Landelijke Richtlijn Sikkelcelziekte

1. Diagnose

Sikkelcelziekte

De volgende genotypen leiden tot sikkelcelziekte: HbSS (homozygoot), dubbel heterozygoot voor HbSC, HbS/β° thalassemie, HbS/β+ thalassemie, HbSE, HbS/D^Punjab en HbS/O^Arab. Deoxygenenatie van HbS leidt tot polymerisatie met als gevolg chronische hemolytische anemie en acute en chronische vaso-occlusieve complicaties, die leiden tot verminderde kwaliteit van leven en een verminderde levensverwachting.

Sikkelceldragerschap

Sikkelceldragerschap of -trait geeft geen klachten; soms zijn er episoden van hematurie als gevolg van papilnecrose en onder zeer extreme omstandigheden (grote hoogte of extreme inspanning) kan een crise optreden. Een standaard informatiebrief staat op KMS. Geen vervolgafspraken. De klinisch geneticus (of huisarts) geeft uitleg over de erfelijkheid en screent zo nodig de familie. Soms geven mensen toch klachten aan die sterk doen denken aan sikkelcelziekte. Dan is moleculaire diagnostiek bij het HBP laboratorium  in het LUMC geïndiceerd (Aanvraagformulier). Er zou sprake kunnen zijn van sikkelcelziekte (bijvoorbeeld een dubbelmutatie op de β-keten waardoor deze op de HPLC in de HbA piek valt, of als een afwijkende Hb fractie niet te herkennen is bij eiwitanalyse). 

HbS in combinatie met hereditaire persistence of HbF (HPFH)

Zeer mild beloop. Geen evaluatie of controle nodig. Genetische counselling via klinisch geneticus.

2. Onderzoek

Onderzoek bij eerste consult en vervolgconsulten

Basisdiagnostiek eerste consult (geldt niet voor baby’s met afwijkende hielprik)

Hb, MCV, leukocyten, thrombocyten, reticulocyten Hb typering (HPLC). alfa-thalassemie onderzoek, DNA-diagnostiek Uitgebreide bloedgroep typering (AB0, Rh volledig uitgetypeerd, K, Fy(a), Jk(a), Jk(b) en MNS-systeem (M, S en s antigenen)

Bilirubine (direct/totaal), LDH, kreatinine, ASAT, ALAT, AF en γGT, ferritine/transferrinesaturatie (TSAT), NT-proBNP

Parvovirus B19 virusserologie  Hepatitis B, C HIV

Genetische counseling (bij voorkeur verwijzing naar klinisch geneticus)

Vervolgconsulten

Vervolgonderzoek	Eerste keer op leeftijd van	Frequentie
Hb, MCV, leukocyten, evt. differentiatie, thrombocyten, reticulocyten	1 jaar	1 a 2x/jaar
Bilirubine (direct/totaal), LDH, ferritine, transferrine verzadiging (TSAT)	1 jaar	1x/jaar
Foliumzuur, vitamine B12, vitamine D	1 jaar	1x/jaar
ALAT, ASAT, AF, γGT, glucose, NT-proBNP	1 jaar	1x/jaar
Kreatinine	1 jaar	2x/jaar
Parvo B19 serologie	5 jaar	1x/jaar (indien negatief en polytransfusé)
G6PD-deficientie	1 jaar/bij diagnose	Eenmalig
Bloeddruk	5 jaar	1x/jaar
O2 saturatie	5 jaar	Op indicatie
Transcraniële doppler (TCD) bij HbSS/HbSβ0  Overweeg bij HbSD, HbSE ea genotypes die eveneens een hemolytisch fenotype hebben.	2 jaar 2 jaar	2-16 jaar 1 a 2x/jaar 2-16 jaar 1 a 2x/jaar
MRI/MRA hersenen	± 8 jaar (zonder sedatie)	Op indicatie (slechte school resultaten, beperkte cognitie) Volwassenen op zijn minst 1x, nadien op indicatie Indien stille infarcten op de MRI aangetoond, dan jaarlijks of 1x/2 jaar herhalen
ECG	Op indicatie	Op indicatie
Echo cor (1)	15 jaar	1x/3 jaar, bij afwijkingen frequenter
Echo abdomen	Eenmalig op 15 jaar	Op indicatie
Longfunctie	Op indicatie	Op indicatie
Oogheelkundig onderzoek (2)	12 jaar	1x/3 jaar bij afwijkingen of in geval van HbSC frequenter
Urineportie op microalbumine, microalbumine/kreat ratio	Vanaf 10 jaar	1x/jaar
1   Echocardiografie (dimensies ventriculi en atria, diastolische functie, sPAP druk, LV en RV ejectiefractie, pieksnelheid tricuspidalisklep (TRV) in verband met pulmonale hypertensie). 2   Consult oogheelkunde voor fundoscopie.

Polytransfusé

Bloedbeeld	4x/jaar
HbS%	Minimaal 4x/jaar
Ferritine, TSAT	4x/jaar
IgG parvovirus B19	1x/jaar indien negatief
Genotypering op bloedgroepgenen wordt aangeraden	Eenmalig bij Sanquin Amsterdam

Bij chelatietherapie

Bloedbeeld	4x/jaar
Ferritine	4x/jaar bij ijzerstapeling na transfusies
Zink, Natrium, Kalium, geïoniseerd Calcium, Fosfaat, vitamine D en glucose	1x/jaar
Kreatinine	4x/jaar
Urine; eiwit, microalbumine/kreat ratio (bij positieve test, herhalen in ochtendportie), glucose	1x/jaar
ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine	4x/jaar
FT4, TSH, LH, FSH, IGF1, testosteron	1x/ 2 jaar indien inadequate ontijzering
Audiogram/ICC oogheelkunde	1x/jaar bij chelatietherapie
MRI T2* hart en lever	Bij ijzerstapeling of >20 transfusies in het verleden, indien afwijkend, 1x/2 jaar
Botdensitometrie (DEXA scan)	Bij alle patiënten vanaf 18 jaar eenmalig en daarna 1x/5 jaar

 

3. Behandeling Sikkelcelziekte

• Hydroxycarbamide

Indicaties: 

• • • Voor kinderen (vanaf 9 maanden) en volwassenen met HbSS/HbSβ⁰ onafhankelijk van klinische presentatie na geïnformeerde besluitvorming.

  • In ieder geval is er een harde indicatie voor hydroxyurea voor de volgende patiënten:

    • HbSS/HbSβ⁰ patiënten met ≥3 vaso-occlusieve pijncrises per jaar
    • Patiënten met HbSS/HbSβ⁰ met sikkelcelziekte-gerelateerde pijn die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven
    • Patiënten met HbSS/HbSβ⁰ met status na een ernstig of een recidiverend acuut chest syndroom
    • Patiënten met HbSS/HbSβ⁰ met ernstige symptomatische anemie die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven
    • Patiënten met HbSS/HbSβ⁰ met chronische nierinsufficiëntie en erytropoëtine gebruik
    • Bij patiënten met andere vormen van sikkelcelziekte kan bij bovenstaande indicaties hydroxyurea overwogen worden in overleg met een expertisecentrum.

Contra-indicaties:

• • • Leuko- en/of trombopenie. Dosisreductie als neutrofielen en/of trombocyten < 1,25 x 10⁹/L of <80 x 10⁹/L zijn
    • Dosisreductie bij nierinsufficientie (5-10 mg/kg/dag)
    • Zwangerschap of zwangerschapswens.

Dosering:

• • • Start dosering voor volwassen patiënten met HbSS/HbSβ⁰ 15 mg/kg/dag (afronden op 500 mg) en ophogen (500 mg a 8 weken) opgeleide van kliniek en laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, lever- en nierfunctie) met een streefdosering van 25 mg/kg.

Bijwerkingen:

• • • Pancytopenie, stomatitis, gastro-intestinale klachten, huiduitslag, verkleuring van het nagelbed, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornis, alopecia, hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden) en teratogeniciteit.

• Foliumzuur 5 mg 3x/week
• IJzerchelatie als ferritine > 1000 μg/L of als >20 erytrocytenconcentraten zijn gegeven (zie hoofdstuk ijzerstapeling).
• On top transfusie of wisseltransfusie als (zie paragraaf transfusiebeleid):

• • • Acute transfusie (top up) transfusie wordt geadviseerd bij aplastische crise, acute miltsequestratie, Hb <3.5 mmol/L of symptomatische anemie.
    • Acute erytroferese of wisseltransfusie is geïndiceerd bij ernstige sikkelcelziekte gerelateerde complicaties zoals: acute chest syndroom met hypoxie, sepsis/multi orgaan falen (MOF), acuut ischemisch cerebrovasculair accident (CVA) en een cholestatische levercrise
    • Preoperatieve voorbereiding met top-up of erytroferese/wisseltransfusie wordt nader beschreven in het onderdeel Perioperatieve zorg.

Op KMS staat een handleiding voor erytroferese op de afdeling hemaferese in de dienst. 

Indicaties acute transfusie

Indicaties acute transfusie	Type transfusie
Aplastische crise	Top-up transfusie
Hb <3,5 mmol/L	Top-up transfusie
Symptomatische anemie	Top-up transfusie
Acuut chest syndroom	Afhankelijk van ernst, zie hoofdstuk Acuut chest syndroom
Miltsequestratie	Top-up transfusie
Acute cholestatische levercrise	Erytroferese/wisseltransfusie
Acuut CVA/TIA	Erytroferese/wisseltransfusie
Multi-orgaan falen	Erytroferese/wisseltransfusie
Preoperatief	Top-up transfusie of erytroferese/wisseltransfusie, zie hoofdstuk Perioperatieve zorg
Hb <4,5 mmol/L in de zwangerschap en <5,0 mmol/L vlak voor de partus	Top-up transfusie

• Amoxicilline/Clavulaanzuur 500/125 mg on demand bij een temperatuur >38,5 en melden bij (huis)arts.

1.  

4. Specifieke situaties

Sikkelcelziekte – MEDonline publisher

Vaso occlusieve crise

Vaso-occlusieve crisen en hemolyse met anemie zijn de belangrijkste uitingsvormen van sikkelcelziekte. Vaso-occlusie resulteert in recidiverende acute pijn in botten, buik, thorax en schade aan organen. Uitlokkende factoren zijn infecties, overmatige inspanning, dehydratie, stress, acidose, maar vaak is er geen evidente aanleiding.

Acute aplastische crisen met ernstige anemie (zonder reticulocytose) ontstaan door m.n. parvo B19 infectie. Spontaan herstel na 7-10 dagen, vaak is bloedtransfusie nodig tot herstel bloedaanmaak. Daarom parvo-negatieve sikkelcelpatiënten parvoveilig bloed geven. Bij positieve parvoserologie is geen parvoveilig bloed nodig.

Een hemolytische crise kan optreden tijdens/na infectie (anemie, reticulocytose, bilirubine verhoogd) en lever of milt (m.n. kinderen) sequestratie (hepato-/splenomegalie, buikpijn, hoge mortaliteit en hoge recidief kans). Ondersteunen  met bloedtransfusie.

Vaso-occlusieve crise

• Zeer heftige met name botpijn
• Lichamelijk onderzoek toont meestal geen afwijkingen.
• Ook laboratorium onderzoek kan onveranderd zijn t.o.v. stabiele situatie.
• Een abdominale crise lijkt op een acute buik, maar kan restloos verdwijnen. Daarom uiterste terughoudendheid met indicatie tot laparotomie

Behandeling van een vaso-occlusieve crise

• De hoeksteen van de behandeling is adequate pijnstilling met 4dd 1g, etoricoxib 1dd 60 of 90 mg (afhankelijk van gewicht < of > 70 kg), en/of opiaten. Hieraan kunnen zo nodig andere pijnstillers worden toegevoegd, zoals clonidine en ketamine. Deze kunnen per os, subcutaan, rectaal of intraveneus worden toegediend. Geadviseerd wordt om pijnstilling te starten volgens een geïndividualiseerd behandelplan (evt. in overleg met pijnbehandelteam). Indien de patiënt nog geen behandelplan heeft, wordt geadviseerd te starten met een bolus morfine van 0.1 mg/kg iedere 20-30 minuten tot pijnscore < 7, waarna verdere pijnstilling liefst middels patiënt controlled analgesia (PCA). Indien er nog geen mogelijkheid tot iv behandeling met opiaten bestaat, dan kan ter overbrugging een fentanyl neusspray (dosering naar gewicht) worden overwogen. Het gebruik van pethidine wordt afgeraden in verband met neurotoxiciteit. Bij onvoldoende pijnstilling onder maximale doseringen opiaten, kan behandeling met clonidine en zo nodig ketamine overwogen worden (in samenspraak met het pijnbehandelteam). Een ongecompliceerde pijncrise vormt geen indicatie voor erytrocyten transfusie of erytroferese/wisseltransfusie. Voor indicaties voor bloedtransfusie zie hierboven.
• Er wordt 3 liter per dag per os of intraveneus met NaCl 0.65% geadviseerd gedurende de eerste 72 uur, tenzij dit beleid eerder tot overvulling heeft geleid. Dan worden patiënten gestimuleerd en gemonitord om goed te drinken. Vrij oraal drinken is een andere valide optie. Beiden worden momenteel in studieverband vergeleken (REPLACE studie). 
• Zuurstof dient toegediend te worden als de saturatie < 95% is.
• Hoog-risico tromboseprofylaxe (1dd 5700IU laag moleculair gewichtsheparine) wordt aangeraden bij patiënten met sikkelcelziekte die worden opgenomen.
• Bij iedere opname met een vaso-occlusieve crise dient een ECG gemaakt te worden ivm potentiële QT-tijd verlenging bij hoge dosis fentanyl en ketamine.
• Eerste 5 dagen van de opname dagelijks bloedbeeld, lever- en nierfunctie en hemolyse parameters bepalen, daarna op geleide van kliniek vervolgen. 

KMS document erythroferese in de dienst.

Acute chest syndrome

Acuut chest syndroom is een acute pulmonale aandoening, gekenmerkt door een nieuw ontstaan pulmonaal infiltraat op de thoraxfoto met klinische symptomen (o.a. hoesten, dyspneu, tachypnoe, pijn bij de ademhaling, tachycardie, hypoxie en koorts). Gezien deze definitie is iedere pneumonie bij een patiënt met sikkelcelziekte per definitie een acuut chest syndroom. Meerdere causale factoren zijn bekend, zoals infectie, vetembolieën, botinfarcten in de thorax en longembolieën.

Diagnostiek

• X-thorax
• Bloed- en sputumkweek
• Keelwat voor virologie (COVID, overige respiratoire virussen) en serologie (chlamydia/mycoplasma/EBV/parvovirus)
• Urine sneltest op pneumococcen en legionella
• Dagelijks laboratorium onderzoek

Behandeling

• zuurstofsaturatie > 95%
• antibiotische therapie (cefalosporine + evt. macrolide of levofloxacine 2dd 500 mg)
• adequate pijnstilling en hydratie beperken (1.5 L/dag).
• top up erytrocytentransfusie is aangewezen bij een milde ACT, indien geen top-up mogelijk of ernstige ACS indicatie voor erytroferese/wisseltransfusie, laagdrempelig uitvoeren met name bij snel toenemende zuurstof behoefte en/of dyspneu/tachypneu.
• Ter preventie van een recidief acute chest syndroom wordt hydroxyurea aangeraden indien sprake is van een ernstig of herhaald voorkomen van acuut chest syndroom. Bij toxiciteit of onvoldoende effect van hydroxyurea wordt een chronisch erytroferese/wisseltransfusie beleid aanbevolen.

KMS document erythroferese in de dienst.

Allogene stamceltransplantatie moet overwogen worden gezien ACS een uiting is van ernstige sikkelcelziekte. 

Priapisme

Persisterende ongewilde erectie: bij 10-40% van de mannen kan dit optreden. Risico op impotentie. 

Behandeling

• als priapisme  > 4 uur aanhoudt, hyperhydratie met 3 L per dag per os of intraveneus en adequate pijnbestrijding.
• De uroloog wordt direct in consult gevraagd voor evaluatie en behandeling o.a. aspiratie/irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine.
• Bloedtransfusie is niet zinvol ter behandeling van acuut priapisme.
• Adviseer patient ’s avonds minder te drinken
• Er zijn aanwijzingen dat hydroxyurea de incidentie kan verminderen (case-series). Overwogen kan worden 5-α-reductase remmers te gebruiken; bijv. finasteride 5 mg/dag wat, als effectief, afgebouwd kan worden op geleide van kliniek tot 1 mg/dag. Een alternatief  is dutasteride 0.5 mg/dag wat afgebouwd kan worden tot 0.5 mg 1x/week. Ook kan over gegaan worden op wisseltransfusies bij het falen van andere opties. Over de effectiviteit van deze strategie zijn geen/nauwelijks rapportages. Er bestaan wisselende rapporten over de toepassing van fosfodi-estrase-5-remmers (PDE-5-remmers) zoals sildanafil en tadalafil maar de resultaten zijn erg onduidelijk.

Avasculaire botnecrose

Bij chronische of intermitterende pijnklachten aan heupen, schouders of lage rug wordt een conventionele röntgenfoto geadviseerd. Bij negatieve conventionele foto en sterke klinische verdenking op avasculaire botnecrose, wordt een MRI aangeraden.
Vraag de orthopeed in consult voor de indicatiestelling ten aanzien van fysiotherapie of heupkop- of schouderkopvervanging. Van core-decompression therapie is geen voordeel aangetoond.
Allogene stamceltransplantatie dient overwogen te worden.

Pulmonale hypertensie (PHT)

Screening 

Alle sikkelcelpatiënten dienen gescreend te worden op pulmonale hypertensie (PH) met echocardiografie. De systolische PAP druk kan ingeschat worden door de regurgitatiesnelheid over de tricupidalisklep te meten. Bij een tricuspid regurgitation velocity (TRV) van >2.9 m/s wordt een rechter hartkatherisatie geadviseerd. Bij een TRV tussen de 2,5 en 2,9 m/s wordt geadviseerd alleen een katheterisatie te verrichten bij klachten of een verhoogd NTproBNP (>160 ng/L) en anders de echo jaarlijks te herhalen en bij een TRV < 2,5 m/s kan een controle iedere 3 jaar volstaan tenzij er een klinische verdenking ontstaat op PH (zie onderstaande schema).

Behandeling

Voor de behandeling van arteriële pulmonale hypertensie (gediagnosticeerd met rechts katheterisatie) is mede behandeling door een in pulmonale hypertensie gespecialiseerde longarts geïndiceerd. Bij post-capillaire pulmonale hypertensie is cardiale evaluatie noodzakelijk. Bij LVEF <50% of globale longitudinale strain (GLS) strain <20% is ook een Holter geïndiceerd gezien het risico op ventriculaire aritmie.

CVA/epilepsie

Behandeling

Bij een acuut ischemisch CVA dient direct een erytroferese/wisseltransfusie met een streef HbS <30% te gebeuren. Indien wisseltransfusie niet mogelijk is <2 uur moet een top-up transfusie overwogen worden mits het uitgangs Hb <5.5 mmol/L is. Let op: Hb niet hoger dan 6.5 mmol/L laten worden na transfusie. 

KMS document Erythroferese in de dienst.

Volwassen patiënten met een acuut ischemisch zonder bloeding op de CT-scan maar met additionele risicofactoren (zoals atriumfibrilleren, hypertensie, diabetes en/of dyslipedemie) kunnen in aanmerking komen voor acute trombolyse wanneer zij verder aan de criteria voldoen. Bij jong volwassen sikkelcelpatiënten zonder deze risicofactoren wordt alleen wisseltransfusie geadviseerd.  

Recidief voorkomen

Na een ischemisch CVA dient een chronische erytroferese/wisseltransfusie programma gecontinueerd te worden met een streef HbS <30% voor de start van iedere transfusie of ferese. De optimale duur van de wisseltransfusies om het recidief CVA te voorkomen is niet bekend. Bij het niet haalbaar zijn van chronische (wissel)transfusie of erytroferese (bijv. door allo-immunisatie) wordt behandeling met hydroxyurea geadviseerd. Bij alle patiënten met een status na CVA dient allogene stamceltransplantatie sterk overwogen te worden. Na de acute fase van het ischemisch CVA is cardiovasculair risicomanagement geïndiceerd. Er is echter geen bewijs voor een gunstig effect van plaatjesaggregatie remming, tenzij cardiovasculaire risicofactoren, en altijd in overleg met neuroloog.

Zwangerschap en Sikkelcelziekte

• Zwangere patiënten worden verwezen naar centra met adequate multidisciplinaire zorg (gynaecologen, internist-hematologen, anesthesisten) met expertise op het gebied van sikkelcelziekte.
• Partnerscreening op een hemoglobinopathie
• Als de partner drager is van een hemoglobinopathie (bijv. HbS, HbC, HbD of HbE etc.) of drager is van bèta-thalassemie, dient de patiënt en partner verwezen te worden naar de klinisch geneticus voor genetische counseling en advies over prenatale diagnostiek (bijv. pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD)).
• Staken van teratogene medicatie voor de vrouwelijke patiënt 3 maanden voor conceptie (hydroxycarbamide, ace-remmers en chelatie therapie). Hydrea kan gecontinueerd worden obv individuele afweging. 
• Mannelijke patiënten wordt geadviseerd hydroxycarbamide minimaal 3 maanden voor conceptie te staken.Hydrea kan gecontinueerd worden obv individuele afweging. 
• Chronische bloedtransfusie wordt niet standaard geadviseerd in de zwangerschap. Indicaties voor bloedtransfusies in de zwangerschap zijn: tweelingzwangerschap, eerdere gecompliceerd verlopen zwangerschap (bijv. acute chest syndroom, frequente vaso-occlusieve crisen, intra-uteriene vruchtdood) en patiënten met een al bestaande indicatie voor chronische erytrocytaferese. Tijdens de zwangerschap wordt gestreefd naar een Hb >4.5 mmol/L. Bloedtransfusie kan eerder gegeven worden als sprake is van symptomatische anemie. Overweeg een preoperatieve top-up transfusie voorafgaand aan een sectio caesarea met een streef Hb van maximaal 6.5 mmol/L. Een geplande sectio caesarea wordt beschouwd als een intermediair risico ingreep, voor perioperatieve maatregelen zie hoofdstuk perioperatieve zorg.
• Gezien zwangere vrouwen met sikkelcelziekte een verhoogd risico hebben op pre-eclampsie, wordt aangeraden te starten met lage dosis aspirine vanaf 12 weken zwangerschap.
• Postpartum wordt tromboseprofylaxe geadviseerd tot 2 wk na een vaginale partus. Bij patiënten die een sectio caesarea hebben ondergaan wordt tot 6 weken postpartum tromboseprofylaxe geadviseerd. Bij hoog risicopatiënten wordt gedurende de gehele zwangerschap tromboseprofylaxe geadviseerd tot 6 weken postpartum in overleg met de vasculaire geneeskunde.
• Aandacht voor mogelijke complicaties van de zwangerschap bij patiënten met sikkelcelziekte:
  • 6% spontane abortus (minder bij HbSC)
  • 45% premature partus
  • 20% pre-eclampsie
  • 20% UWI
  • 25% pulmonale complicaties
  • 4% sepsis
  • Meer kans op groeivertraging en IUVD
• Geen controle door hematoloog tijdens zwangerschap, wel brief opstellen met adviezen tijdens zwangerschap en laagdrempelig contact hoofdbehandelaar hematologie.
• Anticonceptie:
  • Indien historie van hormoon gerelateerde trombose (zwangerschap of OAC gerelateerd) à indicatie om progesteron-only anticonceptie of spiraal (Mirena of koper) of implanon (wordt onder verdoving geplaatst door verloskundige/gyn/HA), kan 3 jaar blijven zitten
  • Indien geen historie hormoon gerelateerde trombose kan wel combinatiepil worden overwogen, met goede counseling over tromboserisico. Individuele afweging te maken .

  NB bij progesteron-only hogere kans op doorbraakbloedingen, bescherming is iets minder betrouwbaar,  moet heel strikt worden ingenomen (zonder stopweek).
  Informatie over of OAC oestrogenen bevatten is te vinden op www.anticonceptie.nl

Peri-operatieve zorg bij sikkelcelziekte

Chirurgische ingrepen kunnen bij sikkelcelziekte patiënten tot complicaties leiden, zoals acute chest syndrome (ACS) of vaso-occlusieve crisen. Dus uitlokkende factoren moeten vermeden worden (zoals hypoxie, dehydratie, afkoeling, pijn, immobilisatie).

• Vooraf wordt een inschatting gemaakt van het risico van de ingreep:

• • Laag risico: abortus provocatus, adenotomie, myringotomie, voet- en enkeloperaties, hernia inguinalis, kiesextractie, cataractoperatie, debridement, endoscopie, oppervlakkige biopsie 
  • Intermediair risico: tonsillectomie, adeno-tonsillectomie, cholecystectomie, gewricht vervangende operatie, appendectomie, artroscopie, niertransplantatie, sectio caesarea, splenectomie, hysterectomie 
  • Hoog risico: coronaire bypassoperatie, neurochirurgische operaties, cardiale chirurgie, grote vaatchirurgie, hersenchirurgie, transplantatie (lever, nier, hart of long), elke operatie met > 4 uur anesthesie
• Beleid m.b.t. risico van de ingreep:

Bij een laag risico ingreep wordt geen transfusie geadviseerd. Als sprake is van algehele anesthesie tijdens een laag risico ingreep dient, evenals bij intermediair risico ingrepen, wel een bloedtransfusie gegeven te worden tot een Hb gehalte van 6.0-6,5 mmol/L. Patiënten met een preoperatief Hb gehalte hoger dan 5,6 mmol/L, is een top-up transfusie niet mogelijk en wordt een erytroferese/wisseltransfusie geadviseerd met een streef HbS% van 60% (voor patiënten met HbSC geldt dat HbS + HbC samen <60% moet zijn na erytroferese/wisseltransfusie).

Indien sprake is van een hoog risico ingreep dient altijd erytroferese/wisseltransfusie preoperatief verricht te worden met een streef HbS percentage van <30%.

Het is van belang een goede hydratie te waarborgen ook preoperatief. Streven naar een vochtintake van 3 liter in 24 uur (oraal of Nacl 0.65%). Adequate pijnstilling en tromboseprofylaxe zijn van belang ter voorkomen van een crise. 

Transfusiebeleid

Indicaties acute transfusie (zie ook tabel hierboven)

Indicaties acute transfusie	Type transfusie
Aplastische crise	Top-up transfusie
Hb <3.5 mmol/L	Top-up transfusie
Symptomatische anemie	Top-up transfusie
Acuut chest syndrome	Afhankelijk ernst, zie hoofdstuk acuut chest syndrome
Miltsequestratie	Top-up transfusie
Acute cholestatische levercrise	Erytroferese/wisseltransfusie
Acuut CVA/TIAErytroferese	Erytroferese/wisseltransfusie
Multi-orgaan falen	Erytroferese/wisseltransfusie
Preoperatief	Top-up transfusie of erytroferese/wisseltransfusie, zie hoofdstuk perioperatieve zorg
Hb <4.5 mmol/L in de zwangerschap en <5.0 mmol/L vlak voor de partus	Top-up transfusie

• FMS-richtlijn (2019) adviseert dat sikkelcelpatiënten ABO-Rhesus volledig typering, K, Fy(a), en indien mogelijk ook Jk(a), Jk(b) en S compatibel bloed dienen te ontvangen ter preventie van allo-immunisatie. In geval van antistoffen dient altijd rekening te worden gehouden met de gevormde antistof.
  Zie Startpagina – Bloedtransfusiebeleid – Richtlijn – Richtlijnendatabase
  Er is een indicatie voor genotypering bij alle patiënten met sikkelcelziekte. Wat betreft matching van bloedgroep antigenen is het advies de CBO richtlijn bloedtransfusie beleid (2011) te volgen.
  Dit betekent dat sikkelcelpatiënten ABO-Rhesus, Kell, Duffy A, en indien mogelijk ook Jkb en MNS compatibel bloed krijgen ter preventie van allo-immunisatie.

• Parvo B19 veilig bloed wordt geadviseerd bij patiënten met sikkelcelziekte die Parvo B19 IgG negatief zijn (in principe worden alle patiënten getest op Parvo virus serologie).

Indicaties chronische transfusie

Indicaties voor chronische erytroferese/wisseltransfusie	Score
Primaire preventie van ischemisch CVA (zie hoofdstuk CVA)	A1
Secundaire preventie ischemisch CVA (zie hoofdstuk CVA)	A2
Zeer frequente VOC, niet reagerend op hydroxyurea	C3

Vertraagde hemolytische transfusiereactie

Transfusie gerelateerde hemolyse is het gevolg van allo-antistoffen. Bij een extreme vorm van transfusie gerelateerde hemolyse is het Hb gehalte na transfusie lager dan ervoor (hyperhemolyse). 

1. Er dient gedacht te worden aan een VHTR als een patiënt binnen 28 dagen na een erytrocyten transfusie zich presenteert met toename van hemolyse en anemie. Er kunnen VOE-gelijkende pijnen en dyspneu optreden vaak verward met VOE of acuut chest syndroom. Om de waarschijnlijkheid van een VHTR te bepalen wordt gebruik gemaakt van de HbA-daling na de laatste erytrocyten transfusie (zie figuur 1). Om die reden dient na iedere episodische transfusie binnen 24 uur een HbA% bepaald te worden. Evt. kan op basis van een Hb-daling van > 25% na transfusie een VHTR waarschijnlijk worden gemaakt.
2. Bij een VHTR zonder hyperhemolyse dient onderzoek naar nieuw ontwikkelde allo-antistoffen ingezet te worden. Een antilichaam compatibele transfusie kan een optie zijn bij een dwingende transfusie indicatie (levensbedreigende anemie al dan niet met secundair orgaanfalen).
3. Bij een patiënt VHTR met hyperhemolyse dienen erytrocyten transfusies vermeden te worden. De transfusie gerelateerde hemolyse kan geremd worden met immuunglobuline infusie, en steroïden in de eerste lijn. Als tweedelijns behandeling kan eculizumab overwogen worden eventueel in combinatie met rituximab ter voorkoming van de vorming van nieuwe antistoffen. Met erytropoëtine kan de eigen aanmaak worden gestimuleerd. Verricht altijd onderzoek naar nieuw ontwikkelde allo-antistoffen.
4. Met de predictiescore voor VHTR kan inzichtelijk worden gemaakt welke risico patiënten met sikkelcelziekte hebben hierop.
5. Bij patiënten met een verhoogd risico op VHTR of met meerdere of levensbedreigende hemolytische transfusiereacties in de voorgeschiedenis, dient immunosuppressieve therapie (IVIG, steroiden en/of rituximab) voorafgaand aan de transfusie te worden overwogen.

In een recente “How I treat DHTR” in Blood 2018 is voor zowel de diagnostiek als de behandeling een helder stappenplan omschreven waarbij voor de behandeling van DHTR gestart wordt met:

1. Stoppen transfusies en beperken van bloedafnames.
2. Start foliumzuur 1 dd 5 mg.
3. Start IVIG (1 g/kg gedurende 2 dagen of 0,4 g/kg gedurende 5 dagen) en prednison (1 mg/kg).
4. Bij noodzaak tot transfusie (Hb < 1,9 mmol/L of eerder bij tekenen van ischemie/lactaatacidose): rituximab (1000 mg) in combinatie met prednison (10 mg).
5. Bij ernstige gevallen (gedefinieerd als: acute chest syndroom met hypoxie of pulmonale hypertensie, CVA of multiorgaanfalen) wordt het gebruik van eculizumab geadviseerd (900mg op dag 1 en 7).

Er is een predictiescore gedefinieerd (zie tabel 1). Patiënten kunnen op basis van deze score ingedeeld worden in drie risicogroepen: laag risico <8 punten, intermediair risico 8-14 punten, hoog risico >14 punten. Uit dit onderzoek bleek dat vooral laag risicopatiënten goed te definiëren zijn met deze score (negatief-voorspellende waarde 98%, positief-voorspellende waarde 50%). Bij intermediair en hoog risico dient men zeer terughoudend te zijn met erytrocytentransfusies. Bij een strikte indicatie voor een erytrocytentransfusie kunnen immunosuppressieve middelen (IVIG, steroïden en/of rituximab) overwogen worden. Hiervoor is echter geen wetenschappelijk bewijs.

Risico-inventarisatie voor het inschatten VHTR risico

Parameter	Punten
Voorgeschiedenis VHTR:
Ja	5
Nee	0
Eerdere allo-immunisatie
Afwezig	0
Alleen Rh/K-antistoffen en/of antistoffen tegen laagfrequente antigenen, autoantistoffen of antistoffen met onbekende specificiteit	5
Aanwezigheid van minstens één significante alloantistof	6
Eerder aantal toegediende erytrocytenconcentraten
≥12	0
≥12	8

Levercrise

Een levercrisis kan onderscheiden worden in acute leversequestratie of acute intra-hepatische cholestase. Acute leversequestratie kenmerkt zich door een acute, pijnlijke leververgroting en een daling in het hemoglobine van > 1,2 mmol/L zonder andere verklaring. Het is een zeldzame complicatie die overwogen dient te worden bij pijn in de rechter bovenbuik. De waarde van aanvullende beeldvorming (bijvoorbeeld CT, MRI, MRCP) naast echografie ter uitsluiting van extra-hepatische oorzaken is niet duidelijk.

1. Acute leversequestratie
   Bij acute lever sequestratie bestaat de behandeling uit direct starten met vochttoediening bij een hypovolemische shock en bloedtransfusie bij een ernstige anemie als gevolg van de sequestratie van rode bloedcellen in de lever. Hierbij wordt gestreefd naar een Hb gehalte tot iets onder het steady state gehalte. Zo nodig dient flebotomie plaats te vinden na recirculatie van de rode bloedcellen uit de lever. Gestreefd wordt het Hb niet hoger dan 6.5 mmol/l te laten worden bij HbSS/HbSβ⁰ en niet hoger dan 7.0 mmol/l bij HbSC/HbSβ⁺. De vaak optredende trombocytopenie herstelt spontaan binnen enkele dagen.
2. Acute Intrahepatische cholestase
   Acute intrahepatische cholestase kenmerkt zich door acute pijn in de rechterbovenbuik, toenemende icterus, vergrote lever en extreme hyperbilirubinemie (zowel ongeconjugeerd als geconjugeerd). De leverenymstoornissen zijn variabel en er kunnen ook stollingsstoornissen optreden (verlengde aPTT en PT). Het onderscheid met galsteenlijden wordt gemaakt door het uitsluiten van intra- of extrahepatische galwegobstructie.
   De mortaliteit van patiënten met een ernstige vorm van intrahepatische cholestase is hoog. Een acute intrahepatische cholestase kent verschillende klinische graderingen. Afhankelijk van de kliniek van de patiënt, en de laboratorium waarden dient er een afweging te worden gemaakt of top-up bloedtransfusie dan wel erytroferese/wisseltransfusie moet worden verricht. Een expert dient geraadpleegd te worden.

Nefropathie

Bij een microalbumine/kreatinine ratio > 2.5 mg/mmol bij mannen en > 3.5 mg/mmol bij vrouwen dient een ACE inhibitor of een angiotensine receptor blokker gestart te worden. Tevens dient er hydroxyurea gestart te worden, indien patiënt dit nog niet gebruikt.

Vasculaire risicofactoren inventariseren: controle van bloeddruk (streefbloeddruk 130/80), cholesterolgehalte en nuchtere glucose waarde, nierfunctie en urineonderzoek op micro-albuminurie en proteïnurie.
Overweeg erytropoëtine bij (pre-) terminale nierinsufficiëntie, waarbij een maximale bovengrens van het Hb gehalte van 6,2 mmol/l aangehouden dient te worden.
Bij terminale nierinsufficiëntie wordt aanbevolen te starten met nierfunctie vervangende therapie en of patiënt door te verwijzen naar een niertransplantatiecentrum.

Ulcus cruris

Verwijs sikkelcelpatiënten met een ulcus cruris naar de dermatologie voor lokale behandeling.
Neem wondkweken af bij verdenking op infectie en sluit osteomyelitis uit met behulp van beeldvorming.

De wonden hebben vaak een hardnekkig, recidiverend karakter en zijn zeer pijnlijk, soms gecompliceerd door secundaire infecties. Bij geïnfecteerde ulcera zijn antibiotica op geleide van de kweken geïndiceerd. In een van de studies werd bij geïnfecteerde ulcera een goed effect gezien van een aerosol solution (neomycine, bacitrin en polymyxin B). Het is belangrijke om lokale compressie te vermijden.

Bij patiënten die behandeld worden met hydroxyurea kan worden overwogen over te stappen op wisseltransfusies. Hydroxyurea gebruik, veneuze en arteriële insufficiëntie en diabetes mellitus vergroten de kans op ulcera. Ondanks het feit dat ulcera ook bij patiënten zonder sikkelcelziekte worden gezien bij het gebruik van hydroxyurea werd in een studie gesuggereerd dat de relatie tussen hydroxyurea en ulcera discutabel is bij patiënten met sikkelcelziekte. Ook is de toegevoegde waarde van bloed-/wisseltransfusie bij patiënten met sikkelcelziekte is niet aangetoond.

IJzerchelatie bij sikkelcelziekte

1. De onderzoeken die geadviseerd worden om ijzerstapeling vast te stellen zijn MRI van lever en hart, ijzerparameters (ferritine, transferrine en transferrinesaturatie), leverenzymen, endocrinologische bepalingen (TSH, groeihormoon, testosteron, IGF1, FSH, LH, nuchter glucose) en een botscintigrafie. Bij patiënten die geen chronisch transfusiebeleid hebben, wordt een MRI aanbevolen als >20 erytrocytenconcentraten zijn gegeven of bij een ferritine >1000.

2. Als de liver iron concentration (LIC, gemeten middels MRI) >3 mg/g drooggewicht is, dient ijzerchelatie gestart te worden. Bij patiënten die een chronisch transfusiebeleid hebben, wordt geadviseerd te starten met chelatietherapie na 20 erytrocytentransfusies onafhankelijk van de MRI T2* uitslag.

3. Drie medicamenten zijn beschikbaar, waarmee ontijzering kan worden bereikt: deferasirox, deferoxamine en deferipron.
   Eerste keus bij patiënten met sikkelcelziekte en een indicatie voor ontijzering is deferasirox in een dosis van 14 mg/kg. Bij transfusieafhankelijke hemochromatose wordt 21 tot maximaal 28 mg/kg geadviseerd om een negatieve ijzerbalans te bewerkstelligen. Indien deferasirox niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is in verband met nierfunctiestoornissen, is deferipron als orale optie de tweede keus (100 mg/kg verdeeld over 3 doseringen). Deferoxamine (20-40 mg/kg, 5-7 dagen per week in 8-24 uur subcutaan of 24 uur/dag intraveneus) kan bij zeer ernstige ijzerstapeling worden overwogen.
   Bij ernstige cardiale ijzerstapeling (vastgesteld op MRI) kan continue intraveneuze toediening van deferoxamine worden overwogen. Hierbij dient bij voorkeur ook deferipron oraal aan de behandeling te worden toegevoegd gezien het additieve effect.

Allogene stamceltransplantatie

Gebruik van niet-verwante donoren wordt niet aanbevolen bij volwassen sikkelcelpatiënten. Informatie voorziening en shared-decision making wordt geadviseerd in een expertise centrum op het gebied van HSCT bij patiënten met sikkelcelziekte.

Indicaties voor allogene SCT zijn:

Alle patiënten met sikkelcelziekte-gerelateerde complicaties ongeacht donor beschikbaarheid. Deze complicaties zijn:

• ≥2 vaso-occlusieve events per jaar
• acute chest syndroom ondanks maximale preventieve therapie
• (silent) herseninfarcten of stenose
• Priapisme
• transfusie-afhankelijkheid

Overweeg bij beschikbaarheid van een HLA identieke broer/zus HSCT bij alle patiënten met ernstige genotypen HbSS of HbS-β⁰-thalassemie, ongeacht complicaties.

De belangrijkste risico’s van HSCT betreffen rejectie, infectieuze complicaties en acute graft versus host ziekte.

Het volgende behandelplan wordt toegepast indien identiek sib als donor:

• pre-conditionering met azathioprine en hydrea gedurende 3 maanden voorafgaand aan de opname voor de allogene stamceltransplantatie
• voor opname: wisseltransfusie met streef HbS% < 20%.
• conditionering met alemtuzumab en totale lichaamsbestraling (chemovrij) voor stamcelinfusie van HLA identieke broer/zus
• sirolimus als GvHD profylaxe en o.g.v. chimerisme na 1 jaar af te bouwen.

Het volgende behandelplan wordt toegepast indien haplo-SCT:

• voorafgaand aan opname wisseltransfusie
• conditionering: ATG, fludarabine, Cyclofosfamide, thiotepa, TBI, post-transplantatie cyclofosfamide
• sirolimus en MMF als GvHD profylaxe en o.g.v. chimerisme na 1 jaar af te bouwen.

Behandeladviezen HbSC sikkelcelziekte

De adviezen ten aanzien van screening en behandeling van complicaties is identiek aan de adviezen bij andere vormen van sikkelcelziekte.

Flebotomie is te overwegen bij patiënten met HbSC ziekte wanneer er sprake is van een Hb >7.0 mmol/L bij frequente vaso-occlusieve complicaties met een streef Hb van 6.0 mmol/L.

Hydroxyurea kan worden overwogen ter preventie van VOC of acuut chest syndroom. Hydroxyurea kan worden overwogen bij frequente crisen bij een Hb <7.0 of een Ht <0.35

Sikkelcelziekte – MEDonline publisher

5. Sikkelcelcentrum

Beleid:

Sikkelcelpatiënten, TDT (transfusie afhankelijke thalassemie) en NTDT (niet transfusie afhankelijke thalassemie) patiënten worden 1x per jaar voor jaarcontrole gezien en 1x per 6 maanden voor reguliere controle (dit kan ook in het regionale ziekenhuis).
Het sikkelcelcentrum heeft drie sikkelcelverpleegkundigen, een verpleegkundig specialist, en een maatschappelijk werker, welke allen aanwezig zijn bij het spreekuur. De overige medisch specialisten (cardioloog, longarts, orthopeed, oogarts, nefroloog, klinisch geneticus, endocrinoloog) worden indien nodig geconsulteerd.