Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (en trombose) (hit(t)-syndroom)

Criteria

Trombocytopenie geïnduceerd door heparine toediening leidend tot activatie en aggregatie van trombocyten. Dit wordt veroorzaakt door de vorming van immuuncomplexen van heparine-afhankelijke antistoffen en plaatjes factor 4. Dit kan leiden tot levensbedreigende veneuze en arteriële trombose, omdat naast trombocytenaggregatie ook trombinegeneratie optreedt. HIT treedt meestal op bij gebruik van ongefractioneerde heparine, maar kan ook optreden bij het gebruik van LMWH.

  • > 50% daling trombocyten tijdens Heparine gebruik (HIT), of
  • > 30% daling trombocyten plus trombotisch incident tijdens Heparine gebruik (HIT(T))
  • Andere oorzaken trombocytopenie uitgesloten
  • Antistoffen tegen plaatjes factor 4 / heparine complex aantoonbaar

Kenmerken

  • Optredend ± 5-15 dagen na start Heparine < 5 dagen mogelijk bij eerder Heparine-gebruik, ook in lage dosering
  • HIT(T) treedt op bij 0.5-2% van gebruikers van ongefractioneerde Heparine (minder frequent bij laag moleculair gewicht Heparine)
  • HITT (arterieel en veneus) treedt op bij 30-50% van HIT gevallen
  • Kruisreacties met laag moleculair gewicht Heparines (LMWH) in 40-70% van de gevallen

Differentiaal diagnose

  • Pseudotrombocytopenie (telling in EDTA, citraat en heparine)
  • Andere medicamenten (penicillines, kinidine etc.)
  • Diffuse intravasale stolling
  • Idiopathische trombocytopenische purpura
  • Trombotische trombocytopenische purpura (hemolyse, schistocyten)
  • Hypersplenisme (vena lienalis trombose)

Diagnostiek

Diagnostisch algoritme:

1. bepaal de klinische waarschijnlijkheid op basis van de 4T’s.

Pre-test waarschijnlijkheidsscore
2 1 0
Trombocytopenie > 50%
trombocytendaling tot nadir ≥ 20
30-50%
trombocytendaling of nadir 10-19
< 30%
trombocytendaling of nadir < 10
Trombocytendaling na dag 5-10 of ≤ dag 1 met recent heparine-gebruik (voorafgaande 30 dagen) > dag 10 of tijdstip onbekend of < dag 1 met recent heparine-gebruik in de  voorafgaande 31-100 dagen < dag 4 (geen recent heparine-gebruik)
Trombose of andere symptomen bewezen trombose, huidnecrose of acute systemische reactie op heparine (verdenking) progressieve of recidiverende trombose; erythemateuze huidafwijkingen geen
Trombocytendaling door andere oorzaak niet duidelijk mogelijk zeker

Totaal pre-test waarschijnlijkheidsscore

02-04a.gif

Indien geïndiceerd, bepaal HIT antistoffen (ELISA  voor antistofbinding aan complex van heparine en plaatjes factor 4). Deze wordt alleen uitgevoerd na overleg hematoloog.

02-04b.gif

[NB: HIT antistoffen kunnen aanwezig zijn zonder dat er sprake is van HIT(T). De test heeft een hoge negatief, maar een beperkte positief voorspellende waarde

Beleid bij (vermoeden) HIT(T)

  • Andere diagnoses uitsluiten
  • Bij vermoeden HIT(T) direkt heparine staken (ook geen lijnen flushen e.d.!)
  • Levenslang heparine verbod als diagnose zeker is gesteld.

Het is van belang om een andere vorm van antistolling te geven. Bij iedere andere vorm van antistolling is er een grote kans op bloedingen. Indien er slechts een laag of matig verhoogde verdenking is op HIT, kan eventueel worden overwogen om antistolling te geven in profylactische dosering, echter dit is mede afhankelijk van de reden van heparine toediening

Behandeling

Argatroban (Arganova):

  • initiële dosis is 2 microgram/kg i.v. per minuut, zonder bolus; eerste APTT na 4 uur meten, streefwaarde is APTT ratio 2.2-2.7. Argatroban heeft een korte halwaardetijd (52 minuten), maar er is geen antidotum beschikbaar.
  • Dagelijkse monitoring trombocyten aantal.
  • Nota bene: bij ernstig zieke patiënten met MOF of post-operatief na cardiochirurgie: startdosis aanpassen 0.5 microgram/kg/min
  • Bij hemodialyse: 250 microgram/kg bolus, gevolgd door 2 microgram/kg/min
  • Bij patiënten met HIT die een PCI moeten ondergaan: 350 microgram/kg bolus, gevolgd door 25 microgram/kg/min (op geleide van ACT 300-450 sec)
  • Bij overzetten op VKA dient een hogere INR te worden nagestreefd (INR 4.0), omdat de INR door Argatroban wordt beïnvloed en bij staken de INR zal verlagen.

Danaparoïde (Orgaran):

  • (a) bij niet geantistolde patiënten: bolus 2500 U, pomp 400 E/uur, vervolgens op geleide anti-Xa activiteit;
  • (b) bij reeds geantistolde patiënten: bolus 1500 U, pomp 300 E/uur eerste 4 uur, daarna op geleide van anti-Xa activiteit; reductie dosis bij lever- en nierfunctiestoornis.
  • Streven naar anti-factor Xa-activiteit (therapeutische spiegel 0.5 – 0.8 U/ml).
  • Dagelijkse monitoring trombocyten aantal

Anders: fondaparinux (niet hiervoor geregistreerd).

Vitamine K antagonisten zijn gecontra-indiceerd in de acute fase van HIT. Dit kan leiden tot trombotische complicaties, waarschijnlijk door verlaging van proteine C/S. Daarom moet eerst overbrugd worden met argatroban of danaparoid. VKA mogen pas gestart worden als de trombocytenaantallen zijn genormaliseerd, omdat er anders huidnecrose of gangreen kan optreden. Gezien de beperkte beschikbaarheid van Danaparoid is in het Erasmus MC gekozen voor Argatroban.