CAR-T cel therapie

Publicatiedatum:
18 juni 2020

CAR T-cel therapie

CAR T-cel therapie is een vorm van immunotherapie waarbij autologe- of allogene afweercellen genetisch gemanipuleerd worden om een antigeen te herkennen en zo op effectieve wijze cellen die deze antigenen dragen te vernietigen. Na afname van de cellen bij een autologe- of allogene donor worden de cellen ex- vivo genetisch gemanipuleerd, geselecteerd en ge-expandeerd. De gemanipuleerde cellen worden vervolgens aan de ontvangende patiënt toegediend na het toedienen van lymfodepleterende chemotherapie.

Axi-cel (axicabtagene cileucel, Yescarta)

Indicatie

Axi-cel is geïndiceerd voor patiënten met een refractair of recidief diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), primair mediastinaal B-cel lymfoom (PMBCL) of getransformeerd folliculair lymfoom (tFL) na twee eerdere lijnen behandeling

In- en exclusiecriteria voor behandeling buiten studieverband

Inclusiecriteria

  1. Diagnose recidief DLBCL (inclusief getransformeerd folliculair lymfoom (tFL), high grade B-cell lymphoma (HGBCL) en PMBL
  2. Recidief/refractair na 2 of meer lijnen systemische therapie
  3. Evalueerbare ziekte voor leukaferese (tenminste 1 meetbare laesie en/of op FDG-PET scan evalueerbare laesie en/of met immunohistochemie aangetoonde BM lokalisatie)
  4. 18 jaar of ouder
  5. WHO PS 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken in tumorboard)
  6. Adequate nierfunctie (eGFR >40 ml/min; indien lager dan 40 ml/min bespreken in tumorboard; probeer de oorzaak te achterhalen en de uitgangssituatie te verbeteren en let op dosisaanpassing cytostatica en andere medicatie)*
  7. Adequate leverfunctie (ASAT/ALAT/bili <2.5x ULN), tenzij t.g.v. lymfoom, dan 5x ULN én geen leverfunctiestoornissen (normale stoltijden). Bili tenzij Gilbert syndroom.*
  8. Hematologische waarden:
    ANC >1.0×109/l
    ALC >0.1×109/l
    Trombocyten >50×109/l*
  9. Toxiciteit van eerdere behandelingen is hersteld tot ≤ graad 1 (tenzij niet relevant, zoals alopecia)
  10. Interval laatste systemische behandeling tot leukaferese tenminste 2 weken of 5x halfwaardetijd, de kortste tijd aanhouden (voor checkpointremmers 3 weken). Interval laatste inname steroïden tot leukaferese tenminste 7 dagen en voor CAR T-celinfusie tenminste 5 dagen.
    NB let op, als de laatste systemische behandeling bendamustine of fludarabine was dan zijn de geoogste T-cellen mogelijk van mindere kwaliteit. Indien mogelijk deze behandelingen dus vermijden voordat ferese plaats moet vinden. Bendamustine kan wel als overbruggende chemotherapie worden gegeven na ferese, voor infusie.
  11. Patiënt kan de patiënteninformatie lezen c.q. begrijpen en informed consent geven voor de ferese en behandeling#
  12. Van patiënt kan worden verwacht dat hij/zij zich aan de instructies m.b.t. de behandeling en follow-up kan houden
  13. De patiënt beschikt over een mantelzorger die gedurende de periode na ontslag na infusie tot tenminste 28 dagen na infusie bij de patiënt kan verblijven
  14. Behandelend arts schat in dat de ziekte gedurende de wachttijd voor leukaferese en voor infusie voldoende gestabiliseerd kan worden

    *I.g.v. verstoorde lever/nierfunctie of cytopenie: probeer de oorzaak te achterhalen en de uitgangssituatie te verbeteren en let op dosisaanpassing cytostatica en andere medicatie!
    #I.g.v. laag-geletterdheid en/of taalbarrière ervoor zorgdragen dat de patiënt alle informatie krijgt (i.g.v. taalbarrière doornemen patiënteninformatie met een officiële tolk) en kan begrijpen. I.g.v. taalbarrière moet tijdens CRS/ICANS een mantelzorger aanwezig kunnen zijn.

Lees meer >>

Exclusiecriteria:

  1. Diagnose getransformeerd lymfoom, niet uit folliculair lymfoom (bv Richter’s transformatie CLL of transformatie uit MZL)
  2. Verdenking of bewijs van CZS lokalisatie. Eerdere CZS lokalisatie is toegestaan mits er in de liquor en op de MRI nu geen aanwijzingen zijn voor CZS lokalisatie
  3. Klinisch significante actieve/ongecontroleerde infectie
  4. Klinisch significante hartfunctiestoornis (decompensatio cordis; linker ventrikel functiestoornis (LVEF <40%). Als LVEF <50% dan alleen eligible als er klinisch geen aanwijzingen zijn voor hartfalen en echo cor geen grove afwijkingen laat zien. In dat geval ICC cardioloog voor beoordelen patiënt.
  5. Klinisch significante longfunctiestoornis; zuurstofsaturatie bij kamerlucht >92%
  6. Eerdere behandeling met CD19 CAR T-cellen
  7. Eerdere behandeling met blinatumomab of andere bispecifieke antistof, als dit heeft geleid tot een CD19 negatief recidief
  8. Hepatitis B of C infectie, tenzij de infectie geklaard of onder controle is en HBV cq HCV virale load niet aantoonbaar zijn (voor HBV DNA ook load onder detectiegrens acceptabel 
  9. HIV-infectie
  10. Primaire immuundeficiëntie
  11. Voorgeschiedenis van CZS aandoening zoals CVA, epilepsie, dementie, autoimmuunziekte met CZS betrokkenheid
  12. Overgevoeligheid voor één van de onderdelen van CAR T-celbehandeling
  13. Vaccinatie met levend verzwakt virus ≤ 6 weken voor start conditionering
  14. Actieve autoimmuunziekte
  15. Behandeling met systemische immuunsuppressieve medicatie zoals steroiden (>10 mg prednisolon of >1.5 mg dexamethason/dag), TNF-alfa remmers, MMF, calcineurine antagonisten, DMARDS zoals methotrexaat, azathioprine, antimalaria middelen en interleukineremmers (IL-1 of IL-10), JAK remmers). Deze middelen moeten in de laatste 6 maanden voorafgaand aan CAR T therapie en tot 6 maanden na CAR T-celtherapie worden vermeden, tenzij geïndiceerd voor bijwerkingen van CAR T-celtherapie. Lokaal werkende immuunsuppressie (bijv. budesonide enteraal of inhalatiesteroiden, mesalazine, corticosteroidenzalf etc) is toegestaan
  16. Actieve of recente andere maligniteit (m.u.v. nonmelanoom huidcarcinoom of carcinoma in situ (bv cervix, blaas, mamma). Andere maligniteiten toegestaan mits tenminste 3 jaar geleden gediagnostiseerd en in opzet curatief behandeld en/of levensverwachting > 3 jaar
  17. Zwangerschap of borstvoeding
  18. Indien relevant, geen bereidheid om adequate anticonceptie toe te passen
  19. Allogene SCT
  20. Autologe SCT tenzij >6 weken interval en herstel cytopenie
Lees meer >>

Indicatiestelling

Alle patiënten dienen te worden aangemeld met het indicatiestelling CAR T-cel therapie aanmeldformulier dat naar de landelijke CAR T-cel tumor board (cart-nl@amsterdamumc.nl) wordt gestuurd alsmede naar SCT@erasmusmc.nl.

Patiënten worden hier geselecteerd voor screening en dan besproken in het MDO CAR T-cel therapie

Screening

Na verkrijgen van informed consent wordt er onderzoek ingezet bestaand uit:

  • laboratorium afname: bloedbeeld: hemoglobine, trombocyten , leukocyten, CRP, nierfunctie; kreatinine, leverfunctie; ALAT, ASAT, totaal billiburine. en virologie HBsAg, HBV DNA PCR, anti-HBc, anti-HCV, HIV + p24, HTLV 1/2 , MMIZ: lues
  • Op indicatie wordt een zwangerschapstest verricht.
  • Radiologie: Een FDG PET scan met diagnostische CT indien langer dan 6 weken geleden.
  • Beenmerg onderzoek; op indicatie.
  • Hartfunctie onderzoek middels een MUGA scan of een echo cor. Ejectiefractie dient tenminste 45% te zijn. Op indicatie vindt een consult met de cardioloog plaats.
  • Longfunctie wordt niet routinematig bepaald
  • Consult neuro-oncoloog, MRI hersens en LP alleen wanneer er aanwijzingen zijn voor CZS betrokkenheid
  • Geen toxiciteit na eerdere behandeling CTC ≤ graad 1
  • Medische voorgeschiedenis, andere oncologische aandoeningen of auto-immuunziekte, neurologische afwijkingen of andere significante aandoeningen.

De uitslagen van deze onderzoeken dienen bekend en geïnterpreteerd te zijn voordat er gestart kan worden met fereren van de T-cellen.

Aferese

Controle van bloedbeeld vindt plaats volgens het Hemafereseprogramma van de hemaferese afdeling.
Voor elke aferese sessie wordt door de hemaferese verpleegkundige een korte anamnese afgenomen en schriftelijk vastgelegd.
Voor en na elke aferese wordt het bloedbeeld (Hb, Leu, Tr) gecontroleerd.

Labafname op dag van of dag voor ferese:

Hb, Ht, Leuko, Leuko differentiatie, trombocyten, ANC, ALC, CRP, CD3/CD4/CD8/NK cellen, IgG, IgA, IgM, Na, K, creat, Calcium, albumine, CRP, ferritine, ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine direct/totaal, LDH, urinezuur, CAR T-cel biobank

Criteria voor leukaferese:

  • WHO 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken)
  • Temperatuur <38 graden Celcius
  • Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld 
  • Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom 
  • Lab in orde: CRP <100; ANC >1.0×109/l, Tr >50×109/l, ALC >0.1×109/l 
  • Getekende informed consents aanwezig (4x (afname en bewaren, infusie, biobank, farmaceut)
  • Het minimum interval tussen de laatste systemische behandeling en leukaferese bedraagt tenminste 2 weken of 5x de halfwaardetijd van het middel (voor checkpointremmers tenminste 3 weken). Interval laatste inname steroïden tot leukaferese tenminste 7 dagen en voor CAR T-celinfusie tenminste 5 dagen. 

Als er sprake is van infectie, inflammatoir beeld, koorts en/of CRP >100 dan moet een volledige infectieuze workup (inclusief bloedkweken, urinekweek, neuskeelspoelsel, op indicatie HR-CT thorax en op indicatie andere onderzoeken) worden gedaan en de leukaferese worden uitgesteld, tenzij een infectie al is uitgesloten en het aannemelijk is dat het hoge CRP wordt veroorzaakt door lymfoomactiviteit. Ook als het lab niet aan de voorwaarden voldoet (m.n. ALC <0.1×109/l) moet de leukaferese worden uitgesteld. Dit moet zodra dit bekend is worden gecommuniceerd met de CAR T-cel coördinatoren (die dit zullen communiceren met de farmacie).

Conditionering

Voorwaarden voor start conditionering 

  • WHO PS 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken)
  • Temperatuur <38 C
  • Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld 
  • Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom 
  • Lab in orde: CRP <100; ANC >1.0×109/l, Tr > 50×109/l, ALC >0.1×109/l; kreatinineklaring >40 ml/min (denk aan dosisaanpassing fludarabine en andere medicatie!); ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine <2.5x ULN (tenzij t.g.v. lymfoom dan <5x ULN EN geen leverfunctiestoornissen (normale stoltijden)). 

De conditionering bestaat in principe uit fludarabine en cyclofosfamide volgens onderstaand schema. Als er sprake is van een contraindicatie voor fludarabine en/of cyclofosfamide (bv eerdere allergische reactie of ernstige hemorrhagische cystitis) dan kan worden overwogen om bendamustine, 90 mg/m2 op dag 1 en 2 als conditionering te geven (conform het schema in de JULIET studie). 

Conditioneringsschema
Medicatie Dosering Toedieningswijze  
Chemotherapie     -5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2
Cyclofosfamide 500 mg/m2 intraveneus X X X          
Fludarabine 30 mg/m2 intraveneus X X X          
Axi-cel 2x 106 per kg  (range 1-2 x 106 per kg)
Bij >100 kg 2×108 cellen flat dose
          X    

CAR-T cel infusie

Labafnames:

Labafnames: op dag van of dag voor infusie: Hb, Ht, Leuko, Leuko differentiatie, CD3/CD4/CD8/B/NK cellen, Na, K, creat, Calcium, albumine, CRP, ferritine, ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine direct/totaal, LDH, TLS lab, CAR T-cel biobank

Voorwaarden voor infusie en infusie zelf:

  • WHO PS 0 of 1
  • Temperatuur <38°C
  • Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld
  • Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom
  • Lab in orde: CRP <100
  • Toxiciteit

Als er sprake is van infectie, inflammatoir beeld, koorts en/of CRP >100 dan moet een volledige infectieuze workup worden gedaan en de CAR T-celinfusie worden uitgesteld, tenzij een infectie al is uitgesloten en het aannemelijk is dat het hoge CRP wordt veroorzaakt door lymfoomactiviteit.

Toxiciteit management CAR T-cel therapie

Introductie

Ondanks dat de verschillende CAR T-cel producten hun eigen farmacokinetiek en bijwerkingen hebben is in 2019 door de ASTCT gepoogd om in een consensus richtlijn de gradering van de twee belangrijkste CAR T-cel specifieke bijwerking te uniformeren om zo tot een zo uniform mogelijke behandeling te komen.

Dit protocol betreft de anti-CD19 CAR’s axicabtagene ciloleucel en tisagen lecleucel voor de indicaties Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), primair mediastinaal grootcellig B-cel lymfoom (PMBCL) en getransformeerd folliculair lymfoom (tFL).

Voor producten die in het kader van een studie worden gebruikt, dient het bijbehorende studieprotocol te worden gebruikt.

Cytokine release syndroom (CRS)

Het cytokine release syndroom ontstaat als gevolg van CAR T-cel activatie nadat deze in contact komen met hun antigeen en als gevolg hiervan activeren en expanderen. Risicofactoren zijn enerzijds patiënt- en ziekte gebonden en daarnaast CAR T-cel afhankelijk.

Patiëntgebonden factoren zijn:
– ziektelast
– hoog LDH
– een inflammatoire toestand, bijvoorbeeld als gevolg van infectie 

CAR T-cel gebonden factoren zijn:
– dosis CAR T-cellen
– co-stimulatie domein van de CAR T-cel

CRS treedt meestal op tussen de 2 en 6 dagen na infusie, maar kan ook hiervoor of hierna optreden. Symptomen lopen uiteen van koorts met constitutionele klachten tot ernstige orgaanschade waarvoor IC opname nodig is. De aanwezigheid van koorts is obligaat.

Gradering CRS

Tabel 1. Gradering van CRS *
CRS parameter Graad 1 Graad 2 Graad 3 Graad 4
Koorts T ≥ 38 C T ≥ 38 C T ≥ 38 C T ≥ 38 C
Hypotensie geen  vullingsbehoefte een of meer vasopressoren nodig meerdere vasopressoren nodig
Hypoxie geen  O2 per neusbril afdoende meer dan O2 per neusbril nodig kunstmatige beademing
* ASTCT consensus. Lee et. BBMT. 2019

Behandeling van CRS

Tabel 2. Behandeling van CRS
CRS graad  Supportive care Tocilizumab Steroiden
Graad 1
Symptomen welke alleen supportive care behoeven
(koorts, misselijkheid, myalgie, malaise) 
Paracetamol, voldoende hydratie.
Laagdrempelig antibiotica na voldoende diagnostiek
ICANS monitoren 
In principe geen indicatie.
Overweeg eenmalig 8 mg/kg indien langer dan 72 uur aanhoudende graad 1 CRS 
Geen indicatie
Graad 2
Symptomen welke milde interventie behoeven
(zuurstof per neusbril < 6L/min, hypotensie goed reagerend op vulling)
Hypotensie: 2 x 0.5 liter infusie NaCl of Ringers lactaat 8 mg/kg over 1 uur, herhaal indien onvoldoende effect van iv vulling of O2.
Limiteer tot max 3 doseringen per 24 uur en totaal maximaal 4 doseringen 
Behandel als graad 3 indien 24 uur na behandeling met tocilizumab geen effect
Graad 3
Symptomen welke agressieve interventie behoeven en hier op reageren ( O2 meer dan mogelijk met neusbril > 6L/min, tenminste een vasopressor, graad 3 orgaan toxiciteit of graad 4 transaminitis) 
Indien niet reagerend op vulling en tocilizumab; ICU overplaatsing, echo cor
Gebruikelijke ICU zorg 
 Zoals graad 2 Dexamethason 10 mg iv à 6 uur. Afbouwen indien CRS terug naar graad 1 in 3 dagen.
Indien geen respons, zoals graad 4 behandelen
Graad 4 
Levenbedreigende symptomen. Behoefte aan meerdere vasopressoren, kunstmatige beademing, dialyse of graad 4 orgaanschade
Zoals graad 3 Zoals graad 2 Methylprednison 1000 mg iv gedurende 3 dagen. Daarna zoals graad 3.
Indien geen respons, alternatieve immuunsuppressie overwegen

Neurologische toxiciteit, ook wel “immune associated neurological symptomen” (ICANS)

Neurologische toxiciteit treedt bijna altijd op tijdens CRS, maar kan soms ook na het verdwijnen van CRS optreden, in principe ook nog na ontslag uit het ziekenhuis.

Cytokines en CAR T-cellen die de bloed-hersenbarrière passeren lijken de oorzaak te zijn van deze schade. Waarschijnlijk spelen endotheel activatie en myeloide cellen ook een rol.

De klachten lopen uiteen van mild (trillen, dysgrafia, milde lethargie, moeite met het benoemen van dingen) tot levensbedreigend (coma, hersenoedeem). Het overgrote deel van de patiënten herstelt restloos.

ICANS treedt meestal op tijdens dag 5 en is meestal hersteld op dag 18.

Het is belangrijk om bij het optreden van ICANS altijd de neuro-oncoloog in consult te vragen ter uitsluiting van andere oorzaken van neurologische symptomen

Bij de gradering van ICANS wordt de meest ernstige gradering als leidend beschouwd. Bijvoorbeeld; een patiënt met een ICE score van 9 (graad 1) met een korte convulsie (graad 3) heeft een graad 3 ICANS

Tabel 3. Gradering ICANS *
Neurotoxiciteit Graad 1  Graad 2 Graad 3 Graad 4
ICE score 7-9 3-6 0-2 0 (patiënt kan geen ICE uitvoeren)
Gedaald bewustzijn Spontaan ogen open Wakker op aanspreken Wakker na non-verbale stimulus Niet wekbaar of enkel met pijnprikkel.
Coma en stupor
Convulsie Geen  Geen Klinische convulsie korter dan 5 minuten
Non-convulsieve activiteit op EEG welke reageert op behandeling
Levensbedreigende convulsie, > 5 minuten; of repetitieve klinische of electrische aktiviteit zonder interim terugkeer naar baseline
Motorisch Geen Geen Geen Diepe focale zwakte zoals hemiparese of paraparese
Verhoogde intracraniële druk/hersenoedeem Geen Geen Focaal oedeem op beeldvorming Diffuus hersenoedeem; decerebratie of decorticatie; hersenzenuw VI uitval, papiloedeem of Cushing triade
*  ASTCT consensus. Lee et. BBMT. 2019

ICE score

Tabel 4. ICE score
  • Oriëntatie:  oriëntatie met betrekking tot jaar, maand, stad en ziekenhuis 
  • 4 punten
  • Benaming:  vermogen om 3 aangewezen objecten te benoemen
    ( bijv. wijs naar klok, pen, boek)
  • 3 punten
  • Opdrachten uitvoeren:  vermogen om simpele opdrachten uit te voeren
    ( bijv. sluit je ogen)
  • 1 punt
  • Schrijven:  vermogen om een standaard zin te schrijven
  • 1 punt
  • Concentratievermogen:  vermogen om terug te tellen vanaf 100 met 10 tegelijk
  • 1 punt

Behandeling neurotoxiciteit

Tabel 5. Behandeling neurotoxiciteit
ICANS Graad Gelijktijdige CRS Geen gelijktijdige CRS
Graad 1
  • Behandelen volgens CRS gradering en behandeling
  • supportive care
  • uitsluiten overige oorzaken van neurologische symptomen
Graad 2
  • Tocilizumab zoals bij graad 2 CRS
  • Indien geen herstel na 24 uur tocilizumab; start dexamethason 4dd 10 mg iv
  • steroiden continueren tot terug naar graad 1, dan afbouwen in drie dagen
  • dexamethason 4dd 10 mg iv 
  • doorgaan tot terug naar graad 1, dan langzaam afbouwen
Graad 3
  • Tocilizumab zoals bij graad 2 CRS
  • dexamethason 4dd 10 mg iv  met eerste gift tocilizumab
  • steroiden continueren tot terug naar graad 1, dan afbouwen in drie dagen
  • dexamethason 4dd 10 mg iv
  • doorgaan tot terug naar graad 1, dan langzaam afbouwen
Graad 4
  • Tocilizumab zoals graad 2 CRS
  • methylprednisolon 1000 mg gedurende 2 dagen, hierna zoals per graad indien herstellend
  • methylprednisolon 1000 mg gedurende 2 dagen, hierna zoals per graad indien herstellend
Overweeg niet sederende anti-epileptica gedurende elke graad van ICANS

 

Infectie en cytopenieën

Patiënten behandeld met anti-CD19 CAR T-cellen krijgen B-cel aplasie en een hypogammaglobulinaemie. Tevens ontstaan er in een groot aantal patiënten diepe trombo- en neutropenieën welke waarschijnlijk immuun gemedieerd zijn. Als gevolg van de conditionering met fludarabine zijn patiënten ook T-cel lymfopeen en dienen zij gedurende een jaar PCP en HSV profylaxe te krijgen of tot wanneer CD4 getal > 200 x106 per liter is.

Neutropenie
Start G-CSF subcutaan indien > 28 dagen na infusie de neutrofielen < 1.0 x 109/liter bedragen.

B-cel aplasie
Hypogammaglobulinaemie in combinatie met een recidief of ernstige infectie met gekapselde bacteriën is een indicatie voor substitutie met immuunglobulines.