Therapie bij veneuze trombose (VTE)

De inhoud van dit protocol is grotendeels op basis van de Richtlijn Antitrombotisch Beleid van de NIV en de aanbevelingen van de American College of Chest Physicians (ACCP) conference on Antithrombotic and thrombolytic therapy: Evidence Based Guidelines en de ESC richtlijn.

Voor de behandeling van acute diepe veneuze trombose en longembolie kunnen ongefractioneerde heparine, laag moleculair gewichts heparine (LMWH), Vitamine K antagonisten (VKA), direct werkende orale anticoagulantia (DOAC) en trombolytische therapie gebruikt worden. Daarnaast speelt niet-medicamenteuze therapie, zoals compressietherapie (elastische kousen) en soms catheterinterventies en chirurgie een rol. Voor patiënten met veneuze trombose en longembolie geldt dat zij naar kunnen mogen mobiliseren. Bedrust is niet nodig.

Initiële medicamenteuze behandeling VTE

Een van de belangrijkste wijzigingen in de nieuwe Richtlijn Antitrombotisch Beleid is het gebruik van directe orale anticoagulantia (DOAC’s) als eerste keuze bij patiënten met een niet maligniteit gerelateerde VTE die geen contra-indicaties hebben voor het gebruik daarvan. De keuze hiervoor in de setting van VTE is gemaakt omdat de effectiviteit ten opzichte van VKA even groot is, maar er minder majeure bloedingen voorkomen. Hierbij komen met name intracraniële bloedingen en fatale bloedingen bij gebruik van DOAC’s minder vaak voor. Er is nog geen duidelijkheid of het risico op gastro-intestinale bloedingen verschilt bij gebruik van DOAC’s ten opzichte van VKA. In de setting van maligniteit gerelateerde VTE is nog onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van DOAC ten opzichte van de standaard behandeling met LMWH.

Aanbeveling:

• Behandel patiënten met objectief aangetoonde VTE met antistolling
• Overweeg patiënten met een hoge klinische verdenking op VTE in afwachting van bevestiging van de diagnose met objectieve testen, te behandelen met antistolling

Keuze voor behandeling:

Behandel diepe veneuze trombose van het been (of de arm Diep veneuze trombose van de arm), of een  longembolie initieel bij voorkeur met een DOAC. Afhankelijk van de keuze van de DOAC dient dit voorafgegaan te worden door behandeling met LMWH. De keuze van de behandeling hangt van meerdere factoren af. Een geïndividualiseerde keuze kan met behulp van onderstaande tabel aan de hand van de klinische situatie van de patiënt gemaakt worden.  

In het Erasmus MC is de eerste keuze bij patiënten zonder contra-indicaties Dabigatran, mede omdat  voor Dabigatran een antidotum (Idarucizumab) beschikbaar is. Behandeling met Dabigatran moet worden voorafgegaan door eerst 5 dagen therapeutisch LMWH. Een goed alternatief voor Dabigatran is Apixaban, maar hiervoor is nu nog geen antidotum beschikbaar. Behandeling met Apixaban wordt niet voorafgegaan door behandeling met LMWH.

Daarnaast zijn er diverse situaties waarin er voorkeur is voor een van de anticoagulantia: in tabel 1 staat een overzicht en advies. De voor-en nadelen en de keuze voor een anticoagulans moet met de patiënt besproken worden

Behandelschema: Directe orale anticoagulantia (DOAC)

Tabel 1: Behandeling VTE in specifieke klinische situaties.
(gebaseerd op Kearon et al, ACCP guidelines, Chest 2016)

Klinische situatie	Voorkeursantistolling	Overwegingen
Maligniteit	LMWH DOAC rivaroxaban, apixaban, edoxaban	Bij een in situ Tractus digestivus/ urogenitale tumor is er een voorkeur voor LMWH Behandeling van een VTE met een actieve maligniteit (oncologie) Let op interactie bij DOAC
.Voorkeur voor alleen orale therapie	DOAC apixaban, rivaroxaban
Leverziekte met stollingsstoornis (Child-Pugh B/C levercirrose)	LMWH of VKA Indien DOAC gewenst dan is dabigatran de enige mogelijkheid gezien de farmacokinetische wijzigingen bij deze populatie.	Apixaban, rivaroxaban en edoxaban worden alle 3 gemetaboliseerd door CYP-enzymen (waarbij edoxaban tevens omgezet wordt naar een actieve metaboliet). Bij cirrose patiënten is de CYP-enzym activiteit sterk afgenomen (veel enzymen hebben nog maar 10 – 30% van de capaciteit over bij een CP-C klasse). Hierdoor wordt een hoger blootstelling aan de 3 genoemde middelen verwacht en zijn deze middelen als onveilig geclassificeerd Dabigatran wordt niet in de lever  door CYP-enzymen gemetaboliseerd, maar in het bloed door een esterase gehydrolyseerd tot de actieve vorm. Hierdoor geen wijzigingen in blootstelling te verwachten bij patiënten CP-B of C.
Nierziekte en kreatinine klaring <30mL/min	LMWH gevolgd door VKA (INR 2,0-3,0)  Gebruik bij voorkeur geen DOAC
Indien bekend met coronaire hartziekte	VKA DOAC apixaban, rivaroxaban, edoxaban
Dyspepsie of gastro-intestinale Bloedingen	VKA DOAC apixaban
Obesitas/gastric bypass	DOAC, rivaroxaban en apixaban in de standaard dosering ongeacht BMI/lichaamsgewicht  Na Bariatrische Chirurgie: geef parenterale antistolling in eerste, post-acute fase voor preventie VTE  Na 4 weken overwegen DOAC of VKA te kiezen  LMWH doseringen: 90 – 110 kg: 2 dd 9.500 IE 110 – 135 kg: 2 dd 11.400 IE 135 – 180 kg: dd 15.200 IE >180 kg: 2 dd 19.000 IE	Dalspiegel DOAC bepalen om absorptie te checken  Dalspiegels worden nog niet structureel gemeten dus wellicht voorkeur uitspreken voor een VKA  Bij LMWH anti-Xa spiegels 4 uur na de gift laten bepalen
Slechte compliantie	(VKA)
Trombolyse	Initieel ongefractioneerde heparine iv
Noodzaak mogelijkheid couperen antistolling	DOAC dabigatran VKA ongefractioneerde heparine iv Directe Xa remmer
Zwangerschap	LMWH
Medicatie in medicatierol	DOAC Rivaroxaban, Apixaban en Edoxaban	VKA heeft variabele dosering, waardoor opname in een medicatierol niet mogelijk is dabigatran moet in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht worden bewaard waardoor opname in een medicatierol niet mogelijk is
Transplantatiezorg:
Niertransplantatie	DOAC apixaban
Levertransplantatie	DOAC rivaroxaban (voorkeur boven apixaban i.v.m. patiënt vriendelijker doseerregime van 1dd >> gaat goed mee met 1dd dosering van immuun suppressie na LTx.            000013 – Levertransplantatie (LTX), postoperatief beleid voor volwassen patiënten
Longtransplantatie	Pre-transplantatie: VKA i.v.m. best te antagoneren in het licht van preventie preoperatieve bloedingscomplicaties (geen LMWH, geen DOAC) Post-transplantatie: op Intensive Care Heparine  op afdeling Longziekten LMWH (anti-Xa spiegels afnemen) en indien in stabiele conditie / richting ontslag opstarten apixaban  poliklinisch: apixaban; cave interacties ten tijde van azolengebruik DOAC vermijden en LMWH gebruiken  NB in elk geval geen DOAC indien:  kreatklaring <30 ml/min geen DOAC, maar vitamine K antagonist  Ciclosporine gebruik; geen DOAC i.v.m. mogelijk verhoogd bloedingsrisico door interactie	Er zijn geen RCTs DOAC vs vit K antagonisten. Wel veel retrospectief onderzoek naar DOAC gebruik na longtransplantatie  Pre-transplantatie wordt een DOAC vermeden in >80% van de transplantatiecentra in verband met bloedingsproblematiek. In dergelijke situaties hebben vitamine K antagonisten de voorkeur.  Post-transplantatie lijkt het gebruik van apixaban in kleine retrospectieve studies qua effectiviteit en veiligheid niet onder te doen voor vitamine K antagonisten en heeft qua interacties het beste profiel. AUC van apixaban en tacrolimus bij gelijktijdig toedienen veranderd niet significant in proefpersonen.  Wel is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van azolen, eGFR<30ml/min en gebruik van ciclosporine. In dergelijke situatie geen apixaban gebruiken en LMWH gebruik danwel VKA gebruik in het geval van nierfunctie stoornissen.
Harttransplantatie	VKA of DOAC (apixaban of rivaroxaban) afhankelijk van de cardiale indicatie voor orale antistolling  Wordt ook voorgeschreven in combinatie met een TAR  voor 6 of 12 maanden na een coronaire interventie LMWH gevolgd door een VKA hierbij rekening houdend met interacties met comedicatie (o.a. cotrimoxazol)  DOAC, literatuurstudie volgt
Allogene stamceltransplantatie		Is afhankelijk van de periode waarin de patiënt zich bevindt na de transplantatie  Er vinden regelmatig wijzigingen plaats in de comedicatie die van invloed kunnen zijn op de INR

Overwegingen:

• Behandel patiënten met een diep veneuze trombose of longembolie met een onderliggende maligniteit met een anti-Xa remmer of met LMWH (Nadroparine) Voor dosering: Laag moleculair gewichtsheparine (LMWH) DOAC 
• Gebruik geen DOAC bij VTE patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring <30 ml/min). Bij een matige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring 30 tot 49 ml/min) moet dosis aanpassing worden toegepast (Dabigatran, Edoxaban) of voorzichtigheid worden betracht (Rivaroxaban, Apixaban). Directe orale anticoagulantia (DOAC)
• Routinematige meting van een DOAC-spiegel is niet geïndiceerd.
• Indien geen DOAC voorgeschreven wordt behandel VTE met LMWH gevolgd door Vitamine K antagonisten (therapeutische INR range 2,0 tot 3,0). Staak de LMWH indien de INR stabiel is en twee dagen boven de 2,0 is (met een minimale LMWH behandeling van vijf dagen). 
• Routinematige meting anti-Xa spiegel bij LMWH is niet geïndiceerd; voor spiegelbepalingen en indicaties daarvoor zie Laag moleculair gewichtsheparine (LMWH)
• Controleer bij langdurig gebruik van LMWH bij patiënten met extreme obesitas (BMI >50) de anti-Xa spiegel, zie Laag moleculair gewichtsheparine (LMWH) 
• Gebruik bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring <30 ml/min) bij voorkeur intraveneus ongefractioneerde heparine in plaats van LMWH. Streef hierbij naar een therapeutische APTT range, zie Ongefractioneerde heparine.
• Indien voor LMWH wordt gekozen bij nierinsufficiëntie, pas dan de dosering aan en meet anti-Xa spiegels (Laag moleculair gewichtsheparine (LMWH))

Mechanische behandeling VTE 

Therapeutische elastische kousen reduceren de kans op ontwikkeling van een posttrombotisch syndroom (PTS).
Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat het dragen van kousen gedurende 2 jaar de incidentie van PTS met 50% verlaagt.

Absolute contra-indicaties

• Ernstige arteriële insufficiëntie (absolute systolische enkeldruk <70 mm Hg) met het risico van necrotische ulcera
• Huidafwijkingen waarvoor lokale therapie overdag noodzakelijk is. Lokale therapeutica kunnen therapeutische elastische kousen snel beschadigen, zodat deze niet gebruikt mogen worden tijdens het gebruik van deze middelen

Relatieve contra-indicaties

• Ontstekingen zoals abcessen
• Ulcera aan de onderbenen, waarbij de oorzaak nog niet is vastgesteld
• Instabiele decompensatio cordis (vanwege risico asthma cardiale)

Direct na het stellen van de diagnose DVT dient te worden gestart met compressietherapie. Er kan gestart worden met zwachteltherapie of een standaard kous, zoals aanwezig op de spoedeisende hulp. Zodra het oedeem verdwenen is kan een elastische kous worden aangemeten (kous tot de knie).

Kenmerken van de elastische kous

• Drukklasse 3, eventueel 2 (bij acute DVT met geringe collaterale circulatie kiezen voor een kous met een lagere compressieklasse)
• Stiffness (elasticiteitscoëfficiënt): afhankelijk van DVT met of zonder oedeemvorming: met oedeem: hoog; zonder oedeem: laag
• Breiwijze: DVT met oedeemvorming: vlakbrei; zonder oedeemvorming: rondbrei
• De lengte van de kous: bij trombose in bovenbeen de eerste 3 maanden een hoge kous, daarna alleen onderbeen; bij trombose ter hoogte van de knie en/of lager alleen onderbeen
• Advies duur gebruik: tenminste gedurende 2 jaar (over langere termijn zijn geen onderzoeken bekend).

Trombolytische therapie VTE

De achtergrond van onderstaande aanbevelingen staat beschreven in de Richtlijn Antitrombotisch Beleid

Aanbeveling voor DVT been en arm:

• Geef geen katheter geleide trombolyse als standaardtherapie aan patiënten met een acute DVT van het been of aan patiënten met een arm vene trombose
• Overweeg om in geselecteerde patiënten, zoals jonge patiënten met zeer uitgebreide iliofemorale trombose met een bedreiging van het been, secundair aan de veneuze obstructie, katheter-geleide trombolyse uit te voeren.
• Overweeg om in geselecteerde patiënten, zoals jonge patiënten met zeer uitgebreide trombose met een bedreiging van de arm, secundair aan de veneuze obstructie, katheter-geleide trombolyse uit te voeren.
  zie voor details: KMS protocol 

Aanbeveling longembolieën:

• Geef geen (katheter geleide) trombolyse als standaardtherapie aan patiënten met acute longembolieën.
• Overweeg bij een levensbedreigende of massale longembolie en hemodynamische instabiliteit systemische trombolyse. 
  zie voor details: KMS protocol

Contra-indicaties trombolyse

• Manifeste of recente bloeding
• Chirurgische ingreep < 2 weken geleden
• Hemorrhagische diathese
• Trombocytopenie die niet met trombocytentransfusies > 60 x 10⁹/l te houden is.
• Recent CVA (<3 maanden) of intracraniële maligniteit
• Traumatische hartmassage
• Recente punctie in niet afdrukbaar bloedvat
• Zwangerschap
• Recent trauma
• Ernstige arteriële hypertensie (diastolisch > 110 mmHg of systolisch > 190 mmHg)
• Ulceratieve gastro-intestinale aandoeningen of oesophagusvaricesbloeding (<3 mnd)
• Retinopathie door diabetisch mellitus of hypertensie.

Chirurgische therapie VTE

Trombectomie/embolectomie zijn incidenteel met succes toegepast. Er bestaat echter geen bewijs dat voor de behandeling van de acute fase van DVT chirurgische behandeling een beter resultaat oplevert dan een conservatieve benadering.
Dit geldt ook voor vena subclavia trombose (trombose arm) en massale longembolie. Alleen in uitzonderingssituaties te overwegen.

Vena Cava filters

Vena cava filters kunnen longembolieën tegenhouden. Echter, zij kunnen ook trombose (DVT en trombose op het filter) induceren.

Andere complicaties kunnen zijn: perforatie van de vena cava of migratie van het filter.
Alleen te overwegen bij patiënten met een hoog risico op longembolie, bij wie een absolute contra-indicatie tegen antistolling bestaat. Tevens bij patiënten met een bloeding tijdens antistollingstherapie, of bij patiënten met recidief VTE onder adequate antistolling

Bij de volgende indicaties kan een vena cava filter overwogen worden:

• Recidief longembolie onder adequate antistolling
• VTE waarbij geen antistollingsbehandeling mogelijk is
• Bloeding onder antistollingstherapie

Belangrijke aandachtspunten indien plaatsing van een vena cava filter overwogen wordt:

• Na een acute periode van bloeding: hervat antistolling zodra dat mogelijk is
• Verwijder het filter zo snel mogelijk, liefst binnen 3 weken na plaatsing (Indien te lang gewacht wordt kan het filter vastgroeien, wat verwijdering onmogelijk kan maken)
• Plan zodra het filter is geplaatst een afspraak voor verwijderen, om de kans dat dit lukt zo groot mogelijk te maken

Procedure tijdelijke vena cava filter:

Er dient overleg plaats te vinden met afdeling interventie-radiologie ErasmusMC. Bereikbaar via telefoonnummer; 010-7042006

Avond, nacht en weekend: 010-7040704 sein **5053

Thuisbehandeling longembolie

Behandel patiënten met acute longembolie met laag risico thuis of zend ze binnen 24 uur vervroegd naar huis als goede ambulante behandeling en antistolling kan worden aangeboden en als aan geen van de volgende criteria wordt voldaan (HESTIA criteria):

• Hemodynamisch instabiliteit; (systolische bloeddruk <100 mm Hg en/of hartfrequentie >100 slagen per minuut
• Klinische conditie waarbij opname op de ICU geïndiceerd is
• Noodzaak voor trombolyse of embolectomie
• Actieve bloeding of hoog risico van bloeding (zie tabel bloedingsrisico in “de behandelduur van de antistollingstherapie bij veneuze trombo embolieen”.
• Hypoxemie met noodzaak van zuurstoftoediening
• Diagnose longembolie tijdens al bestaande antistollingsbehandeling vastgesteld
• Noodzaak van intraveneuze pijnmedicatie
• Trombocytopenie (<75×10⁹/l)
• Ernstige leverinsufficiëntie
• Ernstige nierinsufficiëntie
• Ontbreken van goede opvang thuis en goede toegang tot medische zorg
• Zwangerschap

Thuisbehandeling bij DVT

Start de initiële behandeling van een diepe veneuze trombose (DVT) thuis na objectieve vaststelling en na het uitsluiten van de exclusiecriteria:

• Patient jonger dan 18 jaar
• Recidief DVT
• Sterk verhoogd bloedingsrisico
• Phlegmasia coerulea dolens (PCD)
• Nierinsufficiëntie (kreatinineklaring <30ml/min)
• Extreem overgewicht (BMI >50 kg/m² en/of gewicht >150 kg)
• Psycho-sociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is

Indien gekozen wordt voor thuisbehandeling dient aan de volgende randvoorwaarden te zijn voldaan:

Een goede overdracht, medisch en eventueel verpleegkundig naar de zorgketen is bij thuisbehandeling van groot belang:

Vermeld minimaal:

• Diagnose
• Behandeladvies over type en de duur van antistolling
• Controleafspraak op de polikliniek of controle bij de huisarts
• Indien nodig wordt de patiënt digitaal of telefonisch aangemeld bij de trombosedienst (STAR)
• Startdatum met antistolling (DOAC, LMWH en/of Vitamine K antagonist) in het ziekenhuis.

Geef goede informatie en instructie aan de patiënt:

• Indien nodig: goede instructie voor toediening LMWH
• Mogelijke bijwerkingen van antistolling benoemen
• Belang van controle door huisarts en indien nodig de trombosedienst
• Bij welke klachten de huisarts/STAR moet worden ingeschakeld
• Over de symptomen van longembolie en dit direct te melden aan huisarts

Start compressietherapie zo spoedig mogelijk.

Regel zonodig recepten voor DOAC, LMWH, vitamine K antagonist (aanmelding trombosedienst) en therapeutische elastische kousen regelen.

De internist of huisarts start ook de niet-medicamenteuze behandeling (eventueel compressief zwachtelen en compressiekous voorschrijven).

Behandelduur VTE

De duur van behandeling wordt bepaald na een afweging van het risico op recidief VTE en het risico op bloedingen tijdens behandeling.

Hiervoor is een aantal overwegingen belangrijk:

• De kans op redicief trombose hangt sterk samen met de omstandigheden waaronder de trombose is ontstaan.
  Het risico op een recidief trombose met een tijdelijke risicofactor is laag, terwijl het risico op een recidief bij een trombose zonder tijdelijke risicofactor hoog is.
• Gedurende antistollingstherapie is het risico op een recidief trombose laag. 
  Echter, na het staken van de antistolling hangt de recidief kans op trombose niet af van de duur van antistolling.
  Bij een trombose zonder tijdelijke risicofactor (idiopathische trombose) is het risico op een recidief VTE na het stoppen van behandeling met antistolling ten minste 30% na vijf jaar en hangt niet af van de initiële duur van behandeling, mits deze tenminste drie maanden is gegeven.
• Het risico op een ernstige bloeding is verhoogd tijdens behandeling met antistolling.
• Er lijkt geen verschil te zijn in het risico om te overlijden tussen patiënten met een lange of korte termijn behandeling met VKA.

Lijst van tijdelijke risicofactoren (niet volledig)

• Gipsimmobilisatie
• Trauma
• Operatie
• Zwangerschap/kraambed
• Orale anticonceptiva of hormoon substitutie therapie die gestopt wordt
• Immobiliteit, gedefinieerd als: >3 dagen bedrust
• Morbide obesitas indien later niet meer aanwezig
• Tijdelijke centraal veneuze lijn
• COVID-19

Het risico op bloedingen kan worden ingeschat met behulp van tabel 2

Tabel 2. Risicofactoren voor bloeding

Leeftijd >65 jaar Leeftijd >75 jaar Eerdere bloeding Maligniteit Gemetastaseerde maligniteit Nierinsufficiëntie Leverinsufficiëntie Trombocytopenie Eerdere beroerte Diabetes Anemie Plaatjes remmende therapie Slecht ingestelde INR Co-morbiditeit en verminderd functioneren Recente operatie Overmatig alcohol gebruik

Aanbeveling:

• Behandel patiënten met een eerste episode van VTE na een tijdelijke risicofactor gedurende drie maanden met antistolling.
• Behandel patiënten zonder tijdelijke risicofactor gedurende tenminste drie maanden met antistolling.
  Maak na drie maanden behandeling een individuele afweging tussen bloedingsrisico (zie tabel 2) en het verlagen van het recidief tromboserisico van een verlengde behandeling en herhaal jaarlijks deze afweging. Hierbij dient de patiënt nadrukkelijk betrokken te worden.
  De patiënt kan na onderling overleg terugverwezen worden naar de huisarts.
• Behandel patiënten met een eerste episode van een idiopathische VTE en een hoog bloedingsrisico gedurende drie maanden met antistolling.
• Behandel patiënten met een recidief (idiopathisch of uitgelokte) VTE voor onbepaalde tijd met antistolling. Beperk bij patiënten met een hoog bloedingsrisico , de duur van deze behandeling tot drie maanden.
• Behandel patiënten met een VTE en een maligniteit met therapeutische dosis LMWH of antiXa remmer gedurende tenminste zes maanden. Zie kanker en trombose 
• Behandel patiënten met VTE, die in aanmerking komen voor continueren van behandeling, met een DOAC of VKA, waarbij het de voorkeur heeft om de initiële behandeling voort te zetten. Bij apixaban en rivaroxaban kan de dosering na 6 maanden aangepast worden tot de helft van de initiële dosis.
• Baseer de behandelduur van een idiopathische VTE niet op risicoscores, D-dimeer of resttrombus.
• Geef bij het continueren van behandeling van VTE orale antistolling en niet acetylsalicylzuur.
  Alleen bij een contra-indicatie voor orale antistolling (bijvoorbeeld ernstige bloeding) kan overwogen worden om (langdurig) acetylsalicylzuur te geven, als patiënten geen contra-indicatie tegen acetylsalicylzuur hebben. Daarmee wordt het risico op een recidief VTE in geringe mate verminderd, maar ook acetylsalicylzuurgeeft een verhoogd bloedingsrisico.
• Bij een VTE ontstaan bij gebruik van orale anticonceptie dienst deze gestaakt te worden minimaal 1 cyclus voor het staken van de anti-stolling.
• Bij vrouwen met antistolling voor VTE en hevig menstrueel bloedverlies kan orale anticonceptie of een hormoonhoudend spiraal worden voorgeschreven.

 

Behandeling recidief VTE tijdens antistollings behandeling

Trombose tijdens adequate antistolling met VKA (INR in streefgebied):

• Overzetten op therapeutisch LMWH; na 4-6 weken over op VKA met hogere streef-INR
• Bij streef-INR van 2.0-3.0 de streefwaarde ophogen naar 2.5-3.5, de duur van de behandeling is voor onbeperkte duur.

Trombose tijdens inadequate antistolling met VKA (te lage INR):

• LMWH in therapeutische dosis tot therapeutische INR. Duur en intensiteit van VKA wijzigt niet.

Trombose tijdens langdurig gebruik van LMWH (bijv. bij maligniteit):

• Dosis LMWH voor 4-6 weken met 20-25% ophogen tot kliniek van recidief trombose verdwenen is; controle anti-Xa spiegel na 1 week (4 uur na toediening bloed afnemen om te beoordelen of deze niet supratherapeutisch is!) (streefwaardes anti-Xa)
• Tijdens gebruik sub therapeutische dosis, de therapeutische dosis voorschrijven

Trombose tijdens langdurig gebruik van DOAC:

• Overzetten op therapeutisch LMWH
• Na 4-6 weken en na verbetering syptomen over op VKA met streef-INR 2.5 – 3.5
• Behandeling voor onbeperkte duur

Tromboflebitis behandeling

Oppervlakkige tromboflebitis, of superficiële veneuze trombose genoemd, is een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. Voor de behandeling is het onderscheid tussen de primaire variant en de secundaire variant, bijvoorbeeld ten gevolge van een veneuze katheter of infuus, van belang.

Risico op VTE:

In het verleden werd een superficiële veneuze trombose als een onschuldige aandoening beschouwd, maar in meer recent prospectief onderzoek bij patiënten met een acute superficiële veneuze trombose, echografisch zich uitstrekkend over >5 cm , werd bij presentatie bij 25% veneuze trombo-embolie (VTE) vastgesteld. Dit betrof 4% longembolie en 10% proximale DVT en 13% distale diepe veneuze trombose (DVT) bij echografie.

Behandeleffect:

Het best onderzochte middel in deze setting is Fondaparinux. Het is waarschijnlijk dat antitrombotische behandeling van oppervlakkige tromboflebitis (echografisch >5cm) met Fondaparinux het risico op symptomatische VTE en het risico op uitbreiding/recidief van oppervlakkige tromboflebitis verlaagt in vergelijking met behandeling met placebo.

Aanbeveling:

• Behandel patiënten met een spontane oppervlakkige tromboflebitis (echografisch tenminste 5 cm) van het been bij voorkeur met Fondaparinux 1 dd 2,5 mg sc gedurende 45 dagen.
• Als alternatief kan een LMWH worden toegediend in een hoog profylactische dosering gedurende 30-45 dagen.
• Overweeg daarnaast een compressieve bandage of compressiekous.
• Er is geen bewijs voor behandeling met antistolling bij een infuus gerelateerde oppervlakkige tromboflebitis van de bovenste extremiteiten.

Kuit(spier)vene-trombose behandeling

Bij echo Doppler onderzoek kan een geïsoleerde diepe kuitvenetrombose (DVT van de vena peroneus, tibialis posterior of tibialis anterior zonder uitbreiding in proximale venen) of een kuitspiervenetrombose (DVT van de vena gastrocnemius of vena soleus zonder uitbreiding in proximale venen) worden gediagnosticeerd.

Risico op VTE:

Studies over het natuurlijk beloop laten zien dat ongeveer 8% van de symptomatische diepe kuitvenetrombose zich uitbreidt. (Masuda, 2012).

Symptomatische longembolie treedt op bij 0 tot 1,5% van de onbehandelde patiënten. Uitbreiding van de diepe kuitvenetrombose treedt vooral op in de eerste twee weken na diagnose. De kans op uitbreiding is het grootst bij ernstige klinische symptomen en bij de aanwezigheid van risicofactoren.

Tabel 3.  Risicofactoren voor uitbreiding diepe kuit(spier) venetrombose naar proximaal
(Bron: Kearon, 2012)

Positieve D-dimeer test Groot trombus dichtbij proximale venen (>5 cm in lengte, >7 mm in maximale diameter, meerdere venen) Aanwezigheid van een permanente risicofactor; Actieve maligniteit Trombose in de voorgeschiedenis Patiënt ligt opgenomen in een ziekenhuis

Behandeling

Er zijn geen goede managementstudies beschikbaar. Wel is het duidelijk dat bij een geïsoleerde diepe kuitvenetrombose het risico op uitbreiding, longembolie, recidief trombose en post trombotisch syndroom lager is dan bij een proximale DVT.

Aanbeveling:

• Voer een expectatief beleid bij patiënten met een geïsoleerde kuitspiervenetrombose
• Overweeg een expectatief beleid bij patiënten met een diepe kuitvenetrombose zonder ernstige symptomen of risicofactoren voor uitbreiding (tabel 3)).
• Herhaal bij een expectatief beleid het compressie echografie onderzoek na één week
• Start met antistolling indien de trombus zich uitbreidt
• Behandel patiënten met een kuitsvenetrombose met ernstige symptomen of risicofactoren voor uitbreiding (tabel 3) gedurende drie maanden met therapeutische antistolling, conform behandeling van een diep veneuze trombose.

 

Katheter gerelateerde trombose behandeling

Risico’s:

Diverse case-series hebben aangetoond dat arm vene trombose kan leiden tot complicaties, zoals symptomatische longembolie (±5%), recidief arm vene trombose (±8% na vijf jaar follow-up) en post trombotische klachten (±20% van de patiënten)

Antistolling wordt gestart bij patiënten met een centraal veneuze catheter (CVC) gerelateerde arm vene trombose, omdat (1) arm vene trombose acute, soms fatale, symptomen kan veroorzaken zoals longembolie, (2) geassocieerd is met een PTS en (3) observationele studies het nut van antistolling tonen.

Aanbeveling:

• Behandel een CVC gerelateerde arm vene trombose met antistolling (LMWH en/of VKA) gedurende drie maanden, ook als de katheter verwijderd wordt
• Indien de katheter na 3 maanden antistollingstherapie nog in situ is, zet de antistollingstherapie voort totdat de katheter verwijderd wordt
• Verwijder de katheter bij een patiënt met CVC gerelateerde arm trombose indien deze niet meer noodzakelijk is
• Laat de katheter in situ, indien deze nog nodig en functioneel is.

Bij toeval gevonden diepe veneuze trombose of longembolie behandeling

Als beeldvormend onderzoek om andere redenen worden uitgevoerd en per toeval een asymptomatische proximale DVT wordt gevonden, moet er rekening gehouden worden met de hoge frequentie vals-positieve resultaten in patiënten zonder klinische verdenking op DVT.

• De techniek was mogelijk niet optimaal voor de diagnose van VTE
• Incidenteel gediagnosticeerde DVT wordt vaak gevonden in het bekken waar DVT moeilijker in beeld te brengen is
• Prevalentie van DVT in asymptomatische patiënten is veel lager dan in symptomatische patiënten

Het wordt in het algemeen geadviseerd om aanvullende diagnostiek te doen om de aanwezigheid van DVT te bevestigen.

De indicatie voor antistolling is het meest dwingend wanneer:

• Aanwezigheid van ondubbelzinnig aanwezige longembolie
• Longembolie gesitueerd in een lobaire of meer centrale longarterie
• Recidief longembolie op een CT/MRI-scan
• Proximale DVT op compressie-echografie
• Persisterende risicofactoren voor VTE , als actieve kanker
• Patiënt zonder verhoogd risico op bloedingen

Veel patiënten hebben het ziekenhuis al verlaten wanneer de toevallig gevonden longembolie wordt gerapporteerd.

Als de longembolie minder uitgebreid is en het moeilijk is voor patiënten om dezelfde dag terug te keren is het vaak redelijk met verder diagnostiek en start antistolling te wachten tot de volgende dag.

Aanbeveling:

Behandel patiënten met een bij toeval ontdekte DVT en/of longembolie met dezelfde initiële en vervolgbehandeling als patiënten met een symptomatische VTE (zie Initiële behandeling veneuze trombo-embolie).

Behandeling van een VTE met een actieve maligniteit 

Patiënten met veneuze trombo-embolie (VTE) in de context van een actieve maligniteit of recente behandeling hiervoor hebben een verhoogd risico op recidief trombose en bloedingen ten opzichte van patiënten zonder actieve maligniteit. Bij patiënten met een actieve maligniteit is LMWH superieur gebleken aan Vitamine K antagonisten vanwege het lagere recidief risico op VTE met een evenredig bloedingsrisico (Lee, NEJM 2013; Lee, Lancet 2015). Recent is aangetoond dat als alternatief voor LMWH de DOACs edoxaban, rivaroxaban en apixaban kunnen worden overwogen, zoals beschreven in de Landelijke Richtlijn Antitrombotisch Beleid

Bij het maken van een keuze tussen deze middelen en bij het doseren blijven de algemene overwegingen uit het protocol Antistolling, behandeling veneuze trombo-embolie VTE van toepassing.

Het algemene advies is:

• Behandel patiënten met VTE en een maligniteit met therapeutisch LMWH of met een directe anti-Xa remmer (edoxaban, rivaroxaban of apixaban).

De voorkeur gaat uit naar behandeling met therapeutisch LMWH voor VTE in de volgende situaties:

• Een in situ maligniteit van de tractus digestivus (inclusief lever- en pancreastumoren) of tractus urogenitalis, vanwege een hoger risico op ernstige bloedingen.
• Hoog geschat bloedingsrisico op basis van andere factoren (zie tabel 2 van het protocol Antistolling, behandeling veneuze trombo-embolie VTE).
• Fase 1 studies en/of behandelingen met (chemotherapie) middelen die interacteren (of interactie nog onvoldoende bekend is) met een DOAC.
• Bij patiënten met een acute leukemie of een myelodysplastisch syndroom waarvoor intensieve chemotherapie, en/of patiënten met een (recente) allogene (stamcel)transplantatie waarvoor immunosuppressiva (ivm mogelijke interacties)
• Patiënten met een buikvenetrombose (Budd-Chiari, vena portae, vena lienalis of vena mesenterica trombose), ook in het kader van een myeloproliferatief neoplasma (MPN). 
  Lange termijn antistollingsbehandeling in overleg met hematologie.
• Behandeling van catheter-gerelateerde trombose bij actieve maligniteit (zie Antistolling, behandeling veneuze trombo-embolie VTE).

In de studies waarin de vergelijking tussen LMWH en edoxaban (Raskob, NEJM 2018), rivaroxaban (Young, JCO 2018) en apixaban (Agnelli, NEJM 2020) zijn weinig tot geen patiënten meegenomen met primaire hersentumoren of hersenmetastasen. Voor een behandeladvies bij deze groep patiënten is derhalve geen ondersteunend bewijs voor het gebruik van een DOAC als alternatief voor LMWH, echter er is ook geen signaal dat intracraniële bloedingen vaker voorkwamen bij gebruik van de DOACs

Behandelduur

Behandel patiënten met een VTE en een maligniteit met therapeutische dosis LMWH of DOAC gedurende tenminste zes maanden, en verleng deze termijn zolang er sprake is van een actieve maligniteit dan wel chemotherapie of adjuvante behandeling. Behandel patiënten met een hoog bloedingsrisico tenminste drie maanden.
Maak regelmatig, in ieder geval jaarlijks, een individuele afweging tussen bloedingsrisico en het verlagen van het recidief tromboserisico van een verlengde behandeling. Wanneer gestart is met LMWH, kan na 6 maanden worden overgegaan op een DOAC of eventueel VKA, indien verdere behandeling met LMWH niet meer haalbaar is.

Intolerantie van LMWH

Indien er bij behandeling met therapeutisch LMWH sprake is van intolerantie bij het spuiten (galbulten, spuitinfiltraten, jeuk; allesbehalve type I allergische reacties), wordt aangeraden eerst over te stappen naar een ander merk LMWH (nadroparine, dalteparine, enoxaparine, tinzaparine) in vergelijkbare dosering, gezien de intolerantie vaak berust op de conserveermiddelen in het spuitje. Indien er bij >2 middelen sprake is van intolerantie, kan behandeling met een DOAC als alternatief worden overwogen, waarbij bovenstaande afwegingen moeten worden meegenomen

Recidief VTE tijdens antistollingsbehandeling

Hiervoor gelden de algemene adviezen uit het protocol Antistolling, behandeling veneuze trombo-embolie VTE).

Follow-up

In het Erasmus MC bestaat de mogelijkheid om de polikliniek hematologie (ICC hematologie) te benaderen voor consultatie na het starten van antitrombotische behandeling bij VTE en een actieve maligniteit. Bij dit consult zal specifiek aandacht zijn voor de informatievoorziening aan de patiënt, aangezien bekend is dat de diagnose en behandeling van VTE bij patiënten met een maligniteit tot grote onzekerheid kan leiden. Daarnaast kan aandacht worden besteed aan de keuze van een antitrombotisch middel en aan afstemming van de behandelduur op de individuele patiënt, waarbij de voor- en nadelen (waaronder toedieningscomfort (oraal versus subcutaan) van DOACs of LMWH worden overwogen en om tot een gezamenlijk behandelbesluit te komen.

Antistolling in de palliatieve setting

In de palliatieve setting moeten de voor- en nadelen van het continueren van therapeutische antistolling worden afgewogen, met name de belasting van een recidief VTE versus een bloeding. Hierbij is het toedieningscomfort (oraal versus subcutaan) van DOACs of LMWH ook belangrijk. Bij een grotere belasting van het continueren van medicatie en/of het risico op een bloeding moet overwogen worden de antistolling te staken.