Hemoglobinopathie

Publicatiedatum:
12 september 2018

Diagnose

Sikkelcelziekte

De volgende genotypen leiden tot sikkelcelziekte: HbSS (homozygoot), dubbel heterozygoot voor HbSC, HbS/β° thalassemie, HbS/β+ thalassemie, HbSE, HbS/DPunjab en HbS/OArab. Deoxygenenatie van HbS leidt tot polymerisatie met als gevolg chronische hemolytische anemie en acute en chronische vaso-occlusieve complicaties, die leiden tot verminderde kwaliteit van leven en een verminderde levensverwachting.

Sikkelceldragerschap

Sikkelceldragerschap of -trait geeft geen klachten; soms zijn er episoden van hematurie als gevolg van papilnecrose en onder zeer extreme omstandigheden (grote hoogte of extreme inspanning) kan een crise optreden. Een standaard informatiebrief staat op iprova. Geen vervolgafspraken. De klinisch geneticus (of huisarts) geeft uitleg over de erfelijkheid en screent zo nodig de familie. Soms geven mensen toch klachten aan die sterk doen denken aan sikkelcelziekte. Dan is moleculaire diagnostiek bij het HBP laboratorium  in het LUMC geïndiceerd. (https://www.lumc.nl/sub/4080/att/81126010226185.pdf). Er zou sprake kunnen zijn van sikkelcelziekte (bijvoorbeeld een dubbelmutatie op de β-keten waardoor deze op de HPLC in de HbA piek valt, of als een afwijkende Hb fractie niet te herkennen is). 

HbS in combinatie met hereditaire persistence of HbF (HPFH)

Zeer mild beloop. Geen evaluatie of controle nodig. Genetische counselling via klinisch geneticus.

Thalassemie intermedia/major of HbH ziekte

Een thalassemie is het gevolg van een verminderde synthese van een globine keten (α, β, γ of δ), wat leidt tot een overmaat van de andere ketens en daardoor schade aan erytroïde precursors (ineffectieve erytropoiese) of aan rijpe erytrocyten (hemolyse). Het is het gevolg van een deletie of een mutatie. Er is een klinisch probleem als het effect heeft op de synthese van HbA (=2-α en 2 β-ketens), het belangrijkste hemoglobine bij volwassenen. Een groot probleem is de secundaire hemochromatose, die kan leiden tot skeletafwijkingen, endocriene stoornissen, cardiale en leverproblemen. Voor beleid zie hoofdstuk ijzerstapeling. Als sprake is van thalassemie intermedia/major of HbH (α-/–) ziekte, dan worden de patienten jaarlijks gescreend:

Onderzoek

Interpretatie HPLC uitslag

Interpretatie HPLC uitslag
  HPLC MCV Ht reticulocyten
HbSS 80-100% HbS 86 0.18-0.28 12-15%
  0-20% HbF      
  0-5% HbA2      
HbSC 50% HbS 77 0.3-0.36 5-10%
  50% HbC      
HbSβ0 thal 75-97% 66 0.2-0.3 10-15%
  HbS0-20% HbF      
HbSβ+ thal 50-80% 70 0.3-0.36 3-6%
  HbS0-20%      
  HbF< 40% HbA      
HbSS met α thal 80-100% 70 0.25-0.3 5-10%
  HbS0-20% HbF      
HbAS HbS 45% normaal 0.35-0.45 0-3%
  HbA 55%      
HbAS met αthal HbS 25-45% verlaagd 0.35-0.45 0-3%
  HbA 55-75%      
β thal major HbF 90% 60-70 0.2-0.25 10-25%
  HbA2 2-10%      
β thal minor = drager HbF 1-5% 55-70 0.3-0.4 3-6%
  HbA2 3-6%      
  HbA 93%      
Lees meer >>

Onderzoek bij eerste consult en vervolgconsulten

Basisdiagnostiek eerste consult
Hb, MCV, leukocyten, thrombocyten, reticulocyten
Hb typering (HPLC). alfa-thalassemie onderzoek, DNA-diagnostiek
uitgebreide bloedgroep typering
Bilirubine (direct/totaal), LDH, kreatinine, ASAT, ALAT , AF en γGT, ferritine, transferrinesaturatie (TSAT)
Parvovirus B19 virusserologie 
Hepatitis B, C
HIV
Genetische counseling (bij voorkeur verwijzing naar klinisch geneticus)
Vervolgconsulten
Vervolgonderzoek eerste keer op leeftijd van frequentie
Hb, MCV, leukocyten, thrombocyten, reticulocyten 6 maanden 2x/jaar
Bilirubine (direct/totaal), LDH, ferritine, transferrinesaturatie (TSAT) 6 maanden 1x/jaar
foliumzuur, vitamine B12 1 jaar 1x/jaar
ALAT, ASAT, AF,  γGT, glucose 1 jaar  1x/jaar
Kreatinine 1 jaar 2x/jaar
Parvo B19 serologie 5 jaar 1x/5 jaar (indien negatief en polytransfusé)
Bloeddruk / Osaturatie 5 jaar op indicatie (o.i.)
Transcraniële doppler (niet bij HbSC)  of MRI hersenen 4 jaar 4-10 jaar 1x/6 mnd
11-18 jaar: 1x/jaar
ECG Eenmalig op 15 jaar Op indicatie
Echo cor (1) 15 jaar 1x/3 jaar, bij afwijkingen frequenter
Echo abdomen Eenmalig op 15 jaar o.i.
Oogheelkundig onderzoek (2) 15 jaar 1x/3-5 jaar, bij afwijkingen frequenter
Urineportie op microalbumine, microalbumine/kreat ratio Vanaf 10 jaar 1x/jaar
1   Echocardiografie (dimensies ventriculi en atria, diastolische functie, PAP druk, LV en RV ejectiefractie, pieksnelheid tricuspidalisklep (TRV) in verband met pulmonale hypertensie).
2   Consult oogheelkunde voor fundoscopie.
Polytransfusee
Bloedbeeld 4x/jaar
HbS% minimaal 4x/jaar
Ferritine, TSAT 4x/jaar
bij chelatietherapie
Bloedbeeld 4x/jaar
Ferritine 4x/jaar
Zink, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, glucose 1x/jaar
Kreatinine 4x/jaar
Urine; eiwit, glucose 2x/jaar
ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine 4x/jaar
FT4, TSH, LH, FSH, IGF1, testosteron, oestradiol 1x/ 2 jaar indien inadequate ontijzering
Audiogram/ICC oogheelkunde 1x/jaar
MRI T2* bij start ijzerchelatietherapie 1x/2 jaar
botdensitometrie 1x/5 jaar

 

Behandeling

Sikkelcelziekte

  • Foliumzuur 5 mg 3x/week
  • Hydroxycarbamide
    Indicaties:

    • Patiënten met HbSS/HbSβ0 met ≥3 ernstige vaso-occlusieve pijncrisen per jaar.
    • Patiënten met HbSS/HbSβ0 met sikkelcel gerelateerd pijn die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven
    • Patiënten met HbSS/HbSβ0 met status na een ernstig of een recidiverend acuut chest syndroom
    • Patiënten met HbSS/HbSβ0 met ernstige symptomatische anemie die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven
    • Kinderen (vanaf 9 maanden) met HbSS/HbSβ0 onafhankelijk van klinische presentatie
    • Patiënten met HbSS/HbSβ0 met chronische nierinsufficiëntie en erytropoëtine gebruik
    • Bij patiënten met andere vormen van sikkelcelziekte kan bij bovenstaande indicaties hydroxycarbamide overwogen worden in overleg met een expertisecentrum.

    Contra-indicatie:

    • Leuko- en/of trombopenie.
    • Zwangerschap of zwangerschapswens.

    Dosering:

    • Startdosering voor volwassen patiënten met HbSS/HbSβ0 15 mg/kg/dag (afronden op 500 mg) en ophogen (500 mg a 8 weken) opgeleide van kliniek en laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, lever-en nierfunctie)
    • Bij chronische nierinsufficiëntie 5-10 mg/kg/dag
    • Dosisreductie wordt geadviseerd als neutrofielen en/of trombocyten <2,0 x 109/L en <80 x 109/L.

    Bijwerkingen:

    • Pancytopenie, stomatitis, GI klachten, huiduitslag, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornis, alopecia (zelden), hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden) en teratogeniciteit.
  • IJzerchelatie als ferritine > 1000 μg/L (zie hoofdstuk ijzerstapeling).
  • On top of wisseltransfusie als;
    • Acute chest-syndroom en desaturatie/tachypneu
    • ernstige abdominale crise (inclusief levercrise)
    • vaso-occlusieve crise > 10 dagen
    • miltsequestratie
    • CVA
    • Priapisme
  • Amoxicilline/Clavulaanzuur 500/125 mg on demand bij een temperatuur >38,5 en melden bij (huis)arts.

β thalassemie intermedia/major

Bloedtransfusiebeleid afhankelijk van levenswijze en kwaliteit van leven.

  • Splenectomie overwegen bij hoge transfusiebehoefte, cave tromboserisico en verhoogd perioperatieve morbiditeit en mortaliteit.
  • Altijd: Foliumzuur 5 mg 3x/week
  • Evt. (experimenteel) Hydroxycarbamide, lage dosis
  • IJzerchelatie als ferritine > 1000 μg/L (zie hoofdstuk ijzerstapeling).
  • Amoxicilline/Clavulaanzuur 500/125 mg on demand bij temperatuur >38,5  en melden bij (huis)arts.

Specifieke situaties

Sikkelcelcrisen

Vaso-occlusieve crisen en hemolyse met anemie zijn de belangrijkste uitingsvormen van sikkelcelziekte. Vaso-occlusie resulteert in recidiverende acute pijn in botten, buik, thorax en schade aan organen. Uitlokkende factoren zijn infecties, overmatige inspanning, dehydratie, stress, acidose, maar vaak is er geen evidente aanleiding.

Acute aplastische crisen met ernstige anemie (zonder reticulocytose) ontstaan door m.n. parvo B19 infectie. Spontaan herstel na 7-10 dagen, evt. bloedtransfusie ter overbrugging. Daarom parvo-negatieve sikkelcelpatiënten parvoveilig bloed geven. Bij positieve parvoserologie is geen parvoveilig bloed nodig.

Een hemolytische crise kan optreden tijdens/na infectie (anemie, reticulocytose, bilirubine verhoogd) en lever of milt (m.n. kinderen) sequestratie (hepato-/splenomegalie, buikpijn, hoge mortaliteit en hoge recidief kans). Ondersteunen  met bloedtransfusie.

Vaso-occlusieve crise

  • Zeer heftige met name botpijn
  • Lichamelijk onderzoek meestal geen afwijkingen.
  • Ook laboratorium onderzoek kan onveranderd zijn t.o.v. stabiele situatie.
  • Een abdominale crise lijkt op een acute buik, maar kan restloos verdwijnen. Daarom uiterste terughoudendheid met laparotomie

Behandeling van een vaso-occlusieve crise

  • Adequate pijnstilling met paracetamol 4dd 1g, etoricoxib 1dd 60 of 90 mg, en/of opiaten. Deze kunnen per os, subcutaan, rectaal of intraveneus worden toegediend. Geadviseerd wordt om pijnstilling te starten volgens een geïndividualiseerde behandelplan. Indien de patiënt nog geen behandelplan heeft wordt geadviseerd te starten met een bolus morfine van 0.1 mg/kg, iedere 20-30 minuten tot pijnscore < 7, waarna verdere pijnstilling liefst middels patiënt controlled analgesia (PCA). Het gebruik van pethidine wordt afgeraden in verband met neurotoxiciteit. Bij onvoldoende pijnstilling onder maximale doseringen opiaten, kan behandeling met clonidine en zo nodig ketamine overwogen worden (in samenspraak met het pijnbehandelteam). Een ongecompliceerde pijncrise vormt geen indicatie voor erytrocyten transfusie of erytroferese/wisseltransfusie.
  • Hyperhydratie (3 liter per dag per os of intraveneus) gedurende de eerste 72 uur.  Zuurstof dient toegediend te worden als de saturatie < 95% is. Hoog-risico tromboseprofylaxe (1dd 5700IU laag moleculair gewichtsheparine) wordt aangeraden bij patiënten met sikkelcelziekte die worden opgenomen.
  • Bij iedere opname met een vaso-occlusieve crise dient een ECG gemaakt te worden ivm potentiële QT-tijd verlenging bij hoge dosis fentanyl en ketamine.

Klik hier voor de handleiding hemaferese.

Acute chest syndrome

Frequente en soms fatale complicatie van sikkelcelziekte. Vaker bij kinderen, ernstiger bij volwassenen. Hypoxie leidt tot progressieve sikkeling. ACS kenmerkt zich door een nieuw ontstaan pulmonaal infiltraat op de thoraxfoto met klinische symptomen (o.a. hoesten, dyspneu, tachypnoe, pijn bij de ademhaling, tachycardie, hypoxie en koorts). Gezien deze definitie is iedere pneumonie bij een patiënt met sikkelcelziekte een acute chest syndrome .

Meerdere causale factoren zijn bekend, zoals infectie, vetembolieën, botinfarcten thorax en longembolieën.

Diagnostiek

  • X-thorax
  • Bloed- en sputumkweek
  • Keelwat voor virologie (respiratoire virussen) en serologie (chlamydia/mycoplasma/EBV/parvovirus)
  • Urine sneltest op pneumococcen en legionella
  • Dagelijks laboratorium onderzoek

Behandeling

  • zuurstofsaturatie > 95%
  • antibiotische therapie (cefalosporine + macrolide of levofloxacine 2dd 500 mg)
  • adequate pijnstilling en hydratie beperken (1.5-2 L/dag).
  • top up erytrocytentransfusie of erytroferese/wisseltransfusie dient te worden overwogen bij snel toenemende zuurstof behoefte en/of dyspneu.
  • preventie van een recidief acute chest syndroom: hydroxycarbamide indien sprake is van een ernstig of herhaald voorkomen van acute chest syndrome. Indien hydroxycarbamide niet wordt verdragen, wordt een chronisch erytroferese/wisseltransfusie beleid aanbevolen.

Priapisme

Persisterende ongewilde erectie bij 10-40% van de mannen. Risico op impotentie. 

Behandeling

  • als priapisme  > 4 uur aanhoudt, hyperhydratie met 3 L per dag per os of intraveneus en adequate pijnbestrijding.
  • De uroloog wordt direct in consult gevraagd voor evaluatie en behandeling o.a. aspiratie/irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine.
  • Bloedtransfusie is niet zinvol ter behandeling van een acuut priapisme.
  • Er zijn geen gerandomiseerde studies gepubliceerd met deze vraag als primaire vraagstelling. Ter preventie van priapisme kan overwogen worden: finasteride 5 mg/dag en indien effectief kan de dosis afgebouwd worden op geleide van de kliniek tot minimaal 1 mg/dag. Een alternatief is sildenafil 25 mg/dag.
  • Adviseer patiënt ’s avonds minder te drinken.

Avasculaire botnecrose

Bij chronische of intermitterende pijnklachten aan heupen, schouders of lage rug wordt een conventionele röntgenfoto geadviseerd. Bij negatieve conventionele foto en sterke klinische verdenking op avasculaire botnecrose, wordt een MRI aangeraden.
Vraag de orthopeed in consult voor de indicatiestelling ten aanzien van fysiotherapie of heupkop- of schouderkopvervanging. Van core-decompression therapie is geen voordeel aangetoond.

Pulmonale hypertensie (PHT)

Screening 

Alle sikkelcelpatiënten dienen gescreend te worden op pulmonale hypertensie (PH) met echocardiografie. De PAP druk kan ingeschat worden door de regurgitatiesnelheid over de tricuspidalisklep te meten. Bij een tricuspid regurgitation velocity (TRV) van >2.9 m/s wordt een rechter hartkatherisatie geadviseerd. Bij een TRV tussen de 2,5 en 2,9 m/s wordt geadviseerd alleen een katheterisatie te verrichten bij klachten en anders de echo jaarlijks te herhalen en bij een TRV < 2,5 m/s kan een controle iedere 3 jaar volstaan tenzij er een klinische verdenking ontstaat op PH (zie onderstaande schema).

Behandeling

Indien de PH het gevolg is van chronische pulmonale embolieën wordt antistolling geadviseerd. Bij primaire (pre-capillaire) PH kunnen PH specifieke behandelingen (zoals prostacycline agonisten en endotheline receptor agonisten) overwogen worden in overleg met een longarts gespecialiseerd in de behandeling van PH.  Bij post-capillaire pulmonale hypertensie ligt de nadruk op het verbeteren van de linker ventrikelfunctie. In het algemeen wordt geadviseerd bij PH hydroxycarbamide of wisseltransfusie te overwegen om hemolyse te verminderen, een hoger Hb na te streven en de kans op additionele sikkelcel-gerelateerde complicaties te verminderen.

 

CVA/epilepsie

Behandeling

Als sprake is van een ischemisch CVA: acute erytroferese/wisseltransfusie met een streef HbS <30%. 

Recidief voorkomen

Tenminste 5 jaar chronische erytroferese/wisseltransfusie programma met een streef HbS <30% voor start van iedere transfusie of ferese. Opgemerkt dient te worden dat de optimale duur van de wisseltransfusies om het recidief CVA te voorkomen niet bekend is. 
Na 5 jaar kan gekozen worden het streef HbS% te verhogen tot < 50%. Bij het niet haalbaar zijn (bijv. door allo-immunisatie) van een chronische wisseltransfusietherapie dient behandeling met hydroxycarbamide overwogen te worden.
Na de acute fase van het ischemisch CVA is adequate hypertensie behandeling geïndiceerd. Er is geen bewijs voor een gunstig effect op overleving of recidief kans van plaatjesaggregatie  remming.

Zwangerschap en hemoglobinopathie

  • Genetische counseling en partner onderzoek op HBP.
  • Hb > 4 mmol/l houden. Bloedtransfusie kan eerder gegeven worden als sprake is van symptomatische anemie
  • Complicaties van de zwangerschap:
    • 6% spontane abortus (minder bij HbSC)
    • 45% premature partus
    • 20% pre-eclampsie
    • 20% UWI
    • 25% pulmonale complicaties
    • 4% sepsis
    • Meer kans op groeivertraging en IUVD
  • Risico cardiale problemen m.n. bij thalassemie major: Hb > 6 mmol/L houden.
  • Geen controle door hematoloog tijdens zwangerschap, wel brief opstellen met adviezen tijdens zwangerschap en laagdrempelig contact hoofdbehandelaar.
  • Voor anticonceptie wordt progestagene anticonceptie (depot preparaat) of een levonorgestrel-houdend intra uterine device (IUD) geadviseerd. Oestrogeen houdende orale anticonceptie is relatief gecontra-indiceerd in verband met de verhoogde tromboseneiging bij patiënten met sikkelcelziekte.

Peri-operatieve zorg bij sikkelcelziekte

Chirurgische ingrepen kunnen bij sikkelcelziekte patiënten tot complicaties leiden, zoals acute chest syndrome (ACS) of vaso-occlusieve crisen. Dus uitlokkende factoren moeten vermeden worden (zoals hypoxie, dehydratie, afkoeling, pijn, immobilisatie).

Vooraf wordt een inschatting gemaakt van het risico van de ingreep:

  • Laag risico: abortus provocatus, adenotomie, myringotomie, voet- en enkeloperaties, hernia inguinalis
  • Intermediair risico: tonsillectomie , adenotonsillectomie, cholecystectomie, gewrichtsvervangende operatie, appendectomie, artroscopie, niertransplantatie, sectio caesarea
  • Hoog risico: coronaire bypass operatie, neurochirurgische operaties, cardiale chirurgie, grote vaatchirurgie
  • Laag risico: geen transfusie. Indien algehele anesthesie tijdens laag risico ingreep: wel bloedtransfusie tot een Hb gehalte van 6,5 mmol/L. Indien preoperatief > 5.6 mmol/L, erytroferese/wisseltransfusie met streef HbS: 60% (voor patiënten met HbSC geldt dat HbS+HbC samen < 60% moeten zijn na erytroferese/wisseltransfusie
  • Intermediair risico: top up of erytroferese/wisseltransfusie zoals boven vermeld
  • Hoog risico: erytroferese/wisseltransfusie

Het is van belang een goede hydratie te waarborgen ook pre-operatief. Streven naar een vochtintake van 3 L in 24 uur.

Transfusiebeleid

Indicaties acute transfusies
Indicaties acute transfusies Type transfusies
Symptomatische anemie top up transfusie
Hb < 3,5 mmol/L top up transfusie
Acute chest syndrome afhankelijk ernst, zie hoofdstuk acute chest syndrome
Miltsequestratiecrise top up transfusie
Acute cholestatische levercrise erytroferese/wisseltransfusie/wisseltransfusie
Aplastische crise top up transfusie
Acuut CVA erytroferese/wisseltransfusie/wisseltransfusie
Multi-orgaan falen erytroferese/wisseltransfusie/wisseltransfusie
Preoperatief top up transfusie of erytroferese/wisseltransfusie/wisseltransfusie, zie hoofdstuk perioperatieve zorg
Indicaties chronische transfusies
Indicaties voor chronische erytroferese/wisseltransfusie Type transfusie
Acuut ischemisch CVA (streef HbS<30%), zie hoofdstuk ischemisch CVA Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie
Primaire preventie van ischemisch CVA, zie hoofdstuk ischemisch CVA Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie
Secundaire preventie ischemisch CVA Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie
Zeer frequente VOC, niet reagerend op hydroxycarbamide Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie
  • Wat betreft matching van bloedgroep antigenen is het advies de CBO richtlijn bloedtransfusie beleid (2011) te volgen.
    Dit betekent dat sikkelcelpatiënten ABO-Rhesus, Kell, Duffy A, en indien mogelijk ook Jkb en MNS compatibel bloed krijgen ter preventie van allo-immunisatie.
  • Parvo B19 veilig bloed wordt geadviseerd bij patiënten met sikkelcelziekte die Parvo B19 IgG negatief zijn (in principe worden alle patiënten getest op Parvo virus serologie).

Intrahepatische cholestase

Acute intrahepatische cholestase kenmerkt zich door acute pijn in de rechterbovenbuik, toenemende icterus, vergrote lever en extreme hyperbilirubinemie (zowel ongeconjugeerd als geconjugeerd). De leverenymstoornissen zijn variabel en er kunnen ook stollingsstoornissen optreden (verlengde aPTT en PT). Het onderscheid met galsteenlijden wordt gemaakt door het uitsluiten van intra- of extrahepatische galwegobstructie.
De mortaliteit van patiënten met een ernstige vorm van intrahepatische cholestase is hoog. Een acute intrahepatische cholestase kent verschillende klinische graderingen. Afhankelijk van de kliniek van de patiënt, en de laboratorium waarden dient er een afweging te worden gemaakt of top-up bloedtransfusie dan wel erytroferese/wisseltransfusie moet worden verricht

Nefropathie

Een microalbumine/kreatinine ratio > 2.5 mg/mmol bij mannen en > 3.5 mg/mmol bij vrouwen is een indicatie voor een ACE inhibitor of een angiotensine receptor blokker.
Bij chronische nierinsufficiëntie is het advies: optimalisatie bloeddruk (streefbloeddruk 120/70 mmHg) en urineonderzoek op micro-albuminurie en proteïnurie.
Er is geen bewijs dat chronische erytroferese/wisseltransfusie progressie van nierinsufficiëntie kan voorkomen. Mogelijk heeft hydroxycarbamide een beschermend effect in de vroege fase  van nierinsufficiëntie. Overweeg erytropoetine bij (pre-)terminale nierinsufficiëntie i.o.m. nefroloog. Bij een terminale nierinsufficiëntie wordt niervervangende therapie geadviseerd, er is geen harde contra-indicatie voor niertransplantatie.

IJzerchelatie

Zie hoofdstuk ijzerstapeling voor behandeling.

Sikkelcelcentrum

Beleid:

Sikkelcelpatiënten worden 1x per jaar voor jaarcontrole gezien en 1x per 6 maanden voor reguliere controle (dit kan ook in het regionale ziekenhuis).
Het sikkelcelcentrum heeft twee sikkelcelverpleegkundigen, een maatschappelijk werker en een klinisch geneticus, welke allen aanwezig zijn bij het spreekuur. De overige medisch specialisten (cardioloog, longarts, orthopeed, oogarts, endocrinoloog) worden zo nodig geconsulteerd.