Secundaire hemostase, verworven afwijkingen

Publicatiedatum:
18 september 2013

De meeste verworven stollingsstoornissen verdwijnen als de oorzaak ervan adequaat behandeld is. Soms is er sprake van een min of meer geïsoleerde deficiëntie.

Verworven afwijkingen

  • Synthesestoornis
    • leverinsufficiëntie
    • vitamine K deficiëntie
    • medicamenteus (coumarine, penicilline, asparaginase)
  • Verlies/verbruik
    • diffuse intravasale stolling (sepsis, maligniteit)
    • hemodilutie (t.g.v. massale transfusie)
    • nefrotisch syndroom
    • amyloïdose
  • Remmer (auto antistof tegen stollingsfactor/verworven hemofilie).

Deficiënties kunnen aangevuld worden door producten uit tabel 3.6. Dikwijls is er sprake van een tekort aan verscheidene stollingsfactoren. Dan is vers plasma (FFP) de meest adequate behandeling. Enkele specifieke situaties worden hieronder beschreven. Het betreft Vitamine K deficiëntie of vitamine K antagonisten, nieuwe orale anticoagulantie, heparine effect, fibrinolyse en DIC.

Bloedingen door Vitamine K deficiëntie en gebruik van vitamine K antagonisten

Bij bloedingen of ingrepen bij vitamine K antagonisten moet deze verminderd, gestopt of gecoupeerd worden.

Men onderscheidt de volgende situaties:

  1. Niet ernstige bloeding:
    • vitamine K antagonist stoppen of verminderen.
    • Eventueel vitamine K 1-5 mg per os. Bij slechte resorptie s.c. (Nooit i.m. en liever niet i.v.).
  2. Ernstige/levensbedreigende bloeding of spoedeisende operatie:
    • Vitamine K antagonist stoppen
    • Vitamine K 5-10 mg per os. Bij slechte resorptie s.c. (Nooit i.m., liever niet i.v.).
      Toedienen i.v. 10 mg in 50 ml fysiologisch zout, niet sneller dan 1 mg/minuut (cave anafylaxie).
    • 4 factoren concentraat (Cofact®). De gewenste INR waarde is afhankelijk van de klinische situatie. In tabel 3.13 staat een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering van 4 factoren concentraat (Cofact®, Sanquin) in ml. Er zijn flacons van 10 en van 20 ml.
  3. Niet spoedeisende operaties:
    Afhankelijk van de soort OK:
    • Toediening vitamine K antagonist verminderen of stoppen.
    • Eventueel 1-2 mg vitamine K per os.

N.B. door de lange halfwaardetijd van fenprocoumon dient de INR ook op de dagen na toediening van vierfactoreconcentraat te worden vervolgd. Zo nodig kan nog extra vitamine K worden toegediend.

Tabel 3.13 Dosering 4 factoren concentraat (COFACT®)
Kleine (spoedeisende) ingrepen.
Streven naar INR < 2.1 / TT > 15%.
INR /
TT
7.5
3%
5.9
4%
4.8
5%
4.2
6%
3.6
7%
3.3
8%
3.0
9%
2.8
10%
2.1
15%
gewicht (kg) Dosering Cofact® (ml)
50 40 40 40 30 30 30 20 20 0
60 50 50 40 40 30 30 30 20 0
70 60 50 50 50 40 40 30 30 0
80 60 60 60 50 50 40 40 30 0
90 60 60 60 60 50 50 40 30 0
100 60 60 60 60 60 50 40 40 0
Levensbedreigende situaties (bijv. intracraniële bloedingen, ernstig trauma) of ingrepen met groot bloedingsrisico.
Streven naar INR < 1.5 / TT 30%.
INR /
TT
7.5
3%
5.9
4%
4.8
5%
4.2
6%
3.6
7%
3.3
8%
3.0
9%
2.8
10%
1.5
30%
Gewicht (kg) Dosering Cofact® (ml)
50 60 60 60 50 50 50 40 40 0
60 80 70 70 60 60 60 50 50 0
70 90 80 80 70 70 70 60 60 0
80 100 100 90 90 90 80 80 70 0
90 100 100 100 90 90 90 80 80 0
100 100 100 100 100 100 90 90 80 0

Wijze van toediening

Het 4 factoren concentraat dient na oplossen direct intraveneus te worden toegediend met een snelheid van 2 ml per minuut.

Contra-indicaties, bijwerkingen en waarschuwingen bij het gebruik

Er zijn geen contra-indicaties bekend. Als bijwerkingen zijn allergische reacties en trombotische complicaties, in de vorm van DIS, trombo-embolieën en myocardinfarct, beschreven. Voorzichtigheid dient daarom betracht te worden bij patiënten met coronaire hartziekten, leverziekten, postoperatieve patiënten en bij patiënten met een verhoogd risico op trombose of DIS.

Bloedingen of spoedoperaties bij gebruik nieuwe orale anticoagulantia

Er zijn nieuwe orale anticoagulantia op de markt, te weten directe trombine remmer, als dabigatran en factor Xa remmers, als rivaroxaban of apixaban.

De behandeling bij bloedingen bij gebruik van Dabigatran, Rivaroxaban en Apixaban staat beschreven in het hoofdstuk Behandeling VTE.

Bloedingen of spoedoperaties bij heparinegebruik

Bij bloedingen of ingrepen bij heparine gebruik moet de heparine verminderd, gestopt of gecoupeerd worden.

Protamine sulfaat remt de werking van heparine. De werking van LMWH kan slechts ten dele worden geremd. De dosering staat in de onderstaande tabel vermeld. De toediensnelheid is 10 mg/min intraveneus. Protamine dient voorzichtig te worden toegepast. Bij overdosering kan een verlenging van de APTT optreden en kan de bloedingsneiging worden versterkt.

Tabel 3.14 Couperen ongefractioneerde heparine en LMWH
Ongefractioneerde heparine Nadroparine Danaparoïd (Orgaran®)
Toediening i.v. of s.c. s.c. i.v. of s.c.
T ½ 0.5 – 3 uur 3 – 4 uur 25 uur
Couperen protamine: 10 mg remt 1000 E Heparine die in de laatste 2 uur i.v. zijn toegediend. Maximale dosis = 50 mg, daarna op geleide van APTT niet of deels te antagoneren met protamine, maximale remming 25 – 50%. 25 mg neutraliseert ongeveer 0,1 ml Fraxiparine. 50 mg neutraliseert 0,1 ml Fraxodi. geen mogelijkheid

Stoornissen van de fibrinolyse

Kenmerken

Bloeding treedt enige tijd na een aanvankelijk adequate bloedstelping op.

Aangeboren afwijking (zeldzaam)

α-2-antiplasmine deficiëntie.

Verworven afwijkingen

  • Toegenomen fibrinolyse door:
    • leverinsufficiëntie;
    • trombolytische therapie;
    • acute/promyelocyten leukemie.

Bloedingen door fibrinolyse of trombolytische therapie

In geval van primaire fibrinolyse (laag fibrinogeen, hoog D-dimeer, laag antiplasmine), zonder dat er aanwijzingen voor DIC (d.w.z. normaal antitrombine en bloedplaatjesaantal) kan er sprake zijn van een ernstige bloedingsneiging. Dit wordt o.a. gezien bij acute promyelocyten leukemie, prostaat carcinoon en primaire amyloidose. Suppletie met fibrinogeen concentraat (Haemocomplettan (= 1 gr, fibrinogeen)) is geïndiceerd bij fibrinogeen < 0.8 g/l of in geval van bloedingen bij fibrinogeen < 1.0 g/l. Bij meerdere stollingsfactordeficiënties dient eerst gesuppleerd te worden met fresh frozen plasma (FFP) (hierin zit 2.7 g/l fibrinogeen). Indien dan nog steeds fibrinogeen < 1.0 g/l, kan fibrinogeen concentraat worden toegediend.

Bij bloedingen door trombolytische therapie dient de therapie onderbroken te worden en dient stollingsonderzoek verricht te worden (DIC pakket). Bij ernstige bloedingen kunnen de volgende middelen toegediend worden:

  • FFP (10 ml/kg) streven naar APTT < 1.5 maal verlengd
  • fibrinogeen (als fibrinogeen < 1 g/l)
  • Cyklokapron (4x 1 gram/24 uur i.v. of per os).
Tabel 3.16 Haemostaticaoverzicht*
Product Vorm Dosering Informatie
Aprotinine
Trasylol®
10.000 KIE/ml
flacon 50 ml
Bloeding bij primaire hyperfibrinolyse: eerst testdosis, vervolgens 500.000 KIE, gevolgd door infusie 50.000 KIE/uur tot de bloeding is gestopt.
  • Antifibrinolyticum
  • 500.000 KIE (Kallikrein Inactivator Eenheid) komt overeen met 70 mg aprotinine
  • Cave anafylaxie: testdosis 10.000 KIE
  • Bij cardiochirurgie geldt ander dosisschema.
Tranexaminezuur
Cyklokapron®
500 mg = 5 ml ampul; 500 mg tablet i.v.: 10-15 mg/kg/dag: meestal 3-4dd 1 gram;
p.o.: 3-4dd 1 gram (1 dag voor tot 10 dagen na ingreep)
  • Antifibrinolyticum
  • Intraveneus langzaam toedienen!
  • Dosering aanpassen bij nierinsufficiëntie
4-Factorenconcentraat
Cofact®
250 IE flacon
(factor IX)
500-1000 IE bij “doorschieten” coumarines: zie tabel 3.13
  • Stollingsfactoren II, VII, IX en X
  • Protrombinecomplex
Desmopressine
Minrin®
4 μg = 1 ml ampul
0.1 mg/ml
i.v.: 0.3 μg/kg in 30 minuten
  • DDAVP
neusdruppel
150 μg/dosis neusspray
intranasaal: 150 μg per neusgat.
Fytomenadion
Konakion MM®
10 mg = 1 ml ampul
20 mg = 1 ml druppelvloeistof
Niet-ernstige bloeding:

  • p.o./s.c.: 1-5 mg

Ernstige bloeding:

  • p.o.: 5-10 mg
  • i.v./s.c.: 10 mg
  • Vitamine K
  • s.c. toediening verdient voorkeur boven i.v.; intramusculaire toediening is gecontra-indiceerd.
  • Cave anafylaxie: max. 1 mg/min.
rFactor VIIa
Eptacog-alpha
Novoseven®
Flacons van 1.2 mg, 2.4 mg en 4.8 mg.
Eindconcentratie altijd 0.56 mg/ml
90 μg/kg bolus, evt. te herhalen na 2 uur.
Continue toediening 17 μg/kg/uur.
  • Altijd controle DIC parameters.
  • Cave trombotische complicaties.
* Voor stollingsfactoren zie betreffend hoofdstuk.

Diffuse intravasale stolling (DIS, DIC)

Oorzaken

Infectieus/sepsis
Obstetrische complicaties
Maligniteit
(Schedel)trauma

Laboratoriumonderzoek

Verlenging APTT en PT, verlaagd bloedplaatjesaantal, antitrombine en antiplasmine, verhoogd D-dimeer, verlaagd of normaal fibrinogeen.

Behandeling

Bij de behandeling van DIS is het van belang regelmatig laboratoriumonderzoek (DIS pakket) te vervolgen om zonodig de behandeling aan te passen.
De behandeling bestaat uit:

  • behandelen van het onderliggend lijden (sepsis, maligniteit);
  • vers plasma (FFP) op geleide van laboratoriumuitslagen (streven naar APTT en PT);
  • ≤ 1.5 x normaalwaarde.
  • toediening van trombocytentransfusies, indien trombocyten < 40 x 109/l
  • alleen bij manifeste trombotische complicaties is ongefractioneerde heparine nodig in een zo laag mogelijke dosis (vaak is 7500–10000 E/24 uur i.v. voldoende). Recent onderzoek heeft een lagere mortaliteit aangetoond bij gebruik van antitrombine en proteïne concentraat. Dit is echter nog geen algemeen geaccepteerde behandeling en wordt niet in het Erasmus MC toegepast buiten studieverband.

Hemodilutie

  • Vers plasma (FFP) op geleide van laboratoriumuitslagen.
  • Bij, in verhouding tot andere factoren, erg laag fibrinogeen (< 0.8 g/l) aanvullen met fibrinogeenconcentraat (Haemocomplettan®).