering worden doorgegaan (een of tweemaal daagse toediening van factorconcentraat).

Er dient altijd een dal- en topspiegel te worden geprikt, alsmede een spiegel na 3 en 6 uur, i.v.m. de verkorte halfwaarde tijd. (Voor verdere informatie zie remmer protocol).

Dosering emicizumab bij patienten met een verworven Hemofilie

Voor behandeling met emicizumab wordt het doseringsschema geadviseerd zoals gebruikt door Tiede et al. 2023 en Shima et al. 2023.

• Start emicizumab in combinatie met immuunsuppressieve therapie bij patiënten met verworven hemofilie A met een bloedingsneiging in afwachting van respons op immuunsuppressieve therapie.
• Combineer emicizumab niet met aPCC en start emicizumab niet in situaties waarin behandeling met aPCC voorzien wordt (ongecontroleerde bloeding, geplande grote ingreep).
• 6 mg/kg op dag 1
• 3 mg/kg op dag 2
• Gevolgd vanaf dag 8 door 1,5mg/kg/wk onder strikt monitoren van de factor VIII activiteit
• Stop emicizumab zodra respons op immuunsuppressie zichtbaar is in een stijging van de factor VIII activiteit > 30 IE/dL gemeten in chromogene assay met boviene reagentia.
• Stop emicizumab indien er geen effect is op de bloedingsneiging of indien wordt afgezien van immuunsuppressieve behandeling.

Recombinant factor VIIa (Novoseven®)

De toediening dient alleen plaats te vinden na overleg met de dienstdoende hematoloog met ervaring op het gebied van hemostase en trombose.

Indicaties

• Ernstige of levensbedreigende bloeding bij patiënten met remmer tegen factor VIII of IX (zowel aangeboren als verworven).
• Levensbedreigende bloedingscomplicatie bij patiënt met onbehandelbare onderliggende stollingsafwijking (bijv. Glanzman thrombasthenie, niet reagerend op trombocyten transfusie).

Contra-indicaties

• Niet voldoen aan bovenstaande criteria.
• Manifeste trombose.
• Bekende overgevoeligheid voor muis-, hamster- of rundereiwit.

Dosering

Bolus injectie van 90 μg/kg i.v., te herhalen na 2-3 uur. Daarna na 4-12 uur, afhankelijk van de respons. Soms kan met 1-3 toedieningen worden volstaan. De duur van toediening is afhankelijk van de ernst van de bloeding en de indicatie voor toediening.

De afleveringsflacons zijn van 1 mg, 2 mg en 5 mg. De dosering moet op hele flacons worden afgerond! (Voorbeeld: patiënt 75 kg: 75 x 90 = 6750 μg = 6.8 mg af te ronden naar 7 mg).

Continue infuus

• Indien gekozen wordt voor een continue toediening, bijv. bij ernstige bloedingen of bij operaties, dient direct na de bolus te worden gestart met continue infuus in een dosering van 17 μg/kg/uur i.v.
• Voor een patiënt van 75 kg is dit 75 x 17 = 1275 µg/uur = 1.28 mg per uur. De concentratie van een opgeloste flacon bedraagt altijd 1 mg/ml. Dus voor deze patiënt pompstand 1.3 ml per uur.
• De houdbaarheid van de oplossing is meer dan 12 uur. Het beste is om de oplossing via een perfusorpomp toe te dienen en voor ongeveer 12 uur medicatie klaar te maken.
• Via een paralellijn loopt naast de Novoseven ook een NaCl 0.9% infuus met een kleine hoeveelheid Heparine om lokale tromboflebitis tegen te gaan. 480 ml NaCl 0.9% over 24 uur (20 ml/uur) met daaraan toegevoegd 1000 EH Heparine.
• NB: geen Heparine aan de factor VIIa toevoegen.

Toedieningswijze

Zie hiervoor het verpleegkundig protocol, te verkrijgen tijdens kantooruren via het Hemofiliebehandelcentrum, toestel 40113 (hemofilieverpleegkundigen) of daarbuiten via het hemostase-laboratorium Erasmus MC, toestel 33204 of zoemer *835553.

Bijwerkingen

Trombotische complicaties (mogelijk), diffuse intravasale stolling (in geval van verhoogd tissue factor in bloed), nierinsufficiëntie, ataxie, leverfunctiestoornissen, cerebrovasculaire stoornis, angina pectoris, atrium aritmie, shock. Er is zelden acuut myocardinfarct beschreven na toediening.

Laboratoriumonderzoek

• DIC pakket, factor VII, spijtplasma
• Tijdstippen: direct voor, 15 min. na de bolus en 3 uur na bolus toediening. Daarna éénmaal per dag. Hiervoor is nodig: 3 citraat buizen van 4.5 ml (grote buizen, blauwe dop) en 1 EDTA buis 2 ml (paarse dop).

Levering Novoseven

Novoseven is voorradig op het Hemofiliebehandelcentrum van de Centrumlokatie (toestel 40113) en buiten kantooruren te verkrijgen via het hemostase-laboratorium (toestel 33204 of via de telefoniste). Er dient altijd vooraf overleg geweest te zijn met de dienstdoende hematoloog.