Naast morfologie zijn immunofenotypering, cytogenetische en moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML.
Classificatie
WHO 2008 and 2016
- Definition AML: ≥ 20% myeloblasts in blood or in bone marrow.
- Abnormal promyelocytes in acute promyelocytic leukaemia, promonocytes in AML with monocytic differentiation and megakaryoblasts in acute megakaryocytic leukaemia are considered blast equivalents.
- First, AML should be classified as AML with recurrent cytogenetic abnormalities. If this is not applicable the leukaemia is classified as AML with multilineage dysplasia or therapy related and if this subtype is also not applicable as AML not otherwise categorised.
WHO 2008
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML | ||
WHO code |
Category | Subcategory and short description |
---|---|---|
9896 | AML with recurrent genetic abnormalities |
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1* |
9871 | AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFß–MYH11* | |
9866 | Acute promyelocytic leukemia; AML with t(15;17)(q22;q12); PML–RARA and cytogenetic variants* | |
9897 | AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL | |
9865 | AML with t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214 | |
9869 | AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 | |
9911 | AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1 | |
9861 | Provisional entity: AML with mutated NPM1 | |
9861 | Provisional entity: AML with mutated CEBPA | |
9895 | AML with myelodysplasia related changes | Previous history of myelodysplastic syndrome or Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality or Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages Absence of both Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities |
9920 | Therapy-related myeloid neoplasms | Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN |
9861 | Acute myeloid leukemia, NOS | |
9872 | AML with minimal differentiation | <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO. Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33 in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a |
9873 | AML without maturation | Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells) ≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13, CD33 or CD117 |
9874 | AML with maturation | ≥10% maturing cells of neutrophil lineage <20% bone marrow monocytes |
9867 | Acute myelomonocytic leukemia |
>20% neutrophils and precursors of marrow cells >20% monocytes and precursors of marrow cells |
9891 | Acute monoblastic and monocytic leukemia |
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes |
9840 | Acute erytroid leukemia | Erythroleukemia (erythroid/myeloid) Presence of erythroblasts: ≥ 50% of bone marrow cells Blasts: ≥ 20% of the bone marrow nonerythroid cells |
Pure erythroid leukemia Presence of medium to large size erythroblasts |
||
9910 | Acute megakaryoblastic leukemia |
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage Blasts express CD41 and/or CD61 |
9870 | Acute basophilic leukemia | Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse |
9931 | Acute panmyelosis with myelofibrosis |
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis |
9930 | Myeloid sarcoma | Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow |
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS) | ||
9898 | Transient abnormal myelopoiesis (TAM) | |
9898 | Myeloid leukemia associated with Down syndrome | |
9727 | Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC) | |
Blastic NK-cell lymphoma |
WHO 2016
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML | ||
WHO code |
Category | Subcategory and short description |
---|---|---|
9896 | AML with recurrent genetic abnormalities |
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1* |
9871 | AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFß–MYH11* | |
9866 | Acute promyelocytic leukemia; APL with t(15;17)(q22;q12); PML–RARA and cytogenetic variants* | |
9897 | AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A | |
9865 | AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 | |
9869 | AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECOM | |
9911 | AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 | |
9861 | AML with mutated NPM1 | |
9861 | AML with bi-allelic mutated CEBPA | |
9861 | Provisional entity: AML with BCR-ABL1 | |
9861 | Provisional entity: AML with mutated RUNX1 | |
9895 | AML with myelodysplasia related changes | Previous history of myelodysplastic syndrome or Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality or Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages Absence of both Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities |
9920 | Therapy-related myeloid neoplasms | Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN |
9861 | Acute myeloid leukemia, NOS | |
9872 | AML with minimal differentiation | <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO. Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33 in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a |
9873 | AML without maturation | Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells) ≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13, CD33 or CD117 |
9874 | AML with maturation | ≥10% maturing cells of neutrophil lineage <20% bone marrow monocytes |
9867 | Acute myelomonocytic leukemia |
>20% neutrophils and precursors of marrow cells >20% monocytes and precursors of marrow cells |
9891 | Acute monoblastic and monocytic leukemia |
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes |
9840 | Pure erythroid leukemia | >80% immature erythroid precursors with ≥30% pro-erythroblasts |
9910 | Acute megakaryoblastic leukemia |
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage Blasts express CD41 and/or CD61 |
9870 | Acute basophilic leukemia | Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse |
9931 | Acute panmyelosis with myelofibrosis |
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis |
9930 | Myeloid sarcoma | Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow |
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS) | ||
9898 | Transient abnormal myelopoiesis (TAM) | |
9898 | Myeloid leukemia associated with Down syndrome | |
9727 | Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC) | |
Blastic NK-cell lymphoma |
Immunofenotypering
Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).
Onderzoek bij diagnose
- BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
- Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, Mg, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
- Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
- Diffuse intravasale stolling pakket.
- Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (zoals in Hovon 132 studieprotocol ongeacht de leeftijd), cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
- Botbiopt.
- Aanvragen moleculaire diagnostiek op genetische predispositie indien geïndiceerd (zie ‘AML/MDS met germline predispositie’ tabel 2 en tabel 3). Diagnostiek wordt verricht op DNA uit bloed of beenmerg.
- Speeksel+nagel (voor DNA) biobank, indien informed consent.
- Diagnostische liquorpunctie (1)(morfologie en immunologie) indien:
- neurologische symptomatologie
- leukocytose ≥ 40x 109/L
- extramedullaire ziekte (2)
- Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
- luesserologie.
- Urine algemeen onderzoek.
- Mantoux.
- ECG.
- HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
- HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
- X-thorax, X-OPG, X-sinus.
- Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
- CT-thorax/abdomen op indicatie.
- Plaatsen Hickman-katheter.
- Sperma cryopreservatie op indicatie.
- Zwangerschaptest op indicatie.
- Counseling gynecologie op indicatie.
- NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).
Voetnoot (1) Een diagnostische liquorpunctie bij leukocytose en extramedullaire ziekte moet verricht worden na klaring van blasten uit het perifere bloed. In geval van neurologische symptomatologie wordt niet gewacht tot klaring van de blasten uit het perifeer bloed met het doen van een diagnostische liquorpunctie.
Voetnoot (2) Hepato/splenomegalie zal niet beschouwd worden als risicofactor voor CZS lokalisatie, gezien de relatief hoge prevalentie hiervan versus de lage prevalentie van CZS lokalisatie en de daaruit voortkomende lage diagnostische opbrengst.
NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.
Behandeling
Hyperleukocytose
Definitie hyperleukocytose: WBC en/of blasten >100 x109/l.
Definitie symptomatische hyperleukocytose:
- neurologische symptomen, zoals verwardheid, slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, delier, coma en parenchymale bloedingen.
- longcomplicaties, zoals hypoxemie, diffuse alveolaire bloedingen en respiratoire insufficiëntie.
Beleid:
- asymptomatisch: direct starten met hydroxycarbamide (minimaal 3 dd 1000 mg)
- symptomatisch: direct starten met intensieve chemotherapie teneinde snelle cytoreductie te bewerkstelligen.
Er is geen plaats meer voor leukaferese bij hyperleukocytose.
Initiële therapie AML
Consolidatie
Voetnoten:
- MRD bepaling na remissie inductie cyclus 2
- MRD+ is gedefinieerd als moleculair (NPM1) en/of immunologische positiviteit
- Indien ELN 2017 “intermediate risk” maar zonder CRe: allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
- Indien ELN 2017 “intermediate risk” maar leukocytose (>100): allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
- Bij oudere patiënten (in het Erasmus MC gedefinieerd als >65-70 jaar) kan een allo-SCT worden overwogen ongeacht de ELN2017 risico-categorie gezien de in het algemeen slechte uitkomst van oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten. Bij deze patiënten moet het TRM risico worden meegewogen in de besluitvorming.
- Een eerder doorgemaakte MDS is geen onafhankelijke risicofactor voor slechtere uitkomst. EFS en OS lijkt ook in deze groep afhankelijk van cytogenetische (en moleculaire) kenmerken van de ziekte. Ook in deze groep van secundaire AML (evenals bij MDS-EB2 patiënten die intensieve remissie-inductie ondergaan) dient bepaling van de optimale consolidatie derhalve volgens dit algoritme te geschieden.
Azacytidine onderhoud
Bij patiënten > 60 jaar buiten studieverband na 2 inductie chemotherapie kuren indien geen indicatie voor of consolidatie met auto- of allo-SCT niet mogelijk is.
- 50 mg/m2 dag 1-5 elke 4 weken tot progressie met een maximum van 12 maanden.
Midostaurin in de behandeling van FLT3 gemuteerde AML patiënten eligible voor intensieve chemotherapie:
Bij AML patiënten met een FLT3 mutatie (ITD of TKD) en eligible voor intensieve chemotherapie wordt de multi-kinase remmer midostaurin (Rydapt) toegevoegd aan de behandeling.
Midostaurin wordt conform de EMA registratie gegeven:
- direct aansluitend op de 2 remissie-inductiekuren, onafhankelijk van de leeftijd: dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
- direct aansluitend op de mitoxantrone/etoposide consolidatiekuur (indien gegeven): dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
- als onderhoudsbehandeling na consolidatie middels een derde kuur of autologe stamceltransplantatie. Midostaurin in de onderhoudsfase kan gestart worden na hematologisch herstel (ANC ≥ 1 x 109/L en trombocyten ≥ 50 x 109/L) en niet eerder dan 30 dagen na autologe stamceltransplantatie. Dosering is 50 mg 2 d.d., gedurende 1 jaar.
Richtlijnen m.b.t. gebruik en dosisaanpassingen van midostaurin in het Erasmus MC:
AML-studies
Zie KMS
HOVON 150: a phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib or enasidenib in combination with induction therapy and consolidation therapy followed by maintenance therapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2, with an IDH1 or IDH2 mutation, respectively, eligible for intensive chemotherapy.
HOVON 156: a phase 3, multicenter, open-label, randomized, study of Gilteritinib versus Midostaurin in combination with induction and consolidation therapy followed by one-year maintenance in patients with newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic syndromes with excess blasts-2 (MDS-EB2) with FLT3 mutations eligible for intensive chemotherapy
Behandeling van AML bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie
Uitgangspunten
- Fase 3 trials laten een overlevingsvoordeel zien voor demethylerende middelen en lage dosis cytarabine (LDAC) bij (kwetsbare) ouderen met AML in vergelijking met ‘best supportive care’ (waaronder hydrea). De toename in mediane overleving is in de orde van grootte van maanden (toename loopt uiteen van 2.5-8 maanden in deze studies). (Fenaux P, J Clin Oncol. 2010;28(4):562-9) (Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012) (Burnett AK, et al. Cancer 2007). Wellicht is er ook QoL voordeel.
- Deze Fase 3 trials met hypomethylerende middelen in deze patiëntengroep suggereren een (bescheiden) verbetering van overleving in vergelijking met LDAC.
- Gegevens over moleculaire subgroepen (bijv. NPM1, monosomaal karyotype, -7) beperkt. Mogelijk (bescheiden) effect hypomethylerende middelen in poor-risk subgroepen; geen effect LDAC in deze groep.
- Superioriteit 5aza/decitabine op basis van beschikbare gegevens niet te geven. Noot 1: geen overlevingsvoordeel in post-hoc analyse voor groep 20-30% blasten in fase-3 decitabine trial.
Op basis van deze gegevens kan overwogen worden ouderen met AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie te behandelen met demethylerende middelen. Leidend in de keuze voor de optimale behandeling moet zijn de context van de patiënt, met name de performance status, niet noodzakelijkwijs de absolute leeftijd.
Behandeling buiten studieverband:
- Azacytidine 75 mg/m2, s.c., 7 dagen/28 dagen
- Decitabine i.v. 20 mg/m2/dag gedurende 10 dagen/28 dagen volgens standaardarm HOVON 135 studie. Beperkte fase-2 data suggereren mogelijk goede responspercentages en overleving met dit schema (Blum et al, PNAS 2010).
- LDAC (20 mg 2dd s.c., 10 dagen, cyclus 4-6 weken) lijkt redelijk alternatief in deze groep indien geen slecht-risico cytogenetica
Initiële therapie APL
Risicoclassificatie APL en behandeling
Risicogroep: | Behandeling: |
Laag risico: |
Inductie: Consolidatie: Geen onderhoudsbehandeling klik hier voor het schema |
Hoog risico: WBC > 10 x 109/L |
APOLLO studie (HOVON 138) (t/m 65 jaar): buiten studieverband: |
HOVON 138: “A randomized Phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA and idarubicin versus standard ATRA and anthracycLine-based chemotherapy (AIDA regimen) for patients with newLy diagnosed, high-risk acute prOmyelocytic leukemia (APOLLO).”
APL dosis aanpassingen (volgens de HOVON richtlijn)
- Voor kinderen/patiënten <20 jaar wordt de ATRA-dosering verlaagd naar 20 mg/m2
- Dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leukocyten aantal > 5 x 109/L ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande); alternatief is 0.5 mg/kg prednisolon gedurende 3 weken.
- In geval chemotherapie wordt gegeven, dient bij patiënten > 70 jaar de dosering idarubicine gereduceerd te worden tot 3 dagen (dag 2, 4, 6) (i.p.v. 4 dagen (dag 2,4,6,8)) tijdens de inductie.
- Bij leukocytose: als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide toevoegen; als leukocyten >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide toevoegen. Hydroxycarbamide moet worden gestopt als leukocyten < 10 x109/L
Complicaties bij APL
Bloedingen of trombose bij APL
- De eerste 10 dagen het aantal trombocyten boven de 30×109/L en het Hb boven 5,5 mmol/L houden.
- Bij patiënten met een hoog risico op bloeding (> 70 jaar, leukocyten > 10×109/L, creatinine > 140 μmol/L) dienen de trombocyten boven 50×109/L gehouden te worden.
- Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe
- Het advies van experts is “liberaal” Omniplasma, plasma of cryoprecipitaat toe te dienen om het fibrinogeen boven 1-1,5 g/L te houden
- Gezien bloedingsrisico geen CVC plaatsen en geen leukaferese
Complicaties bij behandeling APL
APL differentiatiesyndroom (A-DS)
- Als een patiënt met APL die wordt behandeld met ATRA of ATO koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericard vocht ontwikkelt, dient men ervan uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een
A-DS (ondanks de differentiaaldiagnose: pneumonie, decompensatie) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg). - Stijging van leukocyten bij ATRA/ATO combinatietherapie is op zich geen teken van A-DS, maar het optreden van een deel van deze symptomen (dus niet het complete scala van mogelijke symptomen) kan al wijzen op een A-DS. In principe dient de ATRA en/of ATO gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATRA en/of ATO.
- Bij oplopend aantal leukocyten moet hydroxycarbamide worden toegevoegd (als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide; als leukocyten tussen >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide). Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATRA/ATO weer herstart worden (in 50% dosis, in een week op te bouwen tot 100% dosis).
- NB de aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename meer dan 5 kg. Patiënten met 2 of 3 kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS (volgens Montesinos et al.).
Pseudotumor cerebri
Als de diagnose is gesteld (LP met vaststelling hoge liquor druk) dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Ook hierbij kan ATRA weer hervat worden, eventueel gecombineerd met (profylactisch) dexamethason (2 dd 5 mg) na verbetering van de kliniek maar in lagere dosering
Bijwerkingen ATO
- QT-verlenging. In de ATRA/ATO NEJM studie: Een interval van > 450 ms voor mannen en > 460 ms voor vrouwen werd beschouwd als verlengd.
- Bij QTc boven deze waarden werd de toediening van ATO en ook andere medicatie met invloed op QTc onderbroken en elektrolyten werden gecorrigeerd (indien nodig).
- Bij normalisatie van QTc werd ATO hervat in dosering van 0,075 mg/kg (50%) .Als in de eerste week dan geen verdere verlenging optrad werd de ATO stapsgewijs opgehoogd naar 0,11 mg/kg. Als dit dosisniveau ook gedurende een week geen QTc verlenging gaf, werd de dosering ATO verder opgehoogd tot de volledige dosis.
- Derhalve is het uitdrukkelijk advies om het ECG minimaal 1x per week te verrichten en in geval van tekenen van QT verlenging 2-3 x per week. Aandacht voor normale waarden van elektrolyten.
- Hepatotoxiciteit. Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5x ULN) is het advies om tijdelijk ATRA en/of ATO te staken. ATRA en/of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als de leverwaarden zijn gedaald naar < 4x ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, de dosering ATRA en/of ATO hervatten op 100%. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.
APL respons evaluaties
- Eerste evaluatie beenmergaspiraat wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur. Indien nog geen morfologische complete remissie is bereikt dan wordt wekelijks een beenmergaspiraat herhaald tot bereiken CR (remissie wordt altijd bereikt). Bij remissie (< 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) staak ATO/ATRA. Bevestig remissie na hematologisch herstel (N > 1 en Tr > 100).
- Follow-up parameters: De complete remissie wordt bepaald met een PCR op PML-RARA, het transcript van het fusie-gen. Deze PCR heeft een gevoeligheid van 10-4 – 10-5 en dient op het beenmerg negatief te zijn na het afsluiten van de inductie- en consolidatiebehandeling (dus voor het starten van de onderhoudsfase).
- Een blijvend positieve PCR voor PML-RARA impliceert dat de leukemie niet in een remissie is gekomen en vereist aanvullende behandeling. Een allogene HCT moet dan sterk worden overwogen. Verder kan de PCR (bijv. 3-maandelijks) (om PML-RARA te detecteren) herhaald worden na behandeling van de high-risk APL groep gedurende de eerste 2 jaar na behandeling.
Therapie na recidief
Recidief AML
Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties). Bij een recidief AML dient opnieuw moleculair-genetisch onderzoek verricht te worden.
De therapeutische mogelijkheden zijn:
- reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie;
- donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
- fase I-II studies zie KMS ;
- palliatieve behandeling;
- in specifieke situaties kan targeted therapie met IDH1/2-remmer (ivosidenib of enasidenib), FLT3-remmer (gilteritinib) of venetoclax overwogen worden. NB deze middelen zijn op dit moment (nog) niet geregistreerd in Nederland voor deze indicatie en een eventuele aanvraag voor toestemming van gebruik dient vooraf individueel afgewogen te worden, waarbij onder andere de mogelijkheid tot consolidatie meespeelt.
Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)
- Bij recidief van AML ( waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie chemotherapie en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits leeftijd <70 jr : inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m2 a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m2 op dag 1 t/m 3
- In overige gevallen van recidief: onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.
- Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling.
- Ten aanzien van overwegen targeted therapie: zie boven.
Recidief na allogene SCT
- Hernieuwde remissie-inductie chemotherapie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
- Breems score favorable (Groep A) of intermediate risk (Groep B)
- geen actieve GvHD
- in verleden geen acute GVHD III-IV of chr ext GVHD gehad
- relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.
- Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.
- Ten aanzien van overwegen targeted therapie: zie boven.
Recidief APL
Behandeling met arseentrioxide (ATO)
- Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
(CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine). - Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
- Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.
PCR positief: | 2e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr) |
Nadien PCR negatief: zie verder | |
PCR negatief: | Autologe PSCT |
Refractaire ziekte
Overweeg fase I-II studie. Zie KMS.
In specifieke situaties kan targeted therapie met IDH1/2-remmer (ivosidenib of enasidenib), FLT3-remmer (gilteritinib) of venetoclax overwogen worden. NB deze middelen zijn op dit moment (nog) niet geregistreerd in Nederland voor deze indicatie en een eventuele aanvraag voor toestemming van gebruik dient vooraf individueel afgewogen te worden, waarbij onder andere mogelijkheid tot consolidatie meespeelt.
Palliatieve behandeling
Bij hoog leukocytengetal:
- Hydroxyurea 3 dd 500 mg p.o. of hoger bij onvoldoende effect.
- Indien M4 of M5: Etoposide 50 mg; start 1 dd , daarna 3 x per week.
(NB: pas op voor ernstige pancytopenie.)
Respons criteria
De tabel met respons criteria is ontleend aan de publicatie van Döhner H, et al. “Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”. Blood, 2017:129:424-447
Category | Definition | Comment |
Response: | ||
CR without minimal residual disease CRMRD- | If studied pretreatment, CR with negativity for a genetic marker by RT-qPCR, or CR with negativity by MFC | Sensitivities vary by marker tested, and by method used; therefore, test used and sensitivity of the assay should be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics) |
Complete remission (CR) | Bone marrow blasts <5%; absence of circulating blasts and blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; ANC ≥1.0 × 109/L (1000/µL); platelet count ≥100 × 109/L (100 000/µL) | MRD+ or unknown |
CR with incomplete hematologic recovery (CRi) | All CR criteria except for residual neutropenia (<1.0 × 109/L [1000/µL]) or thrombocytopenia (<100 × 109/L [100 000/µL]) | |
Morphologic leukemia-free state (MLFS) | Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required | Marrow should not merely be “aplastic”; at least 200 cells should be enumerated or cellularity should be at least 10% |
Partial remission (PR) | All hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50% | Especially important in the context of phase 1-2 clinical trials |
Treatment failure: | ||
Primary refractory disease | No CR or CRi after 2 courses of intensive induction treatment; excluding patients with death in aplasia or death due to indeterminate cause | Regimens containing higher doses of cytarabine (see Table 8) are generally considered as the best option for patients not responding to a first cycle of 7+3; the likelihood of responding to such regimens is lower after failure of a first |
Death in aplasia | Deaths occurring ≥7 d following completion of initial treatment while cytopenic; with an aplastic or hypoplastic bone marrow obtained within 7 d of death, without evidence of persistent leukemia | |
Death from indeterminate cause | Deaths occurring before completion of therapy, or <7 d following its completion; or deaths occurring ≥7 d following completion of initial therapy with no blasts in the blood, but no bone marrow examination available | |
Response criteria for clinical trials only: | ||
Stable disease | Absence of CRMRD−, CR, CRi, PR, MLFS; and criteria for PD not met | Period of stable disease should last at least 3 mo |
Progressive disease (PD)*,† |
Evidence for an increase in bone marrow blast percentage and/or increase of absolute blast counts in the blood:
|
Category mainly applies for older patient given low-intensity or single-agent “targeted therapies” in clinical trials Some protocols may require blast increase in 2 consecutive marrow assessments at least 4 wk apart; the date of progression should then be defined as of the first observation date Some protocols may allow transient addition of hydroxyurea to lower blast counts “Progressive disease” is usually accompanied by a decline in ANC and platelets and increased transfusion requirement and decline in performance status or increase in symptoms |
Relapse: | ||
Hematologic relapse (after CRMRD−, CR, CRi) | Bone marrow blasts ≥5%; or reappearance of blasts in the blood; or development of extramedullary disease | |
Molecular relapse (after CRMRD−) | If studied pretreatment, reoccurrence of MRD as assessed by RT-qPCR or by MFC | Test applied, sensitivity of the assay, and cutoff values used must be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics) |
ANC, absolute neutrophil count; IDH, isocitrate dehydrogenase; MLFS, morphologic leukemia-free state; WBC, white blood cell.
*The authors acknowledge that this new provisional category is arbitrarily defined; the category aims at harmonizing the various definitions used in different clinical trials. †Certain targeted therapies, for example, those inhibiting mutant IDH proteins, may cause a differentiation syndrome, that is, a transient increase in the percentage of bone marrow blasts and an absolute increase in blood blasts; in the setting of therapy with such compounds, an increase in blasts may not necessarily indicate PD.
|