CAR T-cel therapie
CAR T-cel therapie is een vorm van immunotherapie waarbij autologe- of allogene afweercellen genetisch gemanipuleerd worden om een antigeen te herkennen en zo op effectieve wijze cellen die deze antigenen dragen te vernietigen. Na afname van de cellen bij een autologe- of allogene donor worden de cellen ex- vivo genetisch gemanipuleerd, geselecteerd en ge-expandeerd. De gemanipuleerde cellen worden vervolgens aan de ontvangende patiënt toegediend na het toedienen van lymfodepleterende chemotherapie.
Axi-cel (axicabtagene cileucel, Yescarta)
Indicatie
Axi-cel is geïndiceerd voor patiënten met een refractair of recidief diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), primair mediastinaal B-cel lymfoom (PMBCL) of getransformeerd folliculair lymfoom (tFL) na twee eerdere lijnen behandeling
In- en exclusiecriteria voor behandeling buiten studieverband
Indicatiestelling
Alle patiënten dienen te worden aangemeld met het indicatiestelling CAR T-cel therapie aanmeldformulier (voor extern, zie HOVON) dat naar de landelijke CAR T-cel tumor board (cart-nl@amsterdamumc.nl) wordt gestuurd alsmede naar SCT@erasmusmc.nl.
Patiënten worden hier geselecteerd voor screening en dan besproken in het MDO CAR T-cel therapie
Screening
Na verkrijgen van informed consent wordt er onderzoek ingezet bestaand uit:
- laboratorium afname: bloedbeeld: hemoglobine, trombocyten , leukocyten, CRP, nierfunctie; kreatinine, leverfunctie; ALAT, ASAT, totaal billiburine. en virologie HBsAg, HBV DNA PCR, anti-HBc, anti-HCV, HIV + p24, HTLV 1/2 , MMIZ: lues
- Op indicatie wordt een zwangerschapstest verricht.
- Radiologie: Een CT-scan indien langer dan 6 weken geleden en altijd na een nieuwe overbruggingstherapie (zoals het was)
- Beenmerg onderzoek; op indicatie.
- Hartfunctie onderzoek middels een MUGA scan of een echo cor. Ejectiefractie dient tenminste 45% te zijn. Op indicatie vindt een consult met de cardioloog plaats.
- Longfunctie wordt niet routinematig bepaald
- Consult neuro-oncoloog, MRI hersens en LP alleen wanneer er aanwijzingen zijn voor CZS betrokkenheid
- Geen toxiciteit na eerdere behandeling CTC ≤ graad 1
- Medische voorgeschiedenis, andere oncologische aandoeningen of auto-immuunziekte, neurologische afwijkingen of andere significante aandoeningen.
De uitslagen van deze onderzoeken dienen bekend en geïnterpreteerd te zijn voordat er gestart kan worden met fereren van de T-cellen.
Aferese
Controle van bloedbeeld vindt plaats volgens het Hemafereseprogramma van de hemaferese afdeling.
Voor elke aferese sessie wordt door de hemaferese verpleegkundige een korte anamnese afgenomen en schriftelijk vastgelegd.
Voor en na elke aferese wordt het bloedbeeld (Hb, Leu, Tr) gecontroleerd.
Labafname op dag van of dag voor ferese:
Hb, Ht, Leuko, Leuko differentiatie, trombocyten, ANC, ALC, CRP, Na, K, creat, Calcium, albumine, CRP, ferritine, ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine direct/totaal, LDH, urinezuur, CAR T-cel biobank
Criteria voor leukaferese:
- WHO 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken)
- Temperatuur <38 graden Celcius
- Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld
- Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom
- Lab in orde: CRP <100; ANC >1.0×109/l, Tr >50×109/l, ALC >0.1×109/l
- Getekende informed consents aanwezig (4x (afname en bewaren, infusie, biobank, farmaceut)
- Het minimum interval tussen de laatste systemische behandeling en leukaferese bedraagt tenminste 2 weken of 5x de halfwaardetijd van het middel (voor checkpointremmers tenminste 3 weken). Interval laatste inname steroïden tot leukaferese tenminste 7 dagen en voor CAR T-celinfusie tenminste 5 dagen.
Als er sprake is van infectie, inflammatoir beeld, koorts en/of CRP >100 dan moet een volledige infectieuze workup (inclusief bloedkweken, urinekweek, neuskeelspoelsel, op indicatie HR-CT thorax en op indicatie andere onderzoeken) worden gedaan en de leukaferese worden uitgesteld, tenzij een infectie al is uitgesloten en het aannemelijk is dat het hoge CRP wordt veroorzaakt door lymfoomactiviteit. Ook als het lab niet aan de voorwaarden voldoet (m.n. ALC <0.1×109/l) moet de leukaferese worden uitgesteld. Dit moet zodra dit bekend is worden gecommuniceerd met de CAR T-cel coördinatoren (die dit zullen communiceren met de farmacie).
Overbruggingstherapie
Bij systemische lokalisatie
- Wanneer NIET primair refractair overweeg bridging met R-CHOP, R-Gemox of een andere combinatie van chemotherapie waarvan werking wordt verwacht, zoals polatuzumab
- Methylprednisolon 1000 mg per dag IV gedurende 3 dagen i.c.m. 1x per dag 200 mg fluconazol en 1x per dag 480 mg cotrimoxazol (profylaxe)
- 20 mg dexamethason gedurende 4 dagen
Bij lokale lokalisatie heeft radiotherapie de voorkeur.
Conditionering
Voorwaarden voor start conditionering
- WHO PS 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken)
- Temperatuur <38 C
- Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld
- Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom
- Lab in orde: CRP <100; ANC >1.0×109/l, Tr > 50×109/l, ALC >0.1×109/l; kreatinineklaring >40 ml/min (denk aan dosisaanpassing fludarabine en andere medicatie!); ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine <2.5x ULN (tenzij t.g.v. lymfoom dan <5x ULN EN geen leverfunctiestoornissen (normale stoltijden)).
De conditionering bestaat in principe uit fludarabine en cyclofosfamide volgens onderstaand schema. Als er sprake is van een contraindicatie voor fludarabine en/of cyclofosfamide (bv eerdere allergische reactie of ernstige hemorrhagische cystitis) dan kan worden overwogen om bendamustine, 90 mg/m2 op dag 1 en 2 als conditionering te geven (conform het schema in de JULIET studie).
| Medicatie | Dosering | Toedieningswijze | ||||||||
| Chemotherapie | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | +1 | +2 | ||
| Cyclofosfamide | 500 mg/m2 | intraveneus | X | X | X | |||||
| Fludarabine | 30 mg/m2 | intraveneus | X | X | X | |||||
| Axi-cel | 2x 106 per kg (range 1-2 x 106 per kg) Bij >100 kg 2×108 cellen flat dose |
X | ||||||||
CAR-T cel infusie
Labafnames:
Labafnames: op dag van of dag voor infusie: Hb, Ht, Leuko, Leuko differentiatie, Na, K, creat, Calcium, albumine, CRP, ferritine, ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine direct/totaal, LDH, CAR T-cel biobank
Voorwaarden voor infusie en infusie zelf:
- WHO PS 0 of 1
- Temperatuur <38°C
- Geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld
- Geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom
- Lab in orde: CRP <100
- Toxiciteit
Als er sprake is van infectie, inflammatoir beeld, koorts en/of CRP >100 dan moet een volledige infectieuze workup worden gedaan en de CAR T-celinfusie worden uitgesteld, tenzij een infectie al is uitgesloten en het aannemelijk is dat het hoge CRP wordt veroorzaakt door lymfoomactiviteit.
Toxiciteit management CAR T-cel therapie
Introductie
Ondanks dat de verschillende CAR T-cel producten hun eigen farmacokinetiek en bijwerkingen hebben is in 2019 door de ASTCT gepoogd om in een consensus richtlijn de gradering van de twee belangrijkste CAR T-cel specifieke bijwerking te uniformeren om zo tot een zo uniform mogelijke behandeling te komen.
Dit protocol betreft de anti-CD19 CAR’s axicabtagene ciloleucel en tisagen lecleucel voor de indicaties Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), primair mediastinaal grootcellig B-cel lymfoom (PMBCL) en getransformeerd folliculair lymfoom (tFL).
Voor producten die in het kader van een studie worden gebruikt, dient het bijbehorende studieprotocol te worden gebruikt.
Cytokine release syndroom (CRS)
Het cytokine release syndroom ontstaat als gevolg van CAR T-cel activatie nadat deze in contact komen met hun antigeen en als gevolg hiervan activeren en expanderen. Risicofactoren zijn enerzijds patiënt- en ziekte gebonden en daarnaast CAR T-cel afhankelijk.
Patiëntgebonden factoren zijn:
– ziektelast
– hoog LDH
– een inflammatoire toestand, bijvoorbeeld als gevolg van infectie
CAR T-cel gebonden factoren zijn:
– dosis CAR T-cellen
– co-stimulatie domein van de CAR T-cel
CRS treedt meestal op tussen de 2 en 6 dagen na infusie, maar kan ook hiervoor of hierna optreden. Symptomen lopen uiteen van koorts met constitutionele klachten tot ernstige orgaanschade waarvoor IC opname nodig is. De aanwezigheid van koorts is obligaat.
Gradering CRS
| CRS parameter | Graad 1 | Graad 2 | Graad 3 | Graad 4 |
| Koorts | T ≥ 38 C | T ≥ 38 C | T ≥ 38 C | T ≥ 38 C |
| Hypotensie | geen | vullingsbehoefte | een of meer vasopressoren nodig | meerdere vasopressoren nodig |
| Hypoxie | geen | O2 per neusbril afdoende | meer dan O2 per neusbril nodig | kunstmatige beademing |
| * ASTCT consensus. Lee et. BBMT. 2019 | ||||
Behandeling van CRS
| CRS graad | Supportive care | Tocilizumab | Steroiden |
| Graad 1 Symptomen welke alleen supportive care behoeven (koorts, misselijkheid, myalgie, malaise) |
Paracetamol, voldoende hydratie. Laagdrempelig antibiotica na voldoende diagnostiek ICANS monitoren |
In principe geen indicatie. Overweeg eenmalig 8 mg/kg indien langer dan 72 uur aanhoudende graad 1 CRS |
Geen indicatie |
| Graad 2 Symptomen welke milde interventie behoeven (zuurstof per neusbril < 6L/min, hypotensie goed reagerend op vulling) |
Hypotensie: 2 x 0.5 liter infusie NaCl of Ringers lactaat | 8 mg/kg over 1 uur, herhaal indien onvoldoende effect van iv vulling of O2. Limiteer tot max 3 doseringen per 24 uur en totaal maximaal 4 doseringen |
Behandel als graad 3 indien 24 uur na behandeling met tocilizumab geen effect |
| Graad 3 Symptomen welke agressieve interventie behoeven en hier op reageren ( O2 meer dan mogelijk met neusbril > 6L/min, tenminste een vasopressor, graad 3 orgaan toxiciteit of graad 4 transaminitis) |
Indien niet reagerend op vulling en tocilizumab; ICU overplaatsing, echo cor Gebruikelijke ICU zorg |
Zoals graad 2 | Dexamethason 10 mg iv à 6 uur. Afbouwen indien CRS terug naar graad 1 in 3 dagen. Indien geen respons, zoals graad 4 behandelen |
| Graad 4 Levenbedreigende symptomen. Behoefte aan meerdere vasopressoren, kunstmatige beademing, dialyse of graad 4 orgaanschade |
Zoals graad 3 | Zoals graad 2 | Methylprednison 1000 mg iv gedurende 3 dagen. Daarna zoals graad 3. Indien geen respons, alternatieve immuunsuppressie overwegen |
Neurologische toxiciteit, ook wel “immune associated neurological symptomen” (ICANS)
Neurologische toxiciteit treedt bijna altijd op tijdens CRS, maar kan soms ook na het verdwijnen van CRS optreden, in principe ook nog na ontslag uit het ziekenhuis.
Cytokines en CAR T-cellen die de bloed-hersenbarrière passeren lijken de oorzaak te zijn van deze schade. Waarschijnlijk spelen endotheel activatie en myeloide cellen ook een rol.
De klachten lopen uiteen van mild (trillen, dysgrafia, milde lethargie, moeite met het benoemen van dingen) tot levensbedreigend (coma, hersenoedeem). Het overgrote deel van de patiënten herstelt restloos.
ICANS treedt meestal op tijdens dag 5 en is meestal hersteld op dag 18.
Het is belangrijk om bij het optreden van ICANS altijd de neuro-oncoloog in consult te vragen ter uitsluiting van andere oorzaken van neurologische symptomen
Bij de gradering van ICANS wordt de meest ernstige gradering als leidend beschouwd. Bijvoorbeeld; een patiënt met een ICE score van 9 (graad 1) met een korte convulsie (graad 3) heeft een graad 3 ICANS
| Neurotoxiciteit | Graad 1 | Graad 2 | Graad 3 | Graad 4 |
| ICE score | 7-9 | 3-6 | 0-2 | 0 (patiënt kan geen ICE uitvoeren) |
| Gedaald bewustzijn | Spontaan ogen open | Wakker op aanspreken | Wakker na non-verbale stimulus | Niet wekbaar of enkel met pijnprikkel. Coma en stupor |
| Convulsie | Geen | Geen | Klinische convulsie korter dan 5 minuten Non-convulsieve activiteit op EEG welke reageert op behandeling |
Levensbedreigende convulsie, > 5 minuten; of repetitieve klinische of electrische aktiviteit zonder interim terugkeer naar baseline |
| Motorisch | Geen | Geen | Geen | Diepe focale zwakte zoals hemiparese of paraparese |
| Verhoogde intracraniële druk/hersenoedeem | Geen | Geen | Focaal oedeem op beeldvorming | Diffuus hersenoedeem; decerebratie of decorticatie; hersenzenuw VI uitval, papiloedeem of Cushing triade |
| * ASTCT consensus. Lee et. BBMT. 2019 | ||||
ICE score
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Behandeling neurotoxiciteit
| ICANS Graad | Gelijktijdige CRS | Geen gelijktijdige CRS |
| Graad 1 |
|
|
| Graad 2 |
|
|
| Graad 3 |
|
|
| Graad 4 |
|
|
| Overweeg niet sederende anti-epileptica gedurende elke graad van ICANS | ||
Infectie en cytopenieën
Tijdens klinische opname is SDD profylaxe niet geïndiceerd, tenzij sprake van mucoitis.
Patiënten behandeld met anti-CD19 CAR T-cellen krijgen B-cel aplasie en een hypogammaglobulinaemie. Tevens ontstaan er in een groot aantal patiënten diepe trombo- en neutropenieën welke waarschijnlijk immuun gemedieerd zijn. Als gevolg van de conditionering met fludarabine zijn patiënten ook T-cel lymfopeen en dienen zij gedurende minimaal een jaar PCP en HSV profylaxe te krijgen. Na een jaar wordt het CD4 getal gecontroleerd. PCP profylaxe dient na dit jaar gecontinueerd te worden tot wanneer het CD4 getal > 200 x 106 per liter is. Er is na CAR T-celtherapie geen indicatie voor SDD-profylaxe tenzij er sprake is van mucositis.
Neutropenie
Start G-CSF subcutaan indien > 28 dagen na infusie de neutrofielen < 1.0 x 109/liter bedragen.
B-cel aplasie
Hypogammaglobulinaemie in combinatie met een recidief of ernstige infectie met gekapselde bacteriën is een indicatie voor substitutie met immuunglobulines.
Response
1 maand en 3 maanden na CAR T-celtherapie wordt een PET CT-scan gemaakt ter responseevaluatie volgens de Lugano criteria. Indien een complete metabole remissie is bereikt wordt er geen PET CT-scan meer herhaald, tenzij klinisch aanwijzingen voor progressie.