Myeloproliferatieve Neoplasieën (MPN)

Publicatiedatum:
18 juli 2014

Bij myeloproliferatieve aandoeningen is sprake van klonale, hemopoetische stamcelziektes, gekarakteriseerd door proliferatie in het BM van een of meer myeloide cellijnen. De proliferatie is geassocieerd met min of meer normale uitrijping en functie van de hemopoëtische cellen. Deze ziektes worden voorts gekenmerkt door een verhoogd risico op transformatie naar acute leukemie.

Indeling WHO-classificatie (2008):

  • Chronische myeloide leukemie (CML).
  • De klassieke myeloproliferatieve aandoeningen:
    • polycythemia vera (PV);
    • essentiële trombocytose (ET);
    • primaire myelofibrose (PMF).
  • Een restgroep van zeldzaam voorkomende myeloproliferatieve ziektes:
    • chronische neutrofielen leukemie (CNL);
    • chronische eosinofielen leukemie, niet nader gespecificeerd (CEL, nos);
    • niet nader te classificeren myeloproliferatieve aandoening (MPN, u).

Polycythemia vera (PV)

Incidentie en klinische verschijnselen

PV manifesteert zich veelal op middelbare leeftijd in gelijke mate bij mannen en vrouwen. De incidentie is circa 20 per 100.000. De klinische verschijnselen komen voort uit het toegenomen bloedvolume en de toegenomen viscositeit, in combinatie met verhoogde celaanmaak en -afbraak.

Klinische verschijnselen kunnen bestaan uit: moeheid, hoofdpijn, nachtzweten en jeuk, vooral na een warm bad/douche. Soms zijn er visusstoornissen ten gevolge van conjunctivale stuwing. Bij onderzoek vindt men een plethorisch (rood-cyanotisch) uiterlijk. Splenomegalie wordt gevonden bij 60% van de patiënten. Arteriële en veneuze trombose komen frequent voor en vormen de belangrijkste doodsoorzaak. Hemorrhagieën treden op bij patiënten met hoge bloedplaatjes en/of gebruik van plaatjes-aggregatieremmers zoals acetylsalicylzuur. Andere verschijnselen zijn jicht, hypertensie en peptische ulcera.

Bij langer bestaande PV kan uitdoven van de erytropoiese, beenmergfibrose, toename van splenomegalie, en extramedullaire hematopoiese optreden. Dit wordt de post PV-MF, in het verleden ook wel de spent-phase (i.t.t. de polycytemische fase) genoemd.

Diagnostische criteria

Afwezigheid van secundaire oorzaken, de combinatie van: hoog Hb, hoog Ht, laag MCV, ijzergebrek, leukocytose, trombocytose.

Tevens trilineaire hyperplasie in beenmergmorfologie en histologie, en pathologische megakaryopoiese.

In 2006 werd gevonden dat bij 95% van de PV patiënten, een verworven mutatie in het pseudokinase gedeelte van het JAK2 gen (JAK2V617F) gevonden kon worden. Onlangs zijn ook andere mutaties in het JAK2 gen geïdentificeerd (de zgn. exon-12 mutaties)

De door de WHO  geformuleerde diagnostische criteria waarin de JAK2V617F mutatie als diagnostisch hulpmiddel is meegenomen zijn de volgende:

Diagnostische WHO-criteria (2008)

A1. Toegenomen erytrocytenvolume (>25% boven voorspelde waarde, of hematocriet ≥0.60 voor mannen of ≥0.56 voor vrouwen)
A2. Aantonen JAK2V617F of exon 12 mutatie
B1. BM biopt: celrijk met erytroide en megakaryocytaire proliferatie
B2. Lage epo spiegel
B3. Endogene erytroide kolonievorming in vitro

A1 + A2 en 1 B criterium of A1 + 2 B criteria zijn nodig voor de diagnose PV.

Laboratoriumonderzoek

Het erytrocytengehalte is toegenomen (>10-12 x 1012/l), evenals het hemoglobine-gehalte en de hematocriet. Het erytrocytenvolume is toegenomen tot meer dan 32 (vrouwen) tot 36 (mannen) ml/kg. Als gevolg hiervan is de viscositeit van het bloed verhoogd. Daarnaast is vaak ook het trombocytengetal verhoogd en is er sprake van leukocytose met basofilie bij 50% van de patiënten. De LAF-score (leukocyten-alkalische fosfatase-score) is verhoogd, evenals het transcobalamine -en het urinezuur-gehalte. Het erytropoëtinegehalte is verlaagd. Vaak is er een ijzergebrek. Het beenmerg is hypercellulair, met toename van erytropoëse en (soms) megakaryocyten. Cytogenetisch onderzoek toont soms klonale afwijkingen, die echter niet specifiek zijn voor het ziektebeeld. Bij een in-vitro beenmergkoloniekweek is er toegenomen erytroïde kolonievorming, die onafhankelijk is van erytropoëtinetoevoeging. Met de ontdekking van de JAK2V617F mutatie, die bij 95% van de PV patiënten aantoonbaar blijkt te zijn, is er een bruikbaar diagnostische test beschikbaar. Met name als de JAK2V617F mutatie en exon 12 niet aantoonbaar zijn kan het echter nog steeds nodig zijn het erytrocytenvolume te bepalen in relatie tot het plasmavolume.

Onderzoek

Minimaal:

  • volledig bloedbeeld;
  • JAK2 mutatie status;
  • Erytropoetine concentratie in serum;
  • serum Fe/TYBC of ferritine, vitamine B12, foliumzuur;
  • urinezuur, LDH;
  • echo milt.

Op indicatie:

  • beenmerg: histologie, cytologie (inclusief ijzerkleuring), cytogenetica, moleculaire diagnostiek (exon 12 mutatie);
  • Myeloide/erytroide koloniekweken (met en zonder epo);
  • hemostase onderzoek: trombocyten aggregatie, vWF;
  • erytrocyten/plasmavolume;
  • arteriële bloedgassen, HbCO bepaling/optioneel;
  • fundoscopie;
  • uitsluiten secundaire polyglobulie (cardiovasculair, pulmonaal);
  • hemoglobinopathie, tumoren, roken.

Behandeling

Therapie en beloop

De therapie is gericht op het corrigeren van de hematocriet door reductie van het erytrocytenvolume. De voorkeursbehandeling is aderlaten (flebotomie), bijvoorbeeld eenmaal per week, tot het gewenste hematocriet is bereikt, gevolgd door een onderhoudsschema van bijv. 1 keer per 2 maanden. Deze behandeling geniet bij mensen tot 60 jaar de voorkeur boven cytostatica, gezien het ontbreken van carcinogene effecten. Volgens de huidige inzichten dient bij alle patiënten acetylsalicylzuur te worden toegevoegd ter preventie van trombotische complicaties. Bij ernstige trombocytose en/of leukocytose of een toegenomen risico voor vasculaire complicaties wordt hydroxycarbamide (hydrea) of gepegyleerd interferon-α (PEG-IFNα) gegeven. In geval van trombocytose kan voor anagrelide gekozen worden als cytoreductieve therapie. Indien PV hiermee slecht te corrigeren is, kan bij oudere patiënten overwogen worden32P (radioactief fosfor) toe te dienen (cave: leukemogene effecten op termijn).

Het beloop kan zich uitstrekken over vele jaren. De levensverwachting wijkt niet veel af van normaal. Vasculaire complicaties zijn de belangrijkste doodsoorzaak. Bij een gedeelte van de patiënten ontwikkelt zicht uiteindelijk myelofibrose en bij 5% acute myeloïde leukemie.

Algemeen

  • behandeling hoog uraatgehalte;
  • pruritus: antihistaminica, H2-antagonisten, cetirizine (Zyrtec®);
  • Ascal 1 dd 100 mg indien er geen contra-indicaties zijn.

Specifiek

Polycythemische fase

  • Flebotomie: wekelijks 250 – 500 ml per keer totdat Ht ≤0.45 voor mannen, ≤ 0.42 voor vrouwen, daarna op geleid van het hematocriet.
  • Ascal 1dd 100 mg.
  • Uraat profylaxe, allopurinol 1x 300 mg dd.
  • Chemotherapie indien
    • > 2 x flebotomie per maand nodig (chronische fase) of niet kunnen verdragen van flebotomie;
    • trombocytose met trombotische complicaties;
    • ernstige splenomegalie.

Schema’s

  • Hydroxyureum, 2x daags 500 – 1000 mg p.o.
  • Peg IFNα, bijv. Pegasys® start dosering 90 μg per week s.c.
  • Anagrelide kan ingezet worden ter reductie van het trombocyten aantal, start dosering 2 dd 0,5 mg.
  • 32 fosfor bij oudere patiënten en indien geen respons op chemotherapie.
    Dosering: 2-3 mCi/m2 i.v. (klinische opname): indien onvoldoende resultaat: 2e dosis geven na tenminste 8 weken.
  • Indien geen respons na 3 maanden en ≥ 65 jr: Busulfan, 0.1 mg/kg/dag gedurende maximaal 4-6 weken.

Post PV-MF/Spent-phase

Veelal symptomatische behandeling.

Essentiële trombocytemie (ET)

Incidentie en klinische verschijnselen

De incidentie van ET wordt in de literatuur wisselend opgegeven, variërend van 1.4 tot 2,5 per 100.000.

De klinische symptomen worden bepaald door de toename van trombocyten. Deze trombocyten zijn veelal functioneel abnormaal. Bij getallen tot 1500 x 109/l is er sprake van een verhoogde tromboseneiging, met kans op het ontstaan van longembolie en cerebrale trombose. Een bijzondere vorm van perifere arteriële afsluiting is erytromelalgie, die gekenmerkt wordt door pijnlijke handpalm en voetzolen ten gevolge van trombi in arteriolen, hetgeen vooral optreedt in een warme omgeving. Bij getallen boven 1500 x 109/l neemt de kans op hemorragische diathese sterk toe vanwege een afgenomen plasmaconcentratie van Von Willebrand factor multimeren (verworven ziekte van von Willebrand). Soms bestaat er splenomegalie, in het bijzonder in de vroege fase van de ziekte. Andere symptomen, zoals moeheid kunnen optreden.

De levensverwachting van patiënten met ET is conform die van hun leeftijdsgenoten.

Diagnostische criteria

Voor het stellen van de diagnose ET kan gebruik gemaakt worden van de WHO (2008) criteria.

Diagnostische criteria door de WHO (2008)

  • Persisterende (gedurende diagnostisch proces) trombocytose (> 450 x 109/L).
  • Aantonen JAK2V617F of uitsluiten reactieve oorzaak (ijzergebrek, maligniteit, infectie, status na splenectomie).
  • BM biopt: proliferatie van vnl megakaryocytaire lijn met toename van grote, rijpe megakaryocyten.
  • Uitsluiten PV, PMF, CML, MDS.

Onderzoek

Minimaal:

  • volledig bloedbeeld;
  • JAK2 mutatie status;
  • beenmergaspiraat/biopt (morfologie, cytogenetica, moleculaire diagnostiek);
  • echo milt.

Op indicatie:

  • serum Fe/TYBC of ferritine;
  • uitsluiten maligniteit;
  • uitsluiten infectieuze oorzaak.

Behandeling

Therapie en beloop

Bij trombocytenaantallen tot 1500 x 109/l kan de behandeling volstaan met acetylsalicylzuur bij laag/intermediair risico patiënten (zie risicogroepen). Bij getallen boven 1500 x 109/l is acetylsalicylzuur gecontraïndiceerd en dient het trombocytengetal verlaagd te worden tot een acceptabel waarde. Tegenwoordig wordt voor jongere patiënten de voorkeur gegeven aan behandeling met gepegyleerd alfa-2-interferon. Hydroxycarbamide is een alternatieve keuze, met name voor oudere patiënten. Anagrelide is een specifieke remmer van de megakaryopoëse, wat in Nederland geregistreerd is voor de 2e-lijns behandeling. De prognose wordt bepaald door het optreden van bloedingen en trombose. Incidenteel treedt een overgang op naar PV, myelofibrose of acute leukemie.

Risicogroepen

Afhankelijk van leeftijd en eventueel eerder opgetreden trombo/embolische complicaties worden ET patiënten in verschillende risico groepen ingedeeld. Alhoewel de vasculaire status nog ter discussie staat, is het wel gebruikelijk deze mee te nemen bij de risicoclassificatie.

Laag risico

  • Leeftijd < 60 jaar en
  • geen anamnese van arteriële of veneuze trombose en
  • trombocyten < 1500 x 109/l en
  • afwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren.

Hoog risico

  • Leeftijd > 60 jaar of
  • anamnese van arteriële of veneuze trombose of
  • trombocyten > 1500 x 109/l.

Intermediair risico

Geen laag of hoog risico.

Behandeling

Laag en intermediair risico patiënten

  • Ascal 100 mg/dag.
  • Op indicatie: behandelen vasculair risico profiel.

Hoog risico patiënten

Ascal 100 mg/dag (evt ophogen tot 300 mg/dag p.o. en evt combineren met orale antistolling) en cytoreductieve therapie.

Cytoreductieve therapie

Patiënten 60 jaar of jonger

  • Eerste keus: gepegyleerd interferon-IIα (Peg IFN-α) bijvoorbeeld Pegasys® in een startdosering van 90 μg per week s.c. Dosis aanpassen op geleide van trombocyten/leukocyten aantal. Streefwaarde trombocyten < 450 x 109/L).
  • Tweede/derde keus: hydroxyureum, startdosering 1 dd 500 mg p.o. Dosisaanpassing op geleide bloedbeeld.
  • Tweede/derde keus: anagrelide, startdosering 2 dd 0,5 mg p.o. Cave: hoofdpijn, palpitaties (evt lage dosis β-blokker toevoegen).

Patiënten > 60 jaar

  • Eerste keus: Hydroxyureum.
  • Tweede/derde keus: Peg IFN-α.
  • Tweede/derde keus: Anagrelide.
  • Vierde keus:32fosfor, 2-3 mCi/m2, eventueel herhalen na 3 maanden.

Trombaferese

Indien in zeer korte tijd het trombocytengetal verlaagd moet worden bij zeer hoge getallen, gecompliceerd door bloedingen of trombotische complicaties.

Primaire myelofibrose

Primaire myelofibrose (PMF), soms ook myelofibrose met myeloide metaplasie genoemd, is een clonale hemopoetische stamcelziekte welke wordt gekenmerkt door een toename van (abnormale) megakaryocyten en fibrose in het beenmerg. Voorts is er vaak een toename van circulerende CD34-positieve hemopoëtische stamcellen in het bloed. De opvallende fibrose treedt op als gevolg van de uitscheiding door megakaryocyten van ‘transforming growth factor’-bèta (TGF-β) en ‘basic fibroblast growth factor (b-FGF), cytokines die fibroblasten stimuleren. Vermoedelijk speelt ook bloedvatvorming (neoangiogenese) een rol in de pathogenese van de fibrose. IMF is een proces van langzaam voortschrijdende fibrose in het beenmerg en het ontstaan van extramedullaire hemopoëse, dat onderscheiden moet worden van secundaire fibrose.

Incidentie en klinische verschijnselen

Het betreft een zeldzame ziekte die voornamelijk voor bij ouderen voorkomt. De aandoening komt even vaak bij mannen als bij vrouwen voor.

Geleidelijk optredende anemie is kenmerkend voor de ziekte. Bij de meeste patiënten komen constitutionele symptomen voor in de vorm van gewichtsverlies, nachtzweten en malaise voor. Bij onderzoek is de forse splenomegalie opvallend en is in een later stadium ook de lever vergroot. Soms is er ook lymfadenopathie. De splenomegalie kan leiden tot mechanische bezwaren zoals bovenbuikpijn en indigestie. Evenals bij PV en ET kunnen ook hier jicht en bloedingscomplicaties optreden. Ten gevolge van haarden met extramedullaire hemopoëse ontstaan complicaties zoals leverfunctiestoornissen, decompensatio cordis en andere orgaanafwijkingen.

Diagnostische criteria

De WHO criteria bestaan uit een combinatie van klinische en morfologische bevindingen.

Diagnostische WHO-criteria (2008)

Major criteria

  • Megakarycytaire proliferatie en atypie, meestal gepaard gaand met reticuline en/of collageen fibrose, of, in de afwezigheid van reticuline fibrose, toename van celrijkdom met megakaryocytaire veranderingen en toename van granulocytaire proliferatie en afname van erytroide voorlopercellen (pre-fibrotische cellulaire fase).
  • Uitsluiten PV, CML, MDS, of andere myeloproliferatieve ziekte.
  • Aantonen JAK2V617F mutatie, of uitsluiten secundaire oorzaak van beenmergfibrose zoals infectie, maligniteit, auto-immuun ziekte, chronisch inflammatoire ziekte, hairy cell leukemie of andere lymfoproliferatieve ziekte of toxische myelopathieen.

Minor criteria

  • leukoerytroblastose;
  • verhoogd LDH;
  • anemie;
  • palpabele milt;
  • trombocytose of trombopenie.

De diagnose vereist drie major en twee minor criteria.

Laboratoriumonderzoek

Het onderzoek is erop gericht PMF te onderscheiden van andere oorzaken van splenomegalie en anemie. Het merendeel van de patiënten heeft een normocytaire, normochrome anemie. Er is leukocytose en trombocytose, die bij verder gevorderde ziektestadia dikwijls overgaan in leukocytopenie en trombocytopenie. In het bloedbeeld worden myeloïde voorlopers gezien en kenmerken van leuko-erytroblastose. De erytrocyten imponeren als traandruppelcellen. Het serum- en erytrocyten-foliumzuurgehalte is verlaagd, het transcobalaminegehalte is verhoogd. Als gevolg van de hoge cel-turnover zijn het serum urinezuur en het lactodehydrogenase (LDH) meestal verhoogd. Beenmergaspiratie is meestal niet mogelijk vanwege de fibrose (“dry tap”). Het beenmergbiopt toont een toegenomen aantal megakaryocyten, neoangiogenese en uitgebreide fibrose. Ook is de cortex verdikt, met verlies van de trabeculaire structuur, zoals op de röntgenfoto van de lange pijpbeenderen kan worden gezien.

Recente ontwikkelingen op het gebied van de moleculaire diagnostiek met mogelijkheid van het bepalen van bepaalde mutaties zoals de JAK2V617F, JAK2-exon12, calreticuline en MPL mutaties, hebben de inzichten en de diagnostiek bij deze groep aandoeningen sterk verbeterd.

Onderzoek

Minimaal:

  • volledig bloedbeeld;
  • beenmerg: histologie, morfologie, eventueel immunofenotypering, cytogenetica (perifeer bloed indien “dry tap”);
  • JAK2V617F mutatie status, calreticuline (CALR) mutatie indien JAK2V617F mutatie niet aantoonbaar;
  • chemie: LDH, uraat;
  • lever/milt echo;
  • hemostase onderzoek: bloedingstijd, vWF factoren.

Op indicatie:

  • ANF etc.;
  • X-thorax etc.;
  • MPL-mutaties;
  • HLA-typering.

Behandeling

Therapie en beloop

De behandeling van PMF is gericht op het bestrijden van symptomen. In geval van symptomatische anemie zijn herhaalde transfusies met gefiltreerde erytrocytensuspensies aangewezen. Bij sterke leukocytose of trombocytose, ernstige splenomegalie of bedreigende extramedullaire hemopoëse kan cytoreductieve behandeling met hydroxycarbamide (Hydrea) of gepegyleerd alfa-2-interferon worden overwogen. Soms is het nodig haarden van extramedullaire hemopoëse te bestralen indien deze de orgaanfunctie bedreigen. Mechanisch bezwaarlijke splenomegalie, progressieve anemie of trombopenie kan aanleiding geven tot splenectomie, hetgeen niet zonder risico’s is vanwege de verhoogde bloedingsneiging. De meeste patiënten overlijden binnen enkele jaren. Progressie naar acute myeloïde leukemie heeft een zeer slechte prognose. Bij jonge mensen met een HLA-identieke donor kan (niet-myeloablatieve) allogene beenmergtransplantatie resulteren in een langdurige remissie (indicatie allogene SCT: zie betreffende hoofdstuk).

Met de registratie/vergoeding van de JAK1/2 remmer ruxolitinib voor MF patienten met een IPSS scoren van ≥ 2 en symptomatische splenomegalie en/of ziekte gerelateerde klachten is een nieuwe en veelbelovende behandelmodaliteit voor handen (zie aldaar).

Nieuwe behandelingen in studieverband: verschillende soorten JAK2 remmers al dan niet in combinatie met andere medicatie.

Risicogroepen

Risicofactoren bij diagnose (International Scoring: IPSS)

  • Leeftijd > 65 jaar
  • Constitutionele symptomen
  • Hemoglobine < 6,2 mmol/L
  • Leukocytenaantal > 25 x 109 /L
  • Blasten in perifeer bloed ≥ 1%
Risico indeling IPSS Risicofactoren Mediane overleving (maanden)
Laag geen risicofactoren 135
Intermediair-1 1 risicofactor 95
Intermediair-2 2 risicofactoren 48
Hoog ≥ 3 risicofactoren 27

Andere score systemen:

Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS Plus)

Prognostische score met incorporatie van cytogenetica, trombopenie en transfusie parameters (per item 1 punt):

  • Leeftijd > 65 jaar
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leukocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed ≥ 1%
  • Trombopenie (<100 x109/L)
  • Cytogenetica: complex, +8,-7/7q-, i(17q),5/5q-, 12p-, inv(3), of 11q23 rearrangement
  • Erytrocyten transfusie afhankelijk
Risico indeling DIPSS plus Risicofactoren Mediane overleving (maanden)
Laag 0 185
Intermediair-1 1 78
Intermediair-2 2-3 35
Hoog ≥ 4 16

Behandeling

De behandeling van PMF is met name symptomatisch. Afhankelijk van de risicoscore en leeftijd van de patiënt kan een allogene stamceltransplantatie overwogen worden (zie hoofdstuk transplantatie indicaties).

Algemeen

  • indien mogelijk: behandeling in kader van lopende studies;
  • acetylsalicylzuur 80 mg/carbasalaatcalcium 100 mg per dag, indien het trombocytenaantal >400 x 109/L is;
  • expectatief/supportief;
  • suppletie vitamine B12, foliumzuur;
  • risicofactoren voor hart en vaat ziekten (overgewicht, hypertensie, hypercholesterolemie) optimaliseren.

Specifiek

  • T.a.v. anemie (niet te corrigeren met transfusies):
    • Danazol, 100-200 mg per dag p.o., maximaal 3 maanden;
    • Prednison, 60 mg/dag, gedurende maximaal 6 weken bij hemolyse.
    • Lenalidomide (startdosering 1 dd 10 mg) met prednison, alternatief: thalidomide 50 mg + prednison (0.5 mg/kg eerste maand; 0.25 mg/kg tweede maand; 0.125 mg/kg derde maand (Mesa et al, Blood 101: 2534, 2003).
    • Erytropoetine: Bij een niet-transfusie afhankelijke anemie is de kans op respons 90%, bij een transfusie afhankelijke anemie 40%. Bij een laag serum erytropoëtine is de kans op succes ~65% bij een normaal serum erytropoëtine ~15%. Advies: Overweeg epo toediening indien anemie en lage endogene epo. Cave: toename splenomegalie
  • T.a.v. trombocytose: zie hoofdstuk essentiële trombocytemie (o.a. hydroxyureum en/of PEG-interferon).
  • T.a.v. splenomegalie met ernstige mechanische bezwaren: cytoreductie of JAK2 remmers.
    • Hydroxyurea, 2 x 500-1000 mg/dag p.o., op geleide bloedbeeld.
    • N.B.: Frequente controle noodzakelijk i.v.m. ernstige cytopenieën.
    • JAK2 remmers: in studieverband of ruxolitinib (zie aldaar).
    • Indien refractaire ziekte of onacceptabele bijwerkingen ander cytoreductie en beperkte levensduur: overweeg busulfan (1 dd 2 mg, cave pancytopenie), of eventueel melfalan (3x per week 2,5 mg).
  • T.a.v. ernstige ziekte-gerelateerde klachten (o.a. constitutionele symptomen): JAK2 remmers in studieverband of ruxolitinib (zie aldaar).
  • Ruxolitinib (JAK1/2 remmer)
    • Ruxolitinib is geregistreerd en wordt vergoed voor MF patiënten met een intermediair-2 of hoog risicoprofiel volgens de IPSS score in combinatie met symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen. Indien alleen symptomatische splenomegalie op de voorgrond staat, kan in 1e instantie het effect van behandeling met hydroxycarbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. Ingeval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen: 1e keus ruxolitinib
    • In geval van MF patiënten met een intermediair-1 risico profiel met ernstige symptomatische splenomegalie en/of ziekte gerelateerde klachten kan ruxolitinib alleen voorgeschreven worden na goedkeuring door de ziektekosten verzekeraar
    • Startdosering afhankelijk van trombocyten aantal:
      Trombocyten aantal (x109/L) Startdosering
      <50 Geen
      50-100 2 dd 5 mg, titreren op geleide van effect en trombocyten aantal (max 2 dd 25 mg); per week met 1 dd 5 mg ophogen
      100-200 2 dd 15 mg, max 2 dd 25 mg
      >200 2 dd 20 mg, max 2 dd 25 mg
  • CAVE:
    • Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 1-2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom”
    • Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil

Splenectomie indien cytoreductieve therapie niet succesvol en

  • progressieve transfusiebehoefte;
  • ernstige hemolyse (geen reactie op steroïden);
  • ernstige trombocytopenie;
  • ernstige mechanische bezwaren;
  • miltinfarct (recidiverend);

bij overgang naar AML: zie acute leukemie;

bij leeftijd ≤ 70 jr: overweeg allo-SCT (RIC).

Indien splenectomie gecontra-indiceerd

  • Overweeg miltbestraling (mediane respons duur ongeveer 6 maanden).

Differentiaaldiagnose bij myeloproliferatieve syndromen

CML PV ET IMF
n = normaal
= verhoogd
= verlaagd
k = klonale chromosomale afwijkingen
CML = chronische myeloïde leukemie
PV = polycythemia vera
ET = essentiële trombocytemie
IMF = idiopathische myelofibrose
PB Hemoglobine n/↓ n/↑
Erytrocyten n/↓ n
Reticulocyten n/↓ n
Leukocyten ↑↑ n/↑ n n/↑
Trombocyten n/↑ ↑↑ ↑/↓
Eryvolume n n n/↓
Plasmavolume n n n/↑
BM Cellulariteit
Blasten n/↑ n n n
Serum LDH n n
Foliumzuur n n n
Urinezuur n
Karyotype t(9;22) n/k n/k n/k
Splenomegalie n/↑ ↑↑
Erytropoietinegehalte n n n
JAK2V617F mutatie zeldzaam 95% 50-55% 45-50%
Calreticuline mutatie ? negatief 25-30% 25-30%
MPL mutatie negatief negatief 1-5% 1-5%

Zwangerschap en myeloproliferatieve syndromen

Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico.

  • definitie normaal risico
    • geen hoog risico
  • definitie hoog risico
    • thrombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie <37 weken), trombocytenaantal >1000 x 109/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken.
  • behandeling bij normaal risico
    • Streef naar <0.40 en thrombocyten <1000 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α).
    • Aspirine 100 mg/dag.
    • Profylactische dosering LMWH in het kraambed.
  • behandeling bij hoog risico risico
    • Streef naar <0.40 en trombocyten <450 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α).
    • Aspirine 100 mg/dag.
    • Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH.