Hodgkin lymfoom

Publicatiedatum:
11 mei 2016

Classificatie

WHO-classificatie

WHO-classificatie Hodgkin lymfoom (WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008)
WHO Kenmerken Opmerkingen
Nodulair lymfocyten predominante HL
(NLPHL)
CD15-, CD30-, CD20+, CD45+, EBV-
PA: popcorn of L&H cellen
5% van de HL, m.n. mannen tussen 30-50 jaar. Presentatie in hals, oksels of liezen, 80-95% stadium I-II
Recidiveert frequent
Klassieke HL CD15+(-), CD30+, CD20- (+), CD45-, EBV+/-  
  • nodulair scleroserend
PA: nodulair patroon, collageen banden en lacunaire cellen 70% van de HL, 80% in mediastinum
  • gemengdcellig
PA: klassieke RS cellen in ontstekings achtergrond 20-25% van de HL, vaak stadium III-IV
  • lymfocytenrijk
PA: meestel nodulair patroon, zelden diffuus patroon. 5% van de HL, meestal stadium I-II. Door immunofenotype te onderscheiden van NLPHL
  • lymfocytenarm
PA: veel RS cellen < 5% van de HL. Vaak stadium III-IV

Stagering (Ann-Arbor)

Stadium Definitie
I I 1 lymfklier regio of
IE 1 extralymfatisch orgaan of plaats
II II ≥ 2 lymfklier regio’s aan één kant van het diafragma of
IIE 1 extralymfatisch orgaan of plaats plus
  ≥ 1 lymfklier regio’s aan één kant van het diafragma
III III lymfklier regio’s onder en boven het diafragma, evt. met
IIIS miltbetrokkenheid of
IIIE 1 extralymfatisch orgaan of plaats of
IIIES Beide zijn aangedaan
IV Diffuse of gedissemineerde infiltratie van 1 of meer extralymfatische organen of weefsels, al dan niet met lymfadenopathie
A = afwezigheid van koorts, nachtzweten en ≥ 10% gewichtsverlies in 6 maanden
B = aanwezigheid van één of meer hiervan
X = bulky disease (klier of massa ≥ 10 cm (exclusief lever en milt) of mediastinale massa ≥ 0.35 van de thoraxdiameter op niveau T5-T6)

Prognose

Stadium I en II boven het diafragma

Op grond van prognostische factoren (leeftijd, B-symptomen, BSE, aantal aangedane lymfklierstations en mediastinum-thorax (MT) ratio) wordt een indeling gemaakt in 2 groepen (EORTC criteria):

Favourable (F) Unfavourable (U)
Alle patiënten niet in U groep leeftijd ≥ 50 jaar of
geen B-symptomen + BSE ≥ 50 mm of
B-symptomen + BSE ≥ 30 mm of
stadium II met 4 of meer lokalisaties of
MT ratio ≥ 0.35

Stadium III en IV

International prognostic score (IPS) for advanced Hodgkin’s lymphoma (Hasenclever criteria): Negatieve prognostische factoren voor “freedom from progression of disease”. Afgeleid van: A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. D. Hasenclever and V. Diehl for the International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N. Engl. J. Med. 1998; 399: 1506-1514.

Factoren Punten
Serum albumine < 40 g/l 1
Hemoglobine < 6.5 mmol/l 1
Mannelijk geslacht 1
Stadium IV 1
Leeftijd ≥ 45 jaar 1
Leukocyten ≥ 15 x 109/l 1
Lymfocyten < 0.6 x 109/l, of < 8% van leukocyten 1
“Freedom from progression” en overall survival na 5 jaar
Prognostische score Patiënten % Freedom from progression % Overall survival %
Individuele factoren
0 7 84 89
1 22 77 90
2 29 67 81
3 23 60 78
4 12 51 61
≥ 5 7 42 56
Factoren gegroepeerd
0 of 1 29 79 90
≥ 2 71 60 74
0-2 58 74 86
≥ 3 42 55 70
0-3 81 70 83
≥ 4 19 47 59

Onderzoek

Diagnostisch onderzoek

  • Volledig bloedbeeld + differentiatie, reticulocyten, bloedgroep, BSE.
  • Nierfuncties, leverenzymen, glucose, albumine.
  • Serologie (viraal: hepatitis B, C, HIV, EBV).
  • EBV-PCR
  • PA diagnose op lymfklierhistologie, inclusief gerichte immunohistochemie (geen cytologie).
  • Beenmergbiopt hoeft niet standaard verricht te worden voor de stadiëring, indien een gecombineerde PET-diagnostische CT scan is verricht. De PET scan is sensitiever dan het beenmergbiopt voor het aantonen van disseminatie in het beenmerg.
  • Op indicatie morfologie, histologie van punctaten (bloed, liquor, pleuravocht, ascites, BAL-vloeistof) en extranodale lesies.
  • X-thorax (voor bepalen mediastinum-thorax ratio).
  • Whole body FDG-PET scan in combinatie met diagnostische CT-hals, thorax, abdomen inclusief liezen.
  • Indien gewenst consult andrologie/gynaecologie voor fertiliteitsonderzoek en advies, sperma invriezen.
  • Longfunctie inclusief diffusiecapaciteit (vastleggen uitgangsituatie wegens bleomycine)
  • LV ejectiefractie (echografisch of MUGA voor vastleggen uitgangssituatie wegens antracyclines) .

Elke lokalisatie dient zo nauwkeurig mogelijk te worden vastgelegd (kliergrootte als het product van de twee grootste loodrecht op elkaar staande doorsneden in mm x mm, diameter long/milt/leverhaarden, etc).

Cotswold meeting aanbevelingen voor beeldvormende diagnostiek (Lister TA et al. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636)
CT-scan Lymfklieren van meer dan 1.5 cm in doorsnede zijn zeker abnormaal bij CT scanning.
Milt Milt aantasting vereist duidelijk palpabele splenomegalie alleen, of dubieus palpabele splenomegalie met radiologische bevestiging van hetzij vergroting of meerdere focale defecten die niet cysteus of vasculair van aard zijn.
Lever Meerdere focale defecten die niet cysteus of vasculair van aard zijn en met ten minste twee beeldvormende technieken zijn aangetoond.
Long Radiologisch bewijs van long parenchym aantasting in afwezigheid van andere oorzaken, met name infectie.
Bulk Een lymfklier of massa moet 10 cm of groter zijn om “bulky” te zijn.

Follow-up en nacontrole

Bij deze patiënten bestaat een verhoogd risico op late complicaties ten gevolge van de behandeling, m.n. secundaire tumoren en hart- en vaatziekten. Actief screenen op het voorkomen van tweede tumoren wordt alleen aanbevolen voor secundair mammacarcinoom bij vrouwelijke overlevenden. Voor andere tumoren is er onvoldoende bewijs dat dit effectief is.

Voor de follow-up geldt:

  • Levenslange controle:
    • eerste 3 jaar eens per 3 maanden;
    • 4e en 5e jaar eens per 6 maanden;
    • na 5 jaar jaarlijks;
    • na 10 jaar 2-jaarlijks.
  • Uitzondering: vrouwen die op leeftijd < 40 jr met bestraling op mediastinum of mantelveld zijn behandeld → jaarlijks controle vanaf 8 jaar na behandeling (i.v.m. screening op mammacarcinoom).
  • Het routinematig maken van controle CT scans en PET scans in de follow-up is niet nodig (buiten trial verband) en wordt afgeraden. Follow-up van mediastinale restmassa’s is niet nodig als de PET scan negatief is na afloop van de therapie.  

Late complicaties

Secundaire tumoren

Van Leeuwen et al. J Clin Oncol 1994; 12:312-325:

Secundaire tumor Periode RR Absolute excess risico*
Alle secundaire tumoren   3.5 62.5
Solide tumoren > 10 jaar 2.4 32.4
  long   3.7 13.6
  urogenitaal   2.4 6.7
  gastro-intestinaal   2.0 6.1
  borst   1.3 1.1
NHL 10-15 jaar 20.6 13.1
Acute leukemie 5-10 jaar 34.7 18.1
* Absolute excess risico wordt als volgt berekend: het aantal geobserveerde casussen min het aantal verwachte casussen gedeeld door persoon-jaren at risk, daarna wordt het quotient vermenigvuldigd met 104 om het excess aantal casussen per 10.000 patiënten per jaar te bepalen.

Solide tumoren treden laat op na behandeling en zijn m.n. geassocieerd met radiotherapie. Het risico lijkt afhankelijk te zijn van de stralingsdosis. Vrouwen die voor hun 40ste bestraald zijn en waarbij de mammae in het bestralingsveld hebben gelegen hebben een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van een mammacarcinoom (15%-30%). Roken geeft een verhoogde kans op longcarcinoom na radiotherapie. In principe kunnen alle soorten solide tumoren optreden.
Acute leukemie ontstaat relatief vroeg na behandeling en wordt veroorzaakt door leukemogene chemotherapie (o.a procarbazine, chloormethine, etoposide). Ook dit effect is dosisafhankelijk. Therapie gerelateerde leukemieën hebben een slechte prognose (behalve AML-M3).
Non-Hodgkin lymfomen (NHL) ontstaan 10-15 jaar na behandeling. Het is niet duidelijk welke behandelingsmodaliteit verantwoordelijk is voor het ontstaan ervan.

Hart- en vaatziekten

Radiotherapie kan leiden tot acute en chronische hartbeschadiging. Het pericard, het myocard, de hartkleppen en de kransslagaders kunnen worden beschadigd. Late effecten ten gevolge van radiotherapie op het hart zijn:

  • pericarditis, o.a constructieve pericarditis, optredend 3 maanden tot 18 jaar na radiotherapie (meestal binnen 12 maanden na bestraling grote tumor dicht bij het hart);
  • cardiomyopatie, o.a pathologische myocardfibrosis, ischemische cardiomyopathie;
  • endocardiale fibrosis van de hartkleppen (aortaklep meest frequent);
  • ostiale stenosen rechter- en hoofdstam linker coronairarterie (hartinfarct, angina pectoris).

Chemotherapie kan eveneens aanleiding geven tot beschadiging van het hart. Anthracyclines kunnen hartschade geven. De toxiciteit is gerelateerd aan de hoeveelheid toegediende dosis. Toxiciteit wordt gezien bij:

Cumulatieve dosis anthracyclines Toxiciteit
400 mg/m2 0.4%
550 mg/m2 7%
700 mg/m2 18%

Er is echter een grote individuele variabiliteit. Er onstaat een gedilateerde cardiomyopathie met biventriculaire systolische dysfunctie. Het klinisch beeld varieert van een acuut astma cardiale tot een langzamerhand verslechterende hartfunctie en treedt op vanaf 1 maand tot 1 jaar na de laatste dosis.

Overige late effecten

  • longfibrose door bleomycine, kan leiden tot secundaire pulmonale hypertensie.
  • hypothyreoidie na radiotherapie op de hals (30%).
  • vervroegde menopauze en infertiliteit.
  • chronische moeheid.
  • psychosociale effecten.
Lees meer >>

Nacontrole

Evaluatie late toxiciteit/schema nacontrole

Alle patiënten alert zijn op ontstaan secundaire tumoren:

  • Alertheid klachten/symptomen (tractus pulmonalis, digestivus, urogenitalis, huid).
  • Lab:  hematologie, incl. leukocyten differentiatie.
  • ROKEN STERK ONTRADEN, wegens synergistisch effect RT en roken wat betreft de ontwikkeling van longkanker en cardiovasculair verhoogd risico.

Richtlijn voor borstkankerscreening

Wie: voor vrouwen behandeld met radiotherapie op de borst voor de leeftijd van 40 jaar.
Start screening 8 jaar na behandeling, maar niet voor de leeftijd van 25 jaar, tot 70ste jaar.
Screening:

Leeftijd bij screening Onderzoek
25-30 jaar Jaarlijks klinisch borstonderzoek en MRI
30-60 jaar Jaarlijks klinisch borstonderzoek, MRI en mammografie via de polikliniek
60-70 jaar 1 keer per 2 jaar klinisch borstonderzoek en mammografie via de polikliniek
70-75 jaar 1 keer per 2 jaar mammografie via bevolkingsonderzoek
Na preventieve operatie Geen indicatie voor screening

Richtlijn voor schildklier (carcinoom) screening

Wie: voor patiënten die bestraald zijn op de schildklierregio.
Screening:

  • Palpatie van de schildklier 1 x per 1-3 jaar
  • Aanvullende diagnostiek als echografie en FNA cytologie op indicatie volgens de CBO-richtlijn schildkliercarcinoom
  • 1 x per jaar TSH bepalen, indien afwijkend vrije T4 bepalen
  • Hypothyreoot → substitutie.
  • TSH ↑, normaal T4: frequenter controleren
  • TSH ↑, (laag) normaal T4: substitutie overwegen.

Richtlijn cardiovasculaire schade screening

Wie:

  • Cardiotoxische chemotherapie (doxorubicine ≥ 300 mg/m2, epirubicine ≥ 540 mg/m 2, mitoxantrone ≥ 90 mg/m2, idarubicine ≥ 112,5 mg/m2)
  • Radiotherapie op mediastinum in combinatie met anthracyclines, onafhankelijk van cumulatieve dosis anthracyclines
  • Radiotherapie op mediastinum
  • Vanaf 5 jaar na diagnose tot 70-jarige leeftijd

Screening:

  • Letten op risicofactoren voor coronairlijden, roken, hypertensie, hyperlipidemie, familieanamnese: therapie advies conform algemene bevolking NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement
  • BMI, bloeddruk, pols, auscultatie hart en longen
  • Lipidenspectrum (cholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden)
  • Nuchter glucose
  • Biomarkers (BNP of NT-pro-BNP) als uitgangswaarde voor follow-up
  • ECG: eenmalig na 5 jaar als uitgangswaarde
  • Echocardiografie voor linkerkamer systolische functie en hartkleppenonderzoek:
    Frequentie indien geen afwijkingen 1 x per 5 jaar bij anthracyclines, eenmalig na 15 jaar bij radiotherapie op mediastinum; bij afwijkingen consult cardioloog
  • Na radiotherapie abdomen nierfunctie vervolgen en bloeddrukcontrole.

Pulmonale functie (mediastinale bestraling en/of adriamycine of bleomycine):

  • Longfunctie inclusief diffusiecapaciteit  5 en 10 jaar na behandeling alleen in studieverband.
  • Bij persisterende of ernstige klachten longfunctie onderzoek en/of evaluatie longarts.

Richtlijn gonadale schade

Wie:

  • Status na alkylerende chemotherapie
  • Status na radiotherapie met ovaria in het bestralingsveld
  • Reeds vastgesteld prematuur ovarieel falen

Screening:

  • Na behandeling controle FSH, LH, oestradiol en testosteron (mannen).
  • Bij verdenking osteoporose: vitamine D
  • Vrouwen die vroegtijdig in de menopauze zijn gekomen, zonder een voorgeschiedenis van radiotherapie op de borsten, overweeg verwijzing naar gynaecoloog voor eventuele oestrogeensubstitutie ter preventie van osteoporose, volg de CBO richtlijn osteoporose
  • Overweeg botdensitometrie bij prematuur ovarieel falen bij eerste polibezoek

Splenectomie en miltbestraling:

Lees meer >>

Behandeling

Algemeen

  • Indien dragerschap hepatitis B: overweeg entecavir in overleg met hepatoloog.
  • Als de milt bestraald gaat worden of hyposplenisme: pneumokokken, meningokokken serogroep C en haemophilus influenza type B vaccinatie.
  • Patiënt dient altijd vóór de start van chemotherapie te worden gezien door de radiotherapeut indien gecombineerde behandeling (chemotherapie plus radiotherapie) is gepland in verband met het maken van een plannings-CT scan.
  • Behandeling in principe in trialverband. Indien niet in trial, dan is de behandeling in principe gelijk aan de standaardarm van de trial, tenzij anders vermeld.
  • Responsevaluatie na afloop van de volledige behandeling vindt plaats middels een PET scan in combinatie met een diagnostische CT scan.  Er is geen plaats voor het routinematig maken van interim-PET scans.  
  • Stel chemokuren zo min mogelijk uit en doseer optimaal.
  • ABVD wordt in principe niet uitgesteld of gereduceerd wegens milde neutropenie (> 0.2 x 109/l), omdat dit geen aanleiding geeft tot complicaties.
  • Bij neutropenie (<0.5 x 109/l) wordt gestart met G-CSF. 
  • Indien gebruik van G-CSF: geef G-CSF ook bij de volgende kuren indien neutropenie de reden van uitstel is. Nooit samen met de cytostatica, dus pas starten op dag 2 bij ABVD en dag 9 bij BEACOPP. 
  • Als het bloedbeeld bij start van de volgende kuur onvoldoende hersteld is (zie tabellen), stel de kuur dan 1 week uit met het doel alsnog volledig te kunnen doseren. Is het herstel na 1 week onvoldoende pas dan de kuur zonodig éénmalig aan.
  • Overweeg portacath bij recidiverende thromboflebitis.
  • Escalated BEACOPP alleen voor patiënten tot en met 60 jaar. Let op de supportive care. Zie de patiënt 1 x per week op de polikliniek.
  • Bleomycine kan acute longtoxiciteit veroorzaken. Dit kan subtiel beginnen met prikkelhoest en/of verminderde inspanningstolerantie. Verricht X-thorax/CT thorax en longfunctie plus diffusiecapaciteit bij pulmonale klachten. Bleomycine moet uit het chemotherapieschema gelaten worden bij bleomycine toxiciteit.
  • Vinblastine en vincristine kunnen polyneuropathie geven. Pas zo nodig de dosis aan.
  • Brentuximab kan longtoxiciteit en polyneuropathie veroorzaken.

Therapie schema klassiek Hodgkin lymfoom

Stadium I en II boven diafragma Gunstig (EORTC criteria):
Ongunstig (EORTC criteria):
3 x ABVD + IN-RT
4 x ABVD + IN-RT
Stadium I en II onder diafragma Geen trial
Individualiseren (meestal 4 x ABVD en IN-RT)
Stadium III en IV patiënten ≤ 60 jaar Geen trial
Eerste keus 6 x escalated BEACOPP (altijd keuze bespreken bij jonge vrouwen)
Alternatief 6 x ABVD
RT op PET positieve restlesies
Stadium III en IV patiënten 61-70 jaar 6 x ABVD (indien mogelijk, afhankelijk van comorbiditeit)
RT op PET positieve restlesies
Stadium III en IV patiënten >70 jaar Afhankelijk van co-morbiditeit:
CHOP21, LVPP, LOPP, EBVP, PECC
RT op PET positieve restlesies
Primair refractair of recidief Transplant Brave trial fase I/II (brentuximab vedotin in combinatie met DHAP gevolgd door BEAM-ASCT)
Buiten trial verband: DHAP gevolgd door BEAM-ASCT
Recidief na ASCT of refractair op salvage met DHAP Brentuximab-vedotin en bij respons gevolgd door allogene SCT
Nivolumab trial LLPC (niet open in Erasmus MC)

Therapie nodulair lymfocyten predominante Hodgkin lymfoom (NLPHL)

Het NLPHL is een aparte entiteit en wordt niet standaard als Hodgkin lymfoom behandeld. Er bestaat een levenslang risico op recidief, tevens is er een kleine kans op ontaarding naar een NHL (3%-5%).

  • Stadium I en complete resectie: IN-RT of wait and see.
  • Stadium I-II: IN-RT.
  • Stadium III-IV: individualiseren, behandelen als klassiek HL met toevoeging van rituximab.

Therapie klassiek Hodgkin lymfoom, stadium I en II – boven diafragma

Op dit moment is er geen studie.

Behandeling buiten studieverband

  • Indien gunstige prognostische factoren: 3 x ABVD + involved node radiotherapie.
  • Indien ongunstige prognostische factoren: 4 x ABVD + involved node radiotherapie.
  • Responsevaluatie vindt plaats met CT scan na de ABVD kuren. Na de gecombineerde behandeling door PET scan in combinatie met diagnostische CT scan. Let op: pas meten 12 weken na radiotherapie.
  1. ABVD
  2. ABVD dosisaanpassing

Therapie klassiek Hodgkin lymfoom stadium I-II onder het diafragma

Omdat dit zelden voorkomt, dient de behandeling geïndividualiseerd te worden (overleg radiotherapie en hematologie). Overweeg standaardarm unfavourable groep Hodgkin lymfoom stadium I-II boven het diafragma: 4 x ABVD + involved node radiotherapie.

Therapie klassiek Hodgkin lymfoom, stadium III en IV

Patiënten t/m 60 jaar

Op dit moment is er geen studie. De meest effectieve behandeling voor stadium III-IV Hodgkin lymfoom is 6 kuren BEACOPP escalated. Hiermee wordt in vergelijking met ABVD de beste PFS (verschil 12-15%) en OS (verschil komt alleen uit GHSG studie en meta-analyse, 10%) bereikt. Het risico op treatment related mortality is met goede supportive care laag (nb de leeftijdsgrens is 60 jaar). De acute toxiciteit is hoog, met name hematologisch en infectieus. Het risico op sAML/MDS is laag, hoewel iets hoger dan met ABVD. Het risico op infertiliteit is echter hoog, goede voorlichting is noodzakelijk. Eerste keus van de behandeling voor patiënten ≤ 60 jaar is 6 kuren BEACOPP escalated. Het alternatief is 6 kuren ABVD. Er dient een individuele afweging gemaakt te worden op basis van factoren als leeftijd, co-morbiditeiten, verwachte bijwerkingen van de chemotherapie, geslacht en kinderwens.

Escalated BEACOPP

Escalated BEACOPP dosisaanpassing

ABVD

ABVD frequentie 1 x per 4 weken
Doxorubicine  25 mg/m2 i.v. dag 1 en dag 15
Bleomycine 10 mg/m2 i.v./i.m. dag 1 en dag 15
Vinblastine 6 mg/m2 i.v. dag 1 en dag 15
Dacarbazine 375 mg/m2 i.v. dag 1 en dag 15
Lees meer >>

ABVD dosisaanpassing

Modificatie 100% dosering op geleide bloedbeeld tijdens de kuur (dag 15)

Leuko
x 109/l
Granulo
x 109/l
Trombo
x 109/l
A B V D
≥ 2.0 ≥ 0.2 ≥ 75 100% 100% 100% 100%
< 2.0 < 0.2 < 75 50% 100% 100% 50%

Modificatie 100% dosering op geleide bloedbeeld bij begin van de volgende kuur (dag 1)

Leuko
x 109/l
Granulo
x 109/l
Trombo
x 109/l
A B V D
≥ 2.0 ≥ 0.2 ≥ 100 100% 100% 100% 100%
< 2.0 < 0.2 < 100 Indien niet de volledige dosis mogelijk, 1 week uitstellen. Vervolgens zie schema hierboven.
Lees meer >>

BEACOPP escalated

BEACOPP escalated frequentie 1 x per 3 weken, poliklinisch
Bleomycine 10 mg/m2 i.v. dag 8
Etoposide 200 mg/m2 i.v. dag 1 t/m 3
Doxorubicine 35 mg/m2 i.v. dag 1
Cyclofosfamide 1250 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1,4 mg/m2, max 2 mg i.v. dag 8
Procarbazine 100 mg/m2 p.o. dag 1 t/m 7
Prednison 40 mg/m2 p.o. dag 1 t/m 14
  • Start op ma-di-woe i.v.m. de etoposide dag 1 t/m 3
  • Lipegfilgrastim 6 mg sc op dag 4 (via thuisservice)
  • Esomeprazol/pantoprazol oraal 1 dd 40 mg gedurende hele behandeling
    Mesna op dag 1 intraveneus samen met cyclofosfamide en per os 4 en 8 uur daarna (20% cyclofosfamide dosis).
  • Anti-emetica: hoog emetogeen
  • Lab controle op kuurdagen: op dag 1 cito bloedbeeld, neutro’s, kreatinine, bilirubine, glucose. Op dag 8 cito bloedbeeld, neutro’s en glucose

Dag 8 chemotherapie wordt toegediend onafhankelijk van het bloedbeeld.

Lees meer >>

BEACOPP dosisaanpassing

Modificatie 100% dosering op geleide bloedbeeld bij het begin van de volgende kuur (dag 1):

Leuko
x 109/l
Granulo
x 109/l
Trombo
x 109/l
Cyclofosfamide
Doxorubicine
Procarbazine
Etoposide
Vincristine
Bleomycine
Prednison
≥ 2.5 ≥ 1.5 ≥ 80 100% 100%
< 2.5 < 1.5 < 80 Indien niet de volledige dosis mogelijk, kuur uitstellen, controle bloedbeeld na  3, 7, 10 en 14 dagen. Zodra bloedbeeld is hersteld boven de kritische waarden volgt dan de volgende kuur.

Overweeg dosisreductie/aanpassing bij toxiciteit zoals onderstaand:

  • Bij leukopenie <1.0 x 109/l en/of neutro’s < 0.5 x 109/l gedurende > 4 dagen
  • Bij trombopenie < 25 x 109/l gedurende 1 of meer dagen
  • Bij infectie CTC graad 4
  • Bij andere toxiciteit graad 4, bijv mucositis
  • Bij uitstel van behandeling vanwege onvoldoende herstel bloedbeeld (leuko’s < 2.5 x 109/l en/of trombo’s < 80 x 109/l) gedurende meer dan 2 weken
  • Bleomycine en vincristine worden op dag 8 gegeven onafhankelijk van de bloedwaarden
  • Bij non-hematologische toxiciteit (koorts, infectie) worden de bleomycine en vincristine op dag 8 weg gelaten en na herstel (CTC graad 1) hervat bij de volgende cyclus
  • Bij neuropathie graad 3 of constipatie graad 3 kan de vincristine worden vervangen door vinblastine. Indien de neuropatie/constipatie persisteert wordt de vinblastine gestopt.Bij bleomycine longtoxiciteit (interstitiële pneumonitis) de bleomycine stoppen.
  • Bij procarbazine allergie, kan dit worden vervangen door chloorambucil 6 mg/m2 (max 10 mg totale dosis per dag)

Reductie wordt gegeven volgens het de-escalatie schema in onderstaande tabel.
Nb: indien eenmaal een lager dose-level is gegeven, niet bij een volgende kuur escaleren.

Dosis level de-escalatie Cyclofosfamide mg/m2 dag 1 Doxorubicine mg/m2dag 1 Etoposide mg/m2 dag 1-3
BEACOPP esc 1250 35 200
3 1100 35 175
2 950 35 150
1 800 35 125
BEACOPP baseline 650 25 100
Lees meer >>

Patiënten tussen 61 en 70 jaar

Indien mogelijk 6 kuren ABVD (pas op bleomycine) gevolgd door RT op PET positieve restlesies. Alternatief is MOPP-ABV. Bij slechte performance, matige cardiopulmonale functies zie > 70 jaar.

MOPP-ABV

MOPP-ABV frequentie 1 x per 4 weken
Chloormethine 6 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 max 2 mg i.v. dag 1
Procarbazine 100 mg/m2 p.o. dag 1-7
Prednison 40 mg/m2 p.o. dag 1-14
Doxorubicine 35 mg/m2 i.v. dag 8
Bleomycine 10 mg/m2 i.v of i.m. dag 8
Vinblastine 6 mg/m2 i.v. dag 8
Lees meer >>

Responsevaluatie

Responsevaluatie vindt plaats na 4 kuren middels een CT scan. Er moet minimaal een PR bereikt zijn. Na 6 kuren vindt de evaluatie van de respons plaats middels een PET-diagnostische CT scan. Het interval tussen de chemotherapie en de PET-CT scan dient minimaal 3 weken te zijn. Radiotherapie wordt gegeven op PET positieve restlesies na 6 kuren (Deauville score van 3 of hoger, zie tabel). Zo’n 12 weken na de radiotherapie wordt responsevaluatie herhaald met een PET-diagnostische CT scan. Niet eerder, vanwege inflammatoire effecten na bestraling, die aanleiding kunnen zijn voor fout-positieve uitkomsten. Indien de PET scan dan nog steeds positief is moet PA bevestiging volgen voor het aantonen van nog actieve ziekte. Indien dit niet mogelijk is moet de PET-diagnostische CT scan worden herhaald na 2 maanden.

Deauville score PET scan (5-punten schaal)

Cheson BD, et al. The Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067)

Score Uptake PET scan
1 Geen residuale uptake
2 Geringe uptake, echter lager dan de blood pool (in het mediastinum)
3 Uptake, hoger dan het mediastinum, maar lager of gelijk aan de lever
4 Uptake, iets meer dan de lever
5 Uptake, evident meer dan de lever en/of nieuwe lesies

Een score van 4 en 5 na therapie wordt beschouwd als passend bij ziekteactiviteit. De scores van 1 en 2 passen bij een metabole complete remissie. Het interpreteren van score 3 hangt af van het moment van meten (interim- of eind evaluatie respons) en de eventuele consequenties voor het beleid. Bijvoorbeeld onderbehandeling van de patiënt bij te optimistische interpretatie. Daarom wordt de grens bij de eindevaluatie van de respons na chemotherapie bij het stadium III-IV Hodgkin lymfoom bij een score van 3 gelegd: er dient RT te worden gegeven op restlesies met een Deauville score van 3 of hoger.

Hodgkin lymfoom bij patiënten > 70 jaar

Afhankelijk van de co-morbiditeiten individualiseren. Mogelijkheden zijn CHOP21, PECC, LOPP, EBVP of alleen RT.

Hodgkin lymfoom recidief of primair refractair

Algemeen: histologische bevestiging van het recidief is noodzakelijk: cave NHL!

De Duitse Hodgkin lymfomen studiegroep (GHSG) heeft een prognostische score ontwikkeld voor recidief Hodgkin lymfomen na chemotherapie (Josting et al, J Clin Oncol 2001; 20: 21-230).

Prognostische score

Factoren Punten
recidief < 3-12 maanden na einde therapie 1
stadium III of IV 1
Hb man < 7.4 mmol/l en vrouw < 6.5 mmol/l 1
Prognostische score Freedom from second failure
(4 jr)
Overall survival
(4 jr)
0 48% 83%
1 47% 65%
2 32% 35%
3 17% 27%

Patiënten met een primair refractair Hodgkin lymfoom hebben een slechte prognose. De kans op langdurige overleving met conventionele chemotherapie is laag (5 jaars overall survival 0-10%). Met hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe SCT kan een 5 jaars relapse free survival van 17% en overall survival van 26% worden bereikt.
Negatief prognostische factoren voor overleving zijn o.a (GHSG, Josting et al, Blood 2000; 96: 1280-1286):

  • slechte performance status;
  • leeftijd > 50 jaar;
  • geen tijdelijke remissie op eerstelijns behandeling.
Leeftijd Tijdelijke remissie Karnofsky score Overall survival
(3 jr)
≤ 50 ja ≥ 90
< 90
55%
23%
≤ 50 nee ≥ 90
< 90
25%
3%
> 50 ja ≥ 90
< 90
34%
7%
> 50 nee ≥ 90
< 90
8%
0%
Lees meer >>

Studie: Transplant BRaVE Hodgkin lymfoom

Phase I-II feasibility study Brentuximab Vedotin with second line salvage chemotherapy (DHAP) and ASCT

1_10-1.png

Voornaamste inclusiecriteria:

  • klassiek Hodgkin lymfoom
  • primair refractair of recidief na eerste lijn
  • ≤ 65 jaar
  • Eligible voor ASCT

Buiten studieverband

  1. autologe stamceltransplantatie
    Patiënten met primair refractaire ziekte of recidief binnen 5 jaar na ABVD, BEACOPP esc of vergelijkbare chemotherapie komen in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie. Het beenmerg moet negatief zijn.
    Therapieschema: 2 x DHAP a 3 weken, indien CR, PR of geen progressie, 3de DHAP gevolgd door conditionering en ASCT. De conditionering bestaat uit BEAM. Stamcelmobilisatie kan eventueel al na de tweede DHAP kuur plaatsvinden.
  2. radiotherapie
    In geselecteerde gevallen kan worden overwogen om het recidief met radiotherapie te behandelen. Data in de literatuur geven een 5 jaars relapse free survival van 40% en overall survival van 50%-75%. Voorwaarde is een goede patiënten selectie:
    • lokaal recidief;
    • recidief buiten bestralingsveld;
    • geen B symptomen;
    • geen extranodaal recidief.
  3. chemotherapie
    Bij een recidief langer dan 5 jaar na primair chemotherapeutische behandeling kan overwogen worden om opnieuw chemotherapie te geven (ABVD, MOPP/ABV).
  4. refractair op salvage (DHAP) of recidief na ASCT.
    Brentuximab vedotin. Responsevaluatie na 3 kuren; indien responsief gevolgd door allogene SCT. Tijd tot allogene SCT eventueel overbruggen met Brentuximab vedotin kuren.
    Brentuximab vedotin (Adcetris)
    • Anti-CD30 met daaraan gekoppeld MMAE (Monomethyl Auristatin E, een antitubuline agens).
    • Geregistreerd voor gerecidiveerd of refractair CD30 positief klassiek Hodgkin lymfoom na autologe stamceltransplantatie (ASCT) of na tenminste 2 andere behandelingen wanneer ASCT of combinatiechemotherapie geen optie is. Het middel valt in Nederland in de add-on regeling dure geneesmiddelen.
    • In Erasmus MC is de afspraak gemaakt dat dit medicijn alleen in overleg wordt voorgeschreven (patiënt brengen op patiëntenbespreking). Tevens dient aan de volgende voorwaarden te worden voldaan:
      • alleen volgens label voorschrijven
      • bij recidief of refractaire ziekte na ASCT of bij falen salvage therapie DHAP
      • de patiënt moet in principe worden doorgeleid naar een allogene stamceltransplantatie, dus er moet sprake zijn van een behandeling met curatieve intentie. Dit houdt in dat de patiënt eligible moet zijn voor een allogene stamceltransplantatie (LV ejectiefractie, longfunctie, nierfunctie, leverfunctie). De patiënt moet besproken worden op de transplantatie indicatie bespreking
      • na 3 kuren dient sprake te zijn van een objectieve respons
    • De dosis bedraagt 1.8 mg/kg in 30 minuten i.v. a 21 dagen
    • De voornaamste bijwerkingen zijn: vermoeidheid, koorts, diarree, misselijkheid, granulocytopenie en perifere sensibele neuropathie.
    • Via de researchverpleging is een cytostaticaformulier beschikbaar
    • Includeer patiënt in de observationele ARROVEN studie
  5. Voor fase I-II trials in Nederland zie www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html. Momenteel is een studie open met nivolumab voor recidief klassiek Hodgkin lymfoom na ASCT (niet in Erasmus MC)
  6. alternatief bij recidief (palliatief): PECC

PECC

PECC frequentie 1x per 4 weken
Prednison 40 mg/m2 p.o. dag 1-5
Etoposide 100 mg/m2 p.o. dag 1-5
Lomustine* (Cecenu, Belustine®) 80 mg/m2 p.o. dag 1
Chloorambucil  8 mg/m2 p.o. dag 1-5
*Lomustine is beschikbaar in 40 mg capsules
Lees meer >>

Hodgkin lymfoom bij AIDS

Therapie individualiseren.