Amyloidose

Publicatiedatum:
31 maart 2015

Amyloïdose wordt gekenmerkt door extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg).

Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambda ketens (λ) (= AL amyloïdose) of andere eiwitten (Beta2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B- of plasmacelpopulatie.

Presentatie: cardiale amyloïdose met LVF, ritmeproblemen (38%), renale amyloïdose met proteinurie/nefrotisch syndroom (30%), betrokkenheid zenuwstelsel met polyneuropathie (15%), gastro-intestinale amyloïdose, (13%) bloedingen (factor Xa, antiplasmine tekort).

Oorzaken AL amyloïdose: 30% multipel myeloom, 70% MGUS, complicatie bij Morbus Waldenström (zeldzaam)

Onderzoek

  • diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay 
  • histologisch biopt (Congo-rood kleuring): buikvetbiopsie (sens. 80-90%, spec. 100%); op indicatie orgaan biopsie sensitiviteit meestal 100 %  
  • stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa 
  • cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP, Troponine 
  • nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken
  • ECHO lever voor bepalen levergrootte

Criteria voor systemische AL amyloidose (Minnema et al. NTvH, 2013)

Voor de diagnose systemische amyloïdose moet aan minimaal 1 van de onderstaande punten a, b of c worden voldaan.

  1. Betrokkenheid van een orgaan/lokalisatie direct bewijzend voor een systemische vorm van amyloidose, zoals subcutaan abdominaal vet, nieren, lever, zenuwen of milt.
  2. Vaak voorkomende organen betrokken bij systemische amyloidose en PA-bewijs van die organen: beenmerg, hart of darmen en typische klinische presentatie van ander orgaansysteem.
  3. Minimaal 2 plaatsen in lichaam met PA bewezen amyloidose nodig bij aangetoond amyloid in: ooglid, cornea, gewrichten, schildklier, bijschildklier, hypofyse, huid, aorta, long, pleura, trachea, bronchien, larynx,farynx, ureter, blaas, urethra, pancreas, prostaat en hersenen.

Prognostische factoren

Prognostische markers: urinezuur, troponine T, NT-Pro-BNP, β2M

Prognose op grond van volgende (hoog) risico factoren:

  • cardiaal troponine T (cTnT) ≥ 0.025 ng/mL
  • N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) ≥ 1800 pg/mL
  • verschil tussen involved en uninvolved FLC ≥ 180 mg/L

Stadium I, II, III, en IV patiënten hebben respectievelijk géén, één, twee of drie risicofactoren.

risico factoren Mediane OS vanaf  diagnose (maanden)
Geen 94.1
1 40.3
2 14
3 5.8

 

risico factoren Mediane OS vanaf  ASCT (maanden)
Geen Not reached
1 96.5
2 58.2
3 22.2

Kumar S et al. Journal of Clinical Oncology, 2012a, 30, 989–995..

Behandeling

Algemeen

  • Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt 
  • Uitsluiten ernstig orgaan falen 
  • Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloïd fibrillen 
  • Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie) 
  • Includeren in klinische studies 
  • NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 

Therapie bij patiënten ≤ 65 jaar

  • Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in de HOVON 104
  • buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT):
    • Inductie met 3-4 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien geen baseline PNP), evt in combinatie met cyclofosfamide
    • 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing)
    • o Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 2000 mg/m2 i.v. dag 1

Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT (NB bij GFR < 40 ml/min melfalan 100 mg/m2 alleen op dag 1, voor hydratieschema wordt verwezen naar lokale protocollen)

Bortezomib/Dexamethason frequentie 1 x per 3 weken
Bortezomib 1,3 mg/m2 i.v. dag 1, 4, 8, 11
Dexamethason 20 mg p.o dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12,
Lenalidomide/Dexamethason frequentie 1 x per 4 weken
Lenalidomide 25 mg/dag p.o dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o dag 1, 8, 15, 22

Indien geen transplantatiekandidaat (> 65 jaar/ cardiaal falen)

  • buiten studieverband:
    MPV 5-weeks schema of 6-weeks schema (links naar schema’s bij MM, bor/dex of len/dex (dosering aanpassen aan leeftijd)
MPV  frequentie 1 x per 6 weken
Melphalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4
Prednison 60 mg/m2 p.o. dag 1-4
Bortezomib* 1,3 mg/m2 i.v. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 in eerste 4 cycli;
dag 1, 8, 22, 29 in cyclus 5-9

*bortezomib aanpassen op grond van leeftijd en bij ontwikkeling PN

Dosisaanpassingsschema bortezomib bij neuropathie

Neuropathie (NCI-CTC versie 3.0) Acties
graad 1 Als 2x/week, dosisreductie met 1 level (1.3 ->1.0 mg/m2) of naar 1x/week*
Als op 1x/week, dosisreductie met 1 level (1.3 ->1.0 mg/m2)
graad 1 met pijn of graad 2 als 2x/week, dosisreductie met 1 level (1,3 ->1,0 mg/m2) of naar 1x/week
als op 1x/week, dosisreductie met 1 level of overweeg staken. Als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig, overweeg herstarten met gereduceerde dosis 1 x/week als ‘benefit-risk’-ratio gunstig is
graad 2 met pijn of graad 3 staak bortezomib, eventueel herstart als neuropathie herstelt tot graad I of volledig en als benefit/ risk ratio gunstig is op 0.7 mg/m2 1x/week
graad 4 staak bortezomib

*

Lees meer >>

Responscriteria

Hematologische respons

Gebaseerd op paper van Palladini G. et al. Journal of Clinical Oncology, 2012a, 30, 4541-4549

Amyloid Complete Respons (CR) (als aan beide criteria voldaan wordt)

  • Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L – 19.4 mg/L, λ-ketens: 5.7 mg/L – 26.3 mg/L 
  • Afwezigheid van originele serum en urine M-component m.b.v. immunofixatie techniek. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan.

VGPR

  • Verschil in involved en uninvolved FLC met > 50% verlaagd en
  • indien serum M prot >5 g/l, een ≥ 50% reductie en
  • indien urine M prot >100 mg/dag, een ≥ 50% reductie

Partiële Respons (PR)

  • Verschil in involved en uninvolved FLC met > 50% verlaagd

Geen Respons (No change)

Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, VGPR, PR of progressieve ziekte

Recidief na CR

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine;
  • ≥ 5% plasmacellen in beenmerg;
  • ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande lesies (50% toename van de SPD);
  • ontstaan van hypercalciëmie (Ca > 2.8 mmol/L).

Progressie (bij patiënten niet in CR)

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • > 50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) t.o.v. de nadir van de M-component;
  • > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) t.o.v. de nadir;
  • toename involved FLC > 50% (minimaal 50 mg/l);
  • > 25% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) t.o.v. de nadir van de M-component;
  • > 25% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) t.o.v. de nadir;
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component: toename in het verschil tussen het verhoogde en normale FLC niveau van tenminste 100 mg/l;
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component en zonder meetbare ziekte m.b.v. SFLC: > 25% toename van plasmacellen in beenmerg (tenminste 10% absolute toename);
  • ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen dan wel plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande lesies;
  • ontstaan van hypercalciëmie (Ca. > 2.65 mmol/L).

Orgaan Respons (Minnema et al. NTvH, 2013)

  • Nier
    • ≥50% afname van 24-uurs-urine-eiwit (alleen indien voor start >0,5 g/dag) zonder ≥25%
      toename van baseline serumcreatinine of 25% afname van creatinineklaring
  • Hart
    • daling gemiddelde linkerventrikelwanddikte ≥2 mm vergeleken met baseline en/of
    • ≥20% verbetering in ejectiefractie en/of
    • verbetering in ten minste 2 NYHA-klassen zonder toename in gebruik van diuretica en
      zonder toename in wanddikte en/of
    • vermindering van NT-pro-BNP ≥30% en >300 ng/l vanaf startwaarde indien >650 ng/l;
      alleen toepasbaar in de afwezigheid van stijging creatinine ≥25% en 25% daling in creatinineklaring
  • Lever
    • ≥50% afname van alkalisch fosfatase (indien verhoogd voor start therapie)

Orgaan Progressie

  • Nier
    • ≥50% toename (minimaal 1 g/dag) van urine-eiwit boven de laagste waarde en/of
    • ≥25% toename van serumcreatinine of 25% afname in creatinineklaring van laagste waarde
  • Hart
    • toename gemiddelde linkerventrikelwanddikte ≥2 mm vergeleken met laagste waarde en/of
    • ≥20% afname van ejectiefractie en/of
    • toename van NT-pro-BNP van ≥30% en >300 ng/l vanaf laagste waarde; alleen toepasbaar in de afwezigheid van stijging creatinine ≥25% en 25% daling in creatinineklaring
  • Lever
    • ≥50% toename van alkalisch fosfatase boven de laagste waarde