Hemoglobinopathie

Publicatiedatum:
5 november 2014

Diagnose

Sikkelcelziekte

De volgende genotypen leiden tot sikkelcelziekte: HbSS (homozygoot), dubbel heterozygoot voor HbSC, HbS/β° thalassemie, HbS/β+ thalassemie, HbSE, HbS/DPunjab en HbS/OArab. Deoxygenenatie van HbS leidt tot polymerisatie met als gevolg chronische hemolytische anemie en acute en chronische vaso-occlusieve complicaties, die leiden tot verminderde kwaliteit van leven en een verkorte levensverwachting.

Sikkelceldragerschap

Sikkelceldragerschap of -trait geeft geen klachten; soms zijn er episoden van hematurie als gevolg van papilnecrose en onder zeer extreme omstandigheden ( grote hoogte of extreme inspanning) kan een crise optreden. Een standaard informatiebrief staat op protocolnet. Geen vervolgafspraken. De klinisch geneticus (of huisarts) geeft uitleg over de erfelijkheid en screent zo nodig de familie. Soms geven mensen toch klachten aan die sterk doen denken aan sikkelcelziekte. Bedenk dan:

  1. Sikkelcelziekte gerelateerde complicaties kunnen voorkomen bij sikkelceldragerschap
  2. Soms is er toch een vorm van sikkelcelziekte (bijvoorbeeld een dubbelmutatie op de β-keten waardoor deze op de HPLC in de HbA piek valt, of als een afwijkende Hb fractie niet te herkennen is). Vraag dan moleculaire diagnostiek aan (LUMC).

HbS in combinatie met hereditaire persistence of HbF (HPFH)

Zeer mild beloop. Geen evaluatie of controle nodig. Genetische counselling via klinisch geneticus.

Thalassemie intermedia/major of HbH ziekte

Een thalassemie is het gevolg van een verminderde synthese van een globine keten (α, β, γ of δ), wat leidt tot een overmaat van de andere ketens en daardoor schade aan erytroïde precursors (ineffectieve erytropoiese) of aan rijpe erytrocyten (hemolyse). Het is het gevolg van een deletie of een mutatie. Er is een klinisch probleem als het effect heeft op de synthese van HbA (=2-α en 2 β-ketens), het belangrijkste hemoglobine bij volwassenen. Een groot probleem is de secundaire hemochromatose, die kan leiden tot skeletafwijkingen, endocriene stoornissen, cardiale en leverproblemen. Voor beleid zie hoofdstuk ijzerstapeling. Als sprake is van thalassemie intermedia/major of HbH (α-/–) ziekte, dan worden de patienten jaarlijks gescreend:

Onderzoek

Interpretatie HPLC uitslag

Interpretatie HPLC uitslag
HPLC MCV Ht reticulocyten
HbSS 80-100% HbS 86 0.18-0.28 12-15%
0-20% HbF
0-5% HbA2
HbSC 50% HbS 77 0.3-0.36 5-10%
50% HbC
HbSβ0 thal 75-97% 66 0.2-0.3 10-15%
HbS0-20% HbF
HbSβ+ thal 50-80% 70 0.3-0.36 3-6%
HbS0-20%
HbF< 40% HbA
HbSS met α thal 80-100% 70 0.25-0.3 5-10%
HbS0-20% HbF
HbAS HbS 45% normaal 0.35-0.45 0-3%
HbA 55%
HbAS met αthal HbS 25-45% verlaagd 0.35-0.45 0-3%
HbA 55-75%
β thal major HbF 90% 60-70 0.2-0.25 10-25%
HbA2 2-10%
β thal minor = drager HbF 1-5% 55-70 0.3-0.4 3-6%
HbA2 3-6%
HbA 93%
Lees meer >>

Onderzoek naar orgaanschade bij sikkelcelziekte en β thalassemie intermedia/major

onderzoek orgaanschade

Checklijst

Checklijst 1 eerste consult
Bloedonderzoek frequentie Als patient ijzerchelatie gebruikt:
1 urine op microalbumine,  totaal eiwit, kreatinine, ureum en microalbumine/kreatinine ratio
2 echocardiografie (diast dysfunctie, PAP druk, LV en RV ejectiefractie, pieksnelheid tricuspidalisklep (TRV) ivm pulmonale hypertensie). Frequentie iom cardioloog.
3 Inspannings longfunctie onderzoek op VC, FEV1, TLCO, saturatiemeting en reversibiliteit
4 Icc oogheelkunde met fundusfoto. Bij thalassaemie patienten alleen bij ijzerchelatietherapie
HPLC (formulier biochemie hematologie) eenmalig
α-thalassemie (DNA onderzoek, 2x EDTA) eenmalig
Hb, MCV, leucocyten + differentiatie, trombocyten, reticulocyten 2x/jaar
Ferritine, ijzerstatus 1x/jaar 3x/jaar
Foliumzuur/Vitamine B12 1x/jaar
IgG/A/M 1x/jaar
Zink, fosfaat, calcium, koper, magnesium 1x/jaar
Kreatinine/ureum 2x/jaar
ASAT/ALAT/AF/gGT 2x/jaar
Bili, LDH, haptoglobine 2x/jaar
Hepatitis B/C, CMV, EBV, Parvovirus/HIV 1x/5 jaar
TSH, FSH, LH testosteron,oestradiol, GH, prolactine 1x/jaar
Glucose, lipidenspectrum 1x/jaar
NT-pro-BNP eenmalig
Stolling: aPTT, PTT, FV, ATIII, fibrinogeen en trombofiliescreen 1x/5jaar 1x/jaar (geen trombofilie)
Aanvullende onderzoeken
Urine portie (bij uitzondering 24h)1 1x/jaar
ECG 1x/5 jaar
Echo cardiografie2 1x/2 jaar io cardio
Echo abdomen eenmalig
Longfunctie onderzoek3  eenmalig
Audiogram (icc KNO arts) 1x/jaar
Oogarts4  1x/jaar 1x/jaar
Botdensitometrie 1x/2 jaar
MRI T2* 1x/2 jaar
Lees meer >>

Behandeling

Sikkelcelziekte

  • Foliumzuur 5 mg 3x/week
  • Hydroxy-ureum
    Indicatie
    • Recidiverende pijnlijke crisen
    • > 3 liter per dag drinken
    • Ernstige symptomstische anemie
    • 2x acute chest syndrome in afgelopen 2 jaar

Contra-indicatie:

    • Leuko- en/of trombopenie.
    • Zwangerschap of zwangerschapswens.

Dosering
Starten met Hydroxy-ureum 500 mg en lab. controle na 2 weken, ophogen iedere 4-6 weken op geleide kliniek en lab. (Leukocyten > 2 x 109/L en Trombocyten > 80 x 109/L). Indien HbF (streef > 15%)/ MCV niet stijgt -> non-responder of non-compliant. Maar het effect op de klachten telt

Bijwerkingen
Pancytopenie, stomatitis, GI klachten, huiduitslag, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornis, alopecia (zelden), hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden) en teratogeniciteit.

  • IJzerchelatie als ferritine > 1000 μg/L (zie hoofdstuk ijzerstapeling protocol).
  • On top of wisseltransfusie als;
    • ACS
    • ernstige abdominale crise (inclusief levercrise)
    • vaso-occlusieve crise > 10 dagen
    • miltsequestratie
    • CVA
    • Priapisme
  • Amoxicilline/Clavulaanzuur on demand bij Temperatuur >38,5  en melden bij arts.

β thalassemie intermedia/major

Bloedtransfusiebeleid afh levenswijze en kwaliteit van leven.

  • Splenectomie overwegen bij hoge transfusiebehoefte, cave tromboserisico
  • Altijd: Foliumzuur 5 mg 3x/week
  • Evt. (experimenteel) Hydroxy-ureum lage dosis
  • IJzerchelatie als ferritine > 1000 μg/L (zie hoofdstuk ijzerstapeling).
  • Amoxicilline/Clavulaanzuur on demand bij Temperatuur >38,5  en melden bij arts.

Specifieke situaties

Sikkelcelcrisen

Vaso-occlusieve crisen en hemolyse met anemie zijn de belangrijkste uitingsvormen van sikkelcelziekte. Vaso-occlusie resulteert in recidiverende acute pijn in botten, buik, thorax en schade aan organen. Uitlokkende factoren zijn infecties, overmatige inspanning, dehydratie, stress, acidose, maar vaak is er geen evidente aanleiding.

Acute aplastische crisen met ernstige anemie (zonder reticulocytose) ontstaan door m.n. parvo B19 infectie. Spontaan herstel na 7-10 dagen, evt. bloedtransfusie ter overbrugging. Daarom parvo-negatieve sikkelcelpatiënten parvoveilig bloed geven. Bij positieve parvoserologie is geen parvoveilig bloed nodig.

Een hemolytische crise kan optreden tijdens/na infectie (anemie, reticulocytose, bilirubine verhoogd) en lever of milt (m.n. kinderen) sequestratie (hepato-/splenomegalie, buikpijn, hoge mortaliteit en hoge recidief kans). Ondersteunen  met bloedtransfusie.

Vaso-occlusieve crise

  • Zeer heftige met name botpijn
  • Lichamelijk onderzoek meestal geen afwijkingen.
  • Ook laboratorium onderzoek kan onveranderd zijn t.o.v. stabiele situatie.
  • Een abdominale crise lijkt op een acute buik, maar kan restloos verdwijnen. Daarom uiterste terughoudendheid met laparotomie

Behandeling vaso-occlusieve crise

  • Adequate pijnstilling zo spoedig mogelijk: Paracetamol 4dd 1g, NSAID’s (arcoxia 60 of 90 mg/dg), Morfine 9oxynorm en oxycontin). Geen Pethidine, dit werkt kort en leidt tot afhankelijkheid. Morfine in shots (0,1 mg/kg à 20 minuten) tot pijnvrij en dan via het pijnteam een patient controlled analgesia (PCA) pomp. Dosering morfine staat vermeld in het pijnbehandelplan in elpado.
  • Hyperhydratie i.v.m. concentratiestoornis van de nier. 3-4 l per dag zo mogelijk oraal. Cave cardiale status.
  • Opsporen en behandelen uitlokkende factor (infectie, dehydratie, acidose).
  • Zuurstof alleen als er sprake is van een saturatie < 92%.
  • Antibiotica bij verdenking acute chest syndroom (ACS). Tevens laagdrempelig amoxicilline/clavulaanzuur starten bij koorts en leukocytose, gezien functionele asplenie.
  • Bloedtransfusie (om HbS percentage te reduceren): terughoudend i.v.m. toename hyperviscositeit en secundaire ijzerstapeling. Tevens risico op een hemolytische transfusie reactie. Meest effectief is wisseltransfusie. Alleen getypeerde (minimaal rhesus en Kell compatibel) en parvoveilig bloed tenzij de parvoserologie positief is dan hhoeft dit niet. Indicaties zijn symptomatische anemie, ACS, ernstige abdominale crise (inclusief levercrise), vaso-occlusieve crise > 10 dagen, miltsequestratie, CVA en priapisme.
  • Intensief wisseltransfusie schema (iedere 6-8 weken) kan overwogen worden voor patiënten met frequente crisen en bij een doorgemaakt CVA. Streef HbS < 30%.
  • Pre-operatief Hb > 6 mmol/l houden. Bij grote operatie tevoren wisseltransfusie.

Klik hier voor de handleiding hemaferese.

Acute chest syndrome

Frequente en soms fatale complicatie van sikkelcelziekte. Vaker bij kinderen, ernstiger bij volwassenen. Hypoxie leidt tot progressieve sikkeling. ACS kenmerkt zich door koorts, pleurapijn, hoesten, nieuwe infiltratieve afwijkingen, hypoxie. Meerdere causale factoren zijn bekend, zoals infectie, vetembolieën, botinfarcten thorax, longembolieën.

Diagnostiek

  • X-thorax
  • Bloedgas analyse bij lage saturatie
  • Bloed- en sputumkweek
  • Keelwat voor virologie (respiratoire virussen) en serologie (chlamydia/mycoplasma/EBV/parvovirus)
  • Dagelijks lab. onderzoek

Behandeling

  • Bloedtransfusie (“on top” als het Hb gehalte onder basale Hb waarde van patient is of wisseltransfusie bij hoog Hb en evidente pulmonale klachten)
  • Zuurstof (saturatie > 92%)
  • Empirisch antibiotica (levofloxacin)
  • Optimale pijnbestrijding en vochtintake 3 l/dag (cave overvulling)

Priapisme

Persisterende ongewilde erectie bij 10-40% van de mannen. Risico op impotentie. Evt. aspiratie/irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine (icc urologie). Preventie door ’s avonds minder te drinken. Evt. acute wisseltransfusie of effortil (α-agonist) 2dd 15 mg.

Avasculaire botnecrose

Het proces is af te remmen door frequente transfusies/wisseltransfusies/hydroxy-ureum. Soms is een (heup)prothese nodig. Laagdrempelig beeldvorming doen (röntgenfoto). Evt MRI

Pulmonale hypertensie (PHT)

Verhoogde TRV (tricuspid regurgutation veolocity = TRV)  komt bij ± 30% van de sikkelcelpatiënten voor. Het lijkt een belangrijke risicofactor voor mortaliteit. De verhoogde TRV lijkt geassocieerd met PHT, maar geeft pas klachten (moeheid, duizeligheid en dyspnoe) in een vergevorderd stadium. M.b.v. echocardiografie is PHT vast te stellen. Gezien het ontbreken van goede placebo gecontroleerde trials voor de behandeling van PHT in sikkelcelziekte, is er geen evidence-based advies te geven t.a.v. de optimale aanpak.

  • Milde PHT (TRV 2,5-2,9 m/s): optimalisatie behandeling sikkelcelziekte:
    • Hydroxy-ureum in maximale dosering.
    • Wisseltransfusie programma, indien onvoldoende effect van Hydroxy-ureum.
    • Behandel risicofactoren, die geassocieerd zijn met PHT, zoals hypoxie, slaapapneu syndroom, longembolieën, LV en diastolische dysfunctie, ernstige anemie en ijzerstapeling.
  • Matig ernstige PHT (TRV ≥ 3 m/s): naast het bovenstaande:
  • Overweeg antistolling gezien de betere overleving bij patiënten met primaire PHT. Er zijn geen gegevens over antistolling bij sikkelcelziekte patiënten met PHT.
  • Overweeg selectieve pulmonale vasodilatatoire therapie (vb bosentan en prostaglandines). M.n. bij progressieve dyspnoe d’ effort. Geen goede studies in sikkelcelziektepatiënten.
  • Experimenteel: Sildenafil 100 mg (pilot studies). Cave priapisme als bijwerking.

CVA/epilepsie

Verhoogd risico bij HbSS, CVA’s, en ACS in VG, laag Hb-gehalte, hoog leukocyten getal en hypertensie. Behandeling als bij CVA patiënt zonder SCZ en wisseltransfusie.

Zwangerschap en hemoglobinopathie

  • Genetische counseling en partner onderzoek op HBP.
  • Hb > 4 mmol/l houden.
  • Pijn, dehydratie, sedatie, stress, acidose voorkomen.
  • Complicaties:
    • 6% spontane abortus (minder bij HbSC)
    • 45% premature partus
    • 20% pre-eclampsie
    • 20% UWI
    • 25% pulmonale complicaties
    • 4% sepsis
    • Meer kans op groeivertraging en IUVD
  • Risico cardiale problemen m.n. bij thalassemie major: Hb > 6 mmol/L houden.
  • Geen controle door hematoloog tijdens zwangerschap, laagdrempelig contact.

Peri-operatieve zorg bij sikkelcelziekte

Chirurgische ingrepen kunnen bij sikkelcelziekte patiënten tot complicaties leiden, zoals acute chest syndrome (ACS) of vaso-occlusieve crisen. Dus uitlokkende factoren moeten vermeden worden:

  • Hypoxie; goede oxygenatie rond intubatie, tijdens de anesthesie en de eerste uren post-operatief.
  • Dehydratie; treedt sneller op i.v.m. verminderd concentrerend vermogen van de nier. Ruim infuus 3 liter/dag
  • Acidose voorkomen
  • Afkoeling; leidt tot vasoconstrictie, toename perifere zuurstofverbruik, hypoxie en rillen. Dus streef tijdens en na de operatie naar normothermie.
  • Spoedig optimale mobilisatie van de patiënt.
  • Adequate pijnbestrijding.
  • Zo kort mogelijke sedatie i.v.m. ontwikkelen ACS.
  • Algehele anesthesie vaak minder sikkelcelziekte gerelateerde complicaties dan bij regionale anesthesie.
  • Bloedleegte (tourniquet) dient vermeden te worden.

Transfusiebeleid

Richtlijn:

  • Bij grote operaties: pre-operatief (wissel) transfusie afh van Hb gehalte
  • Bij kleine operaties (vb. kleine ingreep gebit/huid): idem of geen transfusie. Afhankelijk van aantal crisen het laatste jaar.

Indicaties transfusie:

  • symptomatische anemie
  • ACS
  • ernstige abdominale crise (inclusief levercrise)
  • vaso-occlusieve crise > 10 dagen
  • miltsequestratie
  • CVA
  • Priapisme

IJzerchelatie

Zie hoofdstuk ijzerstapeling voor behandeling.

Sikkelcelcentrum

Gezien de vele complicaties van sikkelcelziekte en de erfelijkheid, is multidisciplinaire zorg belangrijk. De volgende specialismen zijn betrokken bij de zorg:

Hematoloog Dr. A.W. Rijneveld
Kinderarts Dr. M. Cnossen
Klinisch geneticus Dr. F. Petrij/Dr. M. Joosten
Oogarts Dr. R.W.A.M. Kuijpers
Gynaecoloog Prof. Dr. E.A.P. Steegers
Verloskunde Dr. J. Duvekot
Orthopeed Dr. P.K. Bos
Longarts Dr. L. v. d Toorn
Sikkelcelverpleegkundige Mw. A. Goncalvez da Silva, mw. C. van Onna
Maatschappelijk werker Renee du Mortier

Beleid:

Sikkelcelpatiënten worden 1x per jaar voor jaarcontrole gezien en 1x per 6 maanden voor reguliere controle (dit kan ook in het regionale ziekenhuis).