Complicaties tijdens antistolling / correctie hemostase

Publicatiedatum:
20 december 2016

Bloeding onder LMWH/ ongefractioneerde heparine

Bij bloedingen of spoedingrepen bij heparine gebruik moet de heparine verminderd, gestopt of gecoupeerd worden.

  • Gebruik voor het couperen van ongefractioneerde heparine bij een klinisch relevante bloeding of spoedingreep protamine.
  • Overweeg protamine voor het couperen van LMWH bij een klinisch relevante of levensbedreigende bloeding of bij spoedingrepen. Houd er rekening mee dat het effect onvolledig is.
  • Protamine is niet effectief bij fondaparinux. Overweeg rFVIIa 90ug/kg (NovoSeven) voor levensbedreigende bloedingen onder fondaparinux.

Protamine

Protamine remt de werking van heparine. De werking van LMWH kan slechts ten dele worden geremd. De dosering staat in tabel 1. De toedieningssnelheid is 5 mg/min intraveneus. Protamine dient voorzichtig te worden toegepast. Bij overdosering kan een verlenging van de APTT optreden en kan de bloedingsneiging worden versterkt.

Als bijwerking van protamine kan een allergische reactie optreden (anafylaxie, anafylactoïde reactie en constrictie pulmonaal vaatbed).

Voor dosering zie tabel 1.

Tabel 1 Couperen ongefractioneerde heparine en LMWH, Farmacotherapeutisch kompas
 

Ongefractioneerde heparine

Nadroparine

Danaparoïd (Orgaran®)

Toediening

i.v. of s.c.

s.c.

i.v. of s.c.

T ½

0.5 – 3 uur

3 – 4 uur

25 uur

Couperen

Protamine: 10 mg (1000E) remt 1000 E heparine die in de laatste 2 uur i.v. zijn toegediend. Maximale dosis = 50 mg, daarna op geleide van APTT

Niet of deels te antagoneren met protamine, maximale remming 25 – 50%. 6 mg (600E) neutraliseert ongeveer 950 IE Nadroparine. Maximale dosis = 50 mg

geen mogelijkheid

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie(en trombose) HIT syndroom

Trombocytopenie, geïnduceerd door heparine toediening, leidt tot activatie en aggregatie van trombocyten. Dit wordt veroorzaakt door de vorming van immuuncomplexen van heparine-afhankelijke antistoffen en plaatjes factor 4.
Dit kan leiden tot levensbedreigende veneuze en arteriële trombose, omdat naast trombocytenaggregatie ook trombinegeneratie optreedt. 
HIT treedt meestal op bij gebruik van ongefractioneerde heparine, maar kan ook optreden bij het gebruik van LMWH.

Definities HIT en HITT

  • HIT: er is sprake van > 50% daling trombocyten tijdens Heparine gebruik
  • HITT: er is sprake van > 30% daling trombocyten plus trombotisch incident tijdens Heparine gebruik                                                                                                                              
  • Er zijn antistoffen tegen plaatjes factor 4 / heparine complex aantoonbaar zijn middels labcontrole
  • Andere oorzaken van trombocytopenie zijn uitgesloten

Kenmerken

  • Optredend ± 5-15 dagen na start Heparine < 5 dagen mogelijk bij eerder Heparine gebruik, ook in lage dosering
  • HIT(T) treedt op bij 0.5-2% van gebruikers van ongefractioneerde Heparine (minder frequent bij laag moleculair gewicht Heparine)
  • HITT (arterieel en veneus) treedt op bij 30-50% van HIT gevallen
  • Kruisreacties met laag moleculair gewicht Heparine (LMWH) bij 40-70% van de patiënten

Diagnose

  • Pseudotrombocytopenie (telling in EDTA, citraat en heparine)
  • Andere medicatie (penicillines, abciximab, kinidine etc.)
  • Diffuse intravasale stolling
  • Immuun trombocytopenie (ITP)
  • Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (hemolyse, schistocyten, verlaagd ADAMTS13)
  • Hypersplenisme (vena lienalis trombose)

Diagnostisch algoritme

Bepaal de klinische waarschijnlijkheid van HIT op basis van de 4T’s.

Tabel 1 Pre-test waarschijnlijkheidsscore
 

2

1

0

Trombocytopenie

> 50%
trombocytendaling tot nadir ≥ 20

30-50%
trombocytendaling of nadir 10-19

< 30%
trombocytendaling of nadir < 10

Trombocytendaling na

dag 5-10 of ≤ dag 1 met recent heparine-gebruik (voorafgaande 30 dagen)

> dag 10 of tijdstip onbekend of < dag 1 met recent heparine-gebruik in de  voorafgaande 31-100 dagen

< dag 4 (geen recent heparine-gebruik)

Trombose of andere symptomen

bewezen trombose, huidnecrose of acute systemische reactie op heparine

(verdenking) progressieve of recidiverende trombose; erythemateuze huidafwijkingen

geen

Trombocytendaling door andere oorzaak

niet duidelijk

mogelijk

zeker

Totaal pre-test waarschijnlijkheidsscore

Indien geïndiceerd, bepaal HIT antistoffen (ELISA voor antistofbinding aan complex van heparine en plaatjes factor 4). Deze wordt alleen uitgevoerd na overleg met de dienstdoende hematoloog.

Deze test heeft een hoge negatief, maar een beperkte positief voorspellende waarde (antistoffen kunnen aanwezig zijn zonder een HIT). Daarom moet bij een positieve ELISA test tevens een bevestigende test via Sanquin worden verricht, een zogeheten serotonin release assay. Deze kan in overleg met het hemostaselaboratorium worden aangevraagd.

Beleid bij (vermoeden) HIT(T)                                                  

  • Andere diagnoses uitsluiten
  • Bij vermoeden HIT(T) direkt de heparine staken (ook geen lijnen flushen e.d.!)
  • Het is van groot belang om een andere vorm van antistolling te geven omdat HIT een hoge kans op trombose geeft. Bij iedere andere vorm van antistolling is er een grote kans op bloedingen. Indien er slechts een laag of matig verhoogde verdenking is op HIT, kan eventueel worden overwogen om antistolling te geven in profylactische dosering, echter dit is mede afhankelijk van de reden van heparine toediening.

Behandeling HIT(T)

Argatroban (Arganova): 
De initiële dosis is 2 microgram/kg i.v. per minuut, zonder bolus.
Meet het effect van Argatroban met de dTT, de streefwaarde is 800 tot 3500 ng/ml, twee uur na de laatste toediening.
Argatroban heeft weliswaar een korte halfwaardetijd (52 minuten), maar er is geen antidotum beschikbaar!                                                                            

  • Bij ernstig zieke patiënten met Multi Orgaan Falen (MOF) of postoperatief na cardiochirurgie: startdosis aanpassen 1kg/min
  • Bij hemodialyse: 250 microgram/kg bolus, gevolgd door 2 microgram/kg/min
  • Bij patiënten met HIT die een PCI moeten ondergaan: 350 microgram/kg bolus, gevolgd door 25 microgram/kg/min (op geleide van ACT 300-450 sec)
  • Bij overzetten op VKA dient een hogere INR te worden nagestreefd (INR 4.0), omdat de INR door Argatroban wordt beïnvloed en bij staken de INR zal verlagen.
  • Dagelijkse monitoring trombocyten aantal

 Danaparoïde (Orgaran): 

  • Bij niet geantistolde patiënten: geef een bolus 2500 U, pomp 400 E/uur, vervolgens op geleide anti-Xa activiteit
  • Bij reeds geantistolde patiënten: geef een bolus 1500 U, pomp 300 E/uur eerste 4 uur, daarna op geleide van anti-Xa activiteit; reductie dosis bij lever- en nierfunctiestoornis.
  • Streef naar anti-factor Xa-activiteit (therapeutische spiegel 0.5 – 0.8 U/ml).
  • Dagelijkse monitoring trombocyten aantal

Een alternatief vormt Fondaparinux (niet hiervoor geregistreerd).

Vitamine K antagonisten zijn gecontra-indiceerd in de acute fase van HIT.  Dit kan leiden tot trombotische complicaties, waarschijnlijk door verlaging van proteïne C/S. Daarom moet eerst overbrugd worden met Argatroban of Danaparoide. VKA mogen pas gestart worden als de trombocytenaantallen zijn genormaliseerd, omdat er anders ernstige complicaties als huidnecrose of gangreen kunnen optreden.

Bloeding onder DOAC

Bij iedere patiënt die een ernstige of levensbedreigende bloeding (intracraniële of gastro-intestinale bloedingen)heeft doorgemaakt tijdens het gebruik van antistollingstherapie, dient het risico op een infarct of trombose te worden afgewogen tegen een nieuwe bloeding wanneer antistollingstherapie wordt hervat.  Maak de individuele afweging wanneer de antistollingstherapie moet worden hervat.

Overweeg hierbij de antistolling niet te snel te hervatten:

  • Twee weken na een gastro-intestinale bloeding
  • Een tot tien weken na een intracraniële bloeding
  • Hersenletsel

Stroomschema diagnostiek DOAC

Klik op schema voor vergroting.

Dabigatran

Er bestaat een specifiek antidotum voor Dabigatran; Idarucizumab .Deze is te gebruiken in het geval van een ernstige of levensbedreigende bloeding of voor een spoedingreep die niet uitgesteld kan worden.

Diagnostiek: bij alle bloedingen bepaal cito dTT, APTT, PT, Hb, trombocyten-aantal, nier- en leverfuncties (Erasmus MC Elpado: Order hemostase => directe trombineremmer)

Beleid bij een milde bloeding onder Dabigatran:

  • Lokale hemostase bereiken door mechanische compressie
  • Vervolgdosis Dabigatran uitstellen
  • Bij slijmvliesbloedingen Tranexaminezuur overwegen, 3-4 dd 1 gram po of iv. Bij nierfunctiestoornis de dosis aanpassen.
  • Let op co-medicatie, staak (eventueel) trombocytenaggregatieremmers

Beleid bij een ernstige bloeding, zie boven en daarnaast als aanvullende interventie:

  • Geef Idarucizumab  2 x 2,5 gram iv
  • Constateer chirurgische hemostase
  • Hemodynamische ondersteuning, erytrocyten-transfusie
  • Bij een trombopenie (trombocyten < 50 x 109/L) of trombopathie (medicatie) geef een trombocyten-transfusie
  • Indien Idarucizumab niet beschikbaar: protrombinecomplex (4-factoren concentraat, Cofact®) 25 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 10 ml protrombinecomplex bevat 250 IU FIX.
  • Geef actieve kool indien bloeding < 2 uur na inname; 1 gram/kg lichaamsgewicht oraal of intraveneus

Beleid bij een levensbedreigende bloeding, zie boven en daarnaast als spoedinterventie:

  • Geef Idarucizumab 2 x 2,5 gram iv
  • Indien Idarucizumab niet voorradig of mogelijk: geef protrombinecomplex (4-factoren concentraat, Cofact®) 50 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 10 ml protrombinecomplex bevat 250 IU FIX.
  • Pas hemodialyse toe (vooral bij nierfalen bij een verminderde nierfunctie).

Beleid bij operaties bij Dabigatran gebruik

  • Stel spoedingrepen bij patiënten die Dabigatran gebruiken tenminste één halfwaardetijd uit, indien mogelijk (zie tabel 1 hieronder).
  • Er zijn geen klinische gegevens over neuraxisblokkade en het gebruik Dabigatran beschikbaar
  • Pas geen neuraxisblokkade toe binnen 48 uur na inname Dabigatran!
  • Bepaal dTT , APTT, kreat, trombocyten, Hb (Erasmus MC Elpado: Order hemostase=>directe trombineremmer)
  • Zie ook Flowchart Perioperatief beleid DOAC

Renale klaring (eGFR)

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Tabel 1 Halfwaardetijd DOAC bij verschillende nierfuncties (Hankey, 2011; Samama, 2014)

 

~ 80%

~25%

~33%

~30 tot 50%

> 80

~ 13 uur

12 uur *

~ 8,5 uur

10~14 uur*

> 50-80

~ 15 uur

Geen gegevens

~ 9 uur

Geen gegevens

> 30-50

~ 18 uur

Geen gegevens

~ 9,5 uur

Geen gegevens

> 15-30

~ 27 uur

Geen gegevens #

Geen gegevens #

Geen gegevens #

* alleen in gezonde vrijwilligers data bekend
# Niet aanbevolen bij ernstige nierschade of insufficiëntie (stadium IV of V; kreat
klaring <30 ml/min)

Beleid bij acute operaties en interventies (binnen 2 uur)

  • Geef Idarucizumab 2 x 2,5 gram iv
  • Optimaliseer hemostase
  • Indien trombopenie of trombopathie geef trombocytentransfusie

Semi-acute operaties en interventies (tussen 2-12 uur)

  • Stel indien mogelijk de operatie uit gedurende minimaal halfwaardetijd [zie Flowchart Perioperatief beleid DOAC] of tot dTT < 30 ng/mL en APTT normaal is
  • Indien dTT of APTT persisterend verlengd en operatie kan niet meer uitgesteld worden: overweeg Idarucizumab 2 x 2,5 gram iv

Electieve operaties

Hervatten Dabigatran:

 Xa-remmer (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)

  • Stel spoedingrepen bij patiënten die een Xa-remmer gebruiken, tenminste één halfwaardetijd van het desbetreffende middel uit, indien mogelijk. (LINK naar tabel nierfunctie perioperatief protocol)
  • Er zijn geen gegevens beschikbaar over neuraxisblokkade en gebruik Xa-remmers; geen neuraxisblokkade binnen 48 uur na inname
  • Er is geen specifiek antidotum voor Xa-remmers
  • Bepaal anti-Xa spiegel , APTT, PT, Hb, trombocyten-aantal, nier- en leverfuncties (Erasmus MC; Order hemostase=>Directe Xa remmer)

Beleid bij een milde bloeding:

  • Bereik lokale hemostase door mechanische compressie toe te passen
  • Stel de eerstvolgende dosis Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban uit
  • Overweeg Tranexaminezuur, bijvoorbeeld bij slijmvliesbloedingen; 3-4 dd 1 gram po of iv. Bij nierfunctiestoornis de dosis aanpassen.
  • Let op co-medicatie (trombocytenaggregatieremmers/TAR, eventueel stoppen

Beleid bij een ernstige bloeding, zie boven, daarnaast:

  • Optimaliseer chirurgische hemostase
  • Geef hemodynamische ondersteuning door een erytrocyten-transfusie
  • Beleid bij een trombopenie (trombo < 50 x 109/L) of trombopathie. Geef trombocyten-transfusie protrombinecomplex (Cofact®) 25 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 10 ml protrombinecomplex bevat 250 IU FIX. actieve kool (bloeding < 2 uur na inname); 1 gram/kg lichaamsgewicht

Beleid bij een levensbedreigende bloeding:

  • Geef protrombinecomplex 50 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 10 ml protrombinecomplex bevat 250 IU FIX.
  • Stel spoedingrepen bij patiënten die een Xa-remmer gebruiken tenminste één halfwaardetijd uit, indien mogelijk
  • Bepaal anti-Xa spiegel , PT, APTT, kreatinine, trombocyten, Hb (Erasmus MC: Order hemostase=>Xa remmer)
  • Zie ook Flowchart Perioperatief beleid DOAC

Beleid bij acute operaties (binnen 2 uur)

  • Optimaliseer hemostase; Bij neurochirurgie 50 IU factor IX/kg.
  • Overweeg indien anti-Xa spiegel ≥ 15 ng/ml protrombinecomplex 25 IU factor IX/kg.
  • Geef trombocytentransfusie indien trombopenie of trombopathie

Semi-acute operaties (tussen 2-12 uur)

  • Optimaliseer hemostase; Bij neurochirurgie 50 IU factor IX/kg en stel de operatie uit indien mogelijk gedurende minimaal halfwaardetijd (zie tabel nierfunctie) of tot anti-Xa spiegel < 15 ng/ml
  • Geef onder voorbehoud protrombinecomplex 25 IU factor IX/kg indien anti-Xa spiegel ≥ 15 ng/nl .

Electieve operaties

Hervatten van antistolling:

Zie Flowchart Perioperatief beleid DOAC

Bloeding na trombolyse

Opname op ICU

  • Staak direct het rt-PA infuus
  • Staak direct het heparine infuus
  • Neem stollingsfactoren af: APTT, PT, fibrinogeen, D-dimeer, antiplasmine na twee en 6 uur en Hb controle.
  • Coupeer de trombolyse met omniplasma (10 ml/kg; ongeveer 9-14 E omniplasma: streef hierbij naar een APTT+PT<1,5 referentiewaarden, fibrinogeen> 0,8/l en trombocyten>60 x 109/L en een Hb >5 mmol/l.
  • Indien fibrinogeren na omniplasma substitutie nog <0,8g/l bedraagt: haemocomplettan (fibrinogeen) toedienen. Start met 2 flacons van 1 gram, daarna verder op geleide van fibrinogeengehalte in plasma doseren.
  • Geef Cyclokapron (Tranexaminezuur).
    Contra-indicatie hierbij vormt hematurie.
  • Geef Protaminesulfaat i.v. ter neutralisatie van heparine (berekening geschiedt op basis van de hoeveelheid heparine die in de laatste 3 uur is toegediend; 1 mg neutraliseert 100 E heparine)
  • Controle frequentie laboratoriumonderzoek na 6 uur.

Bloeding onder vitamine K-antagonisten

Bij ieder patiënt die een ernstige of levensbedreigende bloeding [intracraniële of gastro-intestinale bloedingen] heeft doorgemaakt tijdens het gebruik van antistollingstherapie, dient het risico op een infarct of trombose te worden afgewogen tegen een nieuwe bloeding wanneer antistollingstherapie wordt hervat.

  • Vitamine K-antagonisten zijn: Acenocoumarol en Fenprocoumaron.
  • De twee beschikbare vitamine K-antagonisten verschillen onderling in snelheid en duur van werking. De werking van Acenocoumarol houdt enkele dagen aan, bij Fenprocoumaron is dit tot twee weken.

Beleid bij een milde bloeding onder vitamine K-antagonist

  • Vitamine K-antagonist stoppen of verminderen
  • Geef eventueel Vitamine K 1-5 mg per os
  • Bij een slechte resorptie s.c. (nooit i.m. en liever ook niet i.v. i.v.m. cave anafylaxie).

Beleid bij een niet spoedeisende OK onder vitamine K-antagonist

  • Toediening vitamine K-antagonist direct verminderen of staken
  • Geef eventueel 1-2 mg Vitamine K per os.

Beleid bij een ernstige/levensbedreigende bloeding of spoedeisende operatie:

  • Vitamine K-antagonist direkt stoppen
  • Vitamine K 5-10 mg per os toedienen

Bij een slechte resorptie s.c. nooit i.m. toedienen i.v.m. cave anafylaxia. Bij i.v. toediening: 10 mg in 100 ml fysiologisch zout, niet sneller dan 1 mg/minuut i.v.m. cave anafylaxia                                

  • Uitleg PROPER3-Trial (Bereikbaarheid Hemostaseresearch Erasmus MC). Protrombinecomplex concentraat (Cofact®) op geleide van INR. De gewenste INR waarde is afhankelijk van de klinische situatie. In tabel 1 staat een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering van 4 factoren concentraat (Cofact®, Sanquin) in ml.              
  • Er zijn flacons van 10 en van 20 ml.
Tabel 1 Dosering 4 factoren concentraat (Cofact®)Farmacotherapeutisch kompas

Kleine (spoedeisende) ingrepen.
Streven naar INR < 2.1 / TT > 15%.

INR /
TT

7.5
3%

5.9
4%

4.8
5%

4.2
6%

3.6
7%

3.3
8%

3.0
9%

2.8
10%

2.1
15%

Gewicht (kg)

Dosering Cofact® (ml)

50

40

40

40

30

30

30

20

20

0

60

50

50

40

40

30

30

30

20

0

70

60

50

50

50

40

40

30

30

0

80

60

60

60

50

50

40

40

30

0

90

60

60

60

60

50

50

40

30

0

100

60

60

60

60

60

50

40

40

0

 

Levensbedreigende situaties (bijv. intracraniële bloedingen, ernstig trauma) of ingrepen met groot bloedingsrisico.
Streven naar INR < 1.5 / TT 30%.

INR /
TT

7.5
3%

5.9
4%

4.8
5%

4.2
6%

3.6
7%

3.3
8%

3.0
9%

2.8
10%

2.1
15%

Gewicht (kg)

Dosering Cofact® (ml)

50

60

60

60

50

50

50

40

40

0

60

80

70

70

60

60

60

50

50

0

70

90

80

80

70

70

70

60

60

0

80

100

100

90

90

90

80

80

70

0

90

100

100

100

90

90

90

80

80

0

100

100

100

100

100

100

90

90

80

0

Toediening

  • Het 4 factoren concentraat dient na oplossen direct intraveneus te worden toegediend met een snelheid van 2 ml per minuut.

Contra-indicaties, bijwerkingen en waarschuwingen bij het gebruik

Er zijn tot op heden geen contra-indicaties bekend.

Als bijwerkingen zijn de volgende allergische reacties en trombotische complicaties beschreven;

  • Diffuse Intravasale Stolling [DIS]
  • Trombo-embolieën
  • Myocardinfarct                                      

Voorzichtigheid dient daarom betracht te worden bij patiënten met coronaire hartziekten, leverziekten, postoperatieve patiënten en bij patiënten met een verhoogd risico op trombose of DIS.

Bloeding bij gebruik trombocytenaggregatie remmers (TAR)

Bloeding onder trombocytenaggregatieremmer (TAR)

Bij iedere patiënt die een ernstige of levensbedreigende bloeding (intracraniële of gastro-intestinale bloedingen) heeft doorgemaakt tijdens het gebruik van antistollingstherapie dient het risico op een infarct of trombose te worden afgewogen tegen een nieuwe bloeding. Maak individueel de afweging of en wanneer de antistollingstherapie moet worden hervat.

Tot de TAR’s behoort de volgende medicatie:

  • Acetylsalicylzuur
  • Carbasalaatcalcium
  • Clopidogrel
  • Dipyridamol
  • Ticagrelor
  • Prasugrel
  • Tirofiban
  • Eptifibatide
  • Abciximab

De werking in de meeste van bovenstaande medicamenten is irreversibel.

Uitzonderingen vormen hierbij: Ticagrelor, Tirofiban en Eptifibatide

Beleid bij een milde bloeding onder TAR-gebruik:

  • Lokale hemostase maatregelen
  • Bij slijmvliesbloedingen Tranexaminezuur overwegen, 3-4 dd 1gram p.o. of i.v.
    Bij nierfunctiestoornis dosis aanpassen
    Contra-indicatie: hematurie      

 Beleid bij een ernstige bloeding onder TAR-gebruik:

  • Overweeg een trombocytentransfusie, er is geen bewijs effectiviteit.
  • Bij gebruik van GPIIb/IIIa remmer (Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) kan een trombocytopenie optreden, welke gecorrigeerd moet worden.
  • Bij intracraniële bloedingen onder TAR was in de PATCH trial (Baharoglu et al. Lancet 2016) de uitkomst na trombocytentransfusie slechter dan zonder trombocytentransfusie. In deze situatie wordt een trombocytentransfusie daarom niet aanbevolen.
  • Geef DDAVP 0,3 ug/kg i.v.  
    Uitzondering: Geef géén DDAVP bij ernstige en levensbedreigende gastro-intestinale, traumatische of intracerebrale bloeding onder TAR gebruik!