Aplastische anemie

Publicatiedatum:
20 juni 2016

Diagnose

Diagnostische criteria aplastische anemie (AA)

  • Hypoplastisch beenmerg én
  • pancytopenie met 1 van de 3 ondergenoemde bloedwaarden
  • afhankelijk van erytrocyten- en/of thrombocytentransfusies

NB: Andere oorzaken uitsluiten zoals hypoplastische AML/ myelodysplasie, deficiënties, infecties, hairy cell leukemie, lymfoom, myelofibrose, anorexia nervosa.

Ernstige aplastische anemie (SAA; severe aplastic anemia) (vlgs criteria International Aplastic Anemia Study Group)

  • In biopsie beenmerg cellulariteit < 25% van normaal of 25–50% (waarvan < 30% hematopoïetische cellen).
  • Tenminste 2 van de volgende 3 criteria:
    • granulocyten < 0.5 x 109/l
    • thrombocyten < 20 x 109/l
    • anemie met < 1% reticulocyten (voor Hb gecorrigeerd).

Zeer ernstige aplastische anemie (VSAA; very severe aplastic anemia)

Zelfde criteria, echter granulocyten < 0.2 x 109/l.

Onderzoek

  • Anamnese (medicamenten/toxische stoffen, virale infectie of hepatitis afgelopen 6 maanden, familie, transfusies, zwangerschap). Familieanamnese!
  • Lichamelijk onderzoek: aanwijzingen ‘late onset’ congenitaal beenmergfalen syndromen (dysmorfie?).
  • Volledig bloedbeeld, inclusief reticulocyten en differentiatie, biochemie, haptoglobine, vitamine B12 en foliumzuur, DAT.
  • Virologie: EBV, CMV, hepatitis A, B, C, HIV en parvovirus B19.
  • ANF, anti-dsDNA.
  • Beenmergmorfologie, crista(biopsie), cytogenetica, immunofenotypering.
  • PI-verankerde membraan eiwitten (PNH).
  • X-thorax en echo-abdomen.
  • Typering HLA klasse I van patiënt, indien indicatie voor allogene SCT ook klasse II typering en typering van siblings, ouders (klasse I en II).
  • Fanconi Diagnostiek (chromosoom-breuktest ) is geïndiceerd bij  nieuwe patiënten met ‘ideopathische’aplastische anemie < 40 jr, en bij patiënten >40 jr indien klinische aanwijzingen voor de diagnose Fanconi anemie zoals ‘early onset’ maligniteiten hoofd/hals (< 50 jr), café au lait/hypopigmentatie huid, dysmorfie/congenitale afwijkingen en familiair voorkomen van cytopenie. PM: Bij familiaire cytopenie contact opnemen met M. Raaijmakers voor eventueel aanvullende moleculaire diagnostiek (secretariaat.hematologie@erasmusmc.nl of m.h.g.raaijmakers@erasmusmc.nl).

Behandeling

Ondersteunend

  • Bestraalde bloedprodukten vanaf start ATG of conditionering voor allogene stamceltransplantatie. Dit geldt tot 6 maanden na ATG en na transplantatie volgens de transplantatie richtlijnen.

Algemene overwegingen

  • SDD niet geïndiceerd gezien (overwegend) ontbreken mucositis
  • PCP profylaxe en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties geïndiceerd gedurende de lymfopene periode na ATG en na allogene HSCT
  • Schimmel/candida-profylaxe geïndiceerd indien VSAA (< 0.2x10e9/L)

Ten aanzien van de aard van de schimmel/candida-profylaxe

  • Gedurende opname voor immuun-suppressieve therapie (IST: ATG/ciclosporine)
    Optie a: Ambisome inhalatie 2 keer per week. Dosis conform protocol ambisome inhalatie tijdens remissie inductie chemotherapie voor AML. Tevens fluconazole 400 mg per dag oraal
    Optie b: Indien tijdens opname vernevelen niet lukt i.v.m. intolerantie: posaconazol drank 2x 400 mg per dag met voeding. Indien voeding niet mogelijk of heel moeilijk is dan wordt er 4x 200 mg per dag gegeven. Fluconazol stoppen. Gebruik PPI vormt een contra-indicatie voor posaconazol.
    Optie c: Indien intolerantie posaconazol/geen mogelijkheid orale intake: voriconazol 3 mg/kg IV. (afgerond naar 50 bv. 2x 200 mg of 2x 250 mg per dag). Fluconazol stoppen.
  • In thuissituatie (voor opname en na ontslag en tot > 0.2x10e9/L):
    Optie a: posaconazol 2x 400 mg suspensie/drank per dag.
    Optie b: Bij intolerantie of contra-indicaties (zoals gebruik PPI): voriconazol 2x 200 mg per dag p.o.
  • Tijdens opname voor allogene stamceltransplantatie:
    Veiligheid van ambisome inhalatie rondom / na transplantatie is niet onderzocht:
    Optie a: posaconazol drank 2x 400 mg per dag met voeding. Indien voeding niet mogelijk of heel moeilijk is dan wordt er 4x 200 mg per dag gegeven. Fluconazol stoppen.
    Optie b: Indien intolerantie posaconazol/geen mogelijkheid orale intake: voriconazol 3mg/kg IV. Fluconazol stoppen.
    Opmerkingen:
    Zowel voriconazol and posaconazol kunnen de ciclosporinespiegels verhogen. Bij voriconazol: Sunblock (factor 50 gebruiken op alle zongeëxposeerde lichaamsdelen)

Eerste lijns therapie

  • Een allogene SCT met een sibling donor is de primaire behandeling bij jongere patiënten (zie voor gedetailleerde indicatie hoofdstuk Stamceltransplantaties/indicaties)

Immunosuppressieve therapie

  • ATG (Paard, ATGAM, Pfizer) 40mg/kg/dag gedurende 4 dagen via centrale lijn, i.v., dag 1-4, thrombocytenaantal boven 40 x 109/l gedurende toediening ATG minimaal 1 dag voor start bestellen via apotheek.
  • Methylprednisolon 5 mg/kg/dag, 1-8 (oraal of i.v.), daarna 1 mg/kg/dag, dag 9-14. Daarna afbouwen in 14 dagen, d.w.z. stoppen op dag 28, cave serumziekte na ATG (symptomen: rash, arthralgiën/arthritiden en koorts).
  • Ciclosporine 2 dd 3 mg/kg = 6 mg/kg oraal dag 1-29. Streefdalspiegel 250-350 μg/l. Vanaf dag 28 dosis aanpassen tot spiegels tussen 150-250 μg/l. Streven naar minimaal 3 maanden onderhoudsbehandeling met ciclosporine. Indien na 3-6 maanden geen respons ciclosporine staken. Indien wel reële respons dan doorgaan met ciclosporine tot dat getallen stabiel zijn en tenminste 12 maanden, waarna ciclosporine langzaam afbouwen (0,4 mg/kg/maand) (Saracco et al, British Journal of Haematology 140: 197-205 ,2008).

Tevens cotrimoxazol en valacyclovir in de lymfopene periode tijdens en na ATG.

Tweede lijns therapie

  • In geval refractaire ziekte (geen PR of CR) na 1e lijn immunosuppressieve therapie met paarden-ATG (voor respons criteria, zie tabel):
    • Allogene SCT (MUD/sibling donor) indien patiënt 70 jaar of jonger (zie hoofdstuk Stamceltransplantatie/indicaties).
    • Indien leeftijd > 70 jaar of geen kandidaat allo SCT: Konijnen-ATG (Thymoglobulin, Genzyme) 3.5 mg/kg/day for 5 days (response rates 30-77%, Di Bona, Br J Haematol 1999;107:330–334; Scheinberg et al, Br J Haematol 2006;133:622–627)
  • In geval van relapse na initiële respons op paarden-ATG:
    • Overweeg behandeling met konijnen-ATG (thymoglobulin, Genzyme) 3.5 mg/kg/day for 5 days (Response rates 65%, Scheinberg et al, Br J Haematol 2006;133:622–627)

Overige therapieën

  • Ciclosporine monotherapie.
  • Geen indicatie groeifactoren (monotherapie), eventueel bij ernstige infecties of tijdens ATG therapie.

Conditionering voor allogene transplantatie

Altijd niet-myeloablatief, zie Stamceltransplantatie.

Aandachtspunten

  1. Voorkeur beenmerg in verband met minder GVHD, echter indien bloedgroepincompatibiliteit waarvoor transplantaatbewerking noodzakelijk dan PBSCT.
  2. Tenminste 3 x 106 CD34+ cellen/kg.
  3. Risico late graft failure:
    • te snel stoppen ciclosporine
    • te lage dosering ciclosporine (streefspiegel 250–350 μg/l).

Daarom ciclosporine minimaal 9 maanden met therapeutische spiegels continueren.

Bij recidief (V)SAA beenmergmorfologie (crista) en cytogenetica herhalen.

In follow-up: Jaarlijks PNH diagnostiek herhalen.

Interpretatie PNH klonen bij aplastische anemie:

  • Indien klinisch en laboratoriumtechnisch geen aanwijzingen voor hemolyse bij AA patiënt en aantoonbare PNH klonen: AA met subklinische PNH.
  • Indien wel hemolyse en AA en PNH kloon: PNH in kader van AA.

Response Criteria

Response criteria for severe aplastic anaemia(Marsh et al, BJH 2009)
None Still severe
 Partial Transfusion independent
No longer meeting criteria for severe disease
 Complete Haemoglobin normal for age
Neutrophil count >1·5 × 109/l
Platelet count >150 × 109/l
   
Response criteria for non-severe aplastic anaemia
None Worse or not meeting criteria below
 Partial Transfusion independence (if previously dependent)
or doubling or normalisation of at least one cell line
or increase of baseline haemoglobin of >30 g/l (1.8 mmol/l)
or increase of baseline neutrophils of >0·5 × 109/l (if initially <0·5)
or increase of baseline platelets of >20 × 109/l (if initially <20)
Complete Same criteria as for severe disease