Acute myeloïde leukemie (AML)

Publicatiedatum:
31 oktober 2018

Naast morfologie zijn immunofenotypering, cytogenetische en moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML.

Classificatie

WHO 2008 and 2016

  • Definition AML: ≥ 20% myeloblasts in blood or in bone marrow.
  • Abnormal promyelocytes in acute promyelocytic leukaemia, promonocytes in AML with monocytic differentiation and megakaryoblasts in acute megakaryocytic leukaemia are considered blast equivalents.
  • First, AML should be classified as AML with recurrent cytogenetic abnormalities. If this is not applicable the leukaemia is classified as AML with multilineage dysplasia or therapy related and if this subtype is also not applicable as AML not otherwise categorised.

WHO 2008

WHO 2008 classification for AML and related precursor neoplasm
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML
WHO
code
Category Subcategory and short description
9896 AML
with recurrent genetic
abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1*
9871 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFßMYH11*
9866 Acute promyelocytic leukemia; AML with t(15;17)(q22;q12); PMLRARA and cytogenetic variants*
9897 AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
9865 AML with t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214
9869 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
9911 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1
9861 Provisional entity: AML with mutated NPM1
9861 Provisional entity: AML with mutated CEBPA
9895 AML with myelodysplasia related changes Previous history of myelodysplastic syndrome
or
Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality
or
Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages
Absence of both
Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease
Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities
9920 Therapy-related myeloid neoplasms Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN
   
9861 Acute myeloid leukemia, NOS
9872 AML with minimal differentiation <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO.
Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33
in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a
9873 AML without maturation Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells)
≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO
Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13,
CD33 or CD117
9874 AML with maturation ≥10% maturing cells of neutrophil lineage
<20% bone marrow monocytes
9867 Acute myelomonocytic
leukemia
>20% neutrophils and precursors of marrow cells
>20% monocytes and precursors of marrow cells
9891 Acute monoblastic and
monocytic leukemia
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes
9840 Acute erytroid leukemia Erythroleukemia (erythroid/myeloid)
Presence of erythroblasts: ≥ 50% of bone marrow cells
Blasts: ≥ 20% of the bone marrow nonerythroid cells
    Pure erythroid leukemia
Presence of medium to large size erythroblasts
9910 Acute megakaryoblastic
leukemia
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage
Blasts express CD41 and/or CD61
9870 Acute basophilic leukemia Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse
9931 Acute panmyelosis with
myelofibrosis
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis
9930 Myeloid sarcoma Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS)
9898 Transient abnormal myelopoiesis (TAM)  
9898 Myeloid leukemia associated with Down syndrome  
     
9727 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC)
    Blastic NK-cell lymphoma

WHO 2016

WHO 2016 classification for AML and related precursor neoplasm
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML
WHO
code
Category Subcategory and short description
9896 AML
with recurrent genetic
abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1*
9871 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFßMYH11*
9866 Acute promyelocytic leukemia; APL with t(15;17)(q22;q12); PMLRARA and cytogenetic variants*
9897 AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
9865 AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
9869 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECOM
9911 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
9861 AML with mutated NPM1
9861 AML with bi-allelic mutated CEBPA
9861 Provisional entity: AML with BCR-ABL1
9861 Provisional entity: AML with mutated RUNX1
9895 AML with myelodysplasia related changes Previous history of myelodysplastic syndrome
or
Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality
or
Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages
Absence of both
Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease
Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities
9920 Therapy-related myeloid neoplasms Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN
   
9861 Acute myeloid leukemia, NOS
9872 AML with minimal differentiation <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO.
Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33
in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a
9873 AML without maturation Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells)
≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO
Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13,
CD33 or CD117
9874 AML with maturation ≥10% maturing cells of neutrophil lineage
<20% bone marrow monocytes
9867 Acute myelomonocytic
leukemia
>20% neutrophils and precursors of marrow cells
>20% monocytes and precursors of marrow cells
9891 Acute monoblastic and
monocytic leukemia
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes
9840 Pure erythroid leukemia >80% immature erythroid precursors with ≥30% pro-erythroblasts
9910 Acute megakaryoblastic
leukemia
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage
Blasts express CD41 and/or CD61
9870 Acute basophilic leukemia Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse
9931 Acute panmyelosis with
myelofibrosis
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis
9930 Myeloid sarcoma Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS)
9898 Transient abnormal myelopoiesis (TAM)  
9898 Myeloid leukemia associated with Down syndrome  
     
9727 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC)
    Blastic NK-cell lymphoma

Immunofenotypering

01-01_AML.gif

Schema myeloïde markers zoals opgesteld door laboratorium immunologie van het Erasmus MC

Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).

Onderzoek bij diagnose

  • BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
  • Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
  • Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
  • Diffuse intravasale stolling pakket.
  • • Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (zoals in Hovon 132 studieprotocol ongeacht de leeftijd), cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
  • Botbiopt.
  • Speeksel+nagel (voor DNA) biobank, indien informed consent.
  • Liquorpunctie op indicatie.
  • Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
  • luesserologie.
  • Urine algemeen onderzoek.
  • Mantoux.
  • ECG.
  • HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
  • HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
  • X-thorax, X-OPG, X-sinus.
  • Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
  • CT-thorax/abdomen op indicatie.
  • Plaatsen Hickman-katheter.
  • Sperma cryopreservatie op indicatie.
  • Zwangerschaptest op indicatie.
  • Counseling gynecologie op indicatie.
  • NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

AML/MDS met germline predispositie

Bij een deel van de AML patienten (schatting 5% maar toenemend in frequentie) is sprake van een aangeboren aanleg voor het ontwikkelen van myeloide maligniteiten. De onderliggende ‘germline’ mutaties kunnen overgeërfd zijn of ‘de novo’ ontstaan. De onderliggende mutaties leiden soms tot preleukemische syndromen (waaronder predispositie voor andere vormen van kanker), maar dit is niet altijd het geval.

Het is van belang de aanwezigheid van germline mutaties te identificeren omdat het belangrijke consequenties kan hebben voor de behandeling van de patiënt (indicatie en eligibility allogene SCT; donorkeuze; conditionering) maar ook voor genetische counseling en surveillance. Dit belang is onderstreept door vastlegging van ‘myeloid neoplasms with germ line predisposition’ in de WHO 2016 (zie tabel 1) en in de ELN richtlijnen (‘’Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”)

Wanneer en hoe screening voor germline predispositie in een patiënt met AML/MDS?

Interdisciplinair overleg (tussen de afdelingen Hematologie en Klinische genetica van het Erasmus MC) heeft geleid tot een richtlijn voor screening op myeloide maligniteiten met germline predispositie die deels gebaseerd is op internationale richtlijnen. In tabel 2 wordt aangegeven wanneer een patiënt gescreend dient te worden voor de aanwezigheid van germline mutaties. De (familie)anamnese en gericht lichamelijk onderzoek (tabel 3) staan hierin centraal (naast de uitkomst van moleculair onderzoek). Figuur 1 laat het algoritme zien wat beschrijft op welke wijze screening plaats dient te vinden. Voor het inzetten van de screening dient de patiënt geïnformeerd te worden over het doel en de mogelijke consequenties van screening. In het uitkomstgesprek (gevoerd door hematoloog met kennis van leukemie-predispositie) is aandacht voor de betekenis van de test, de consequenties voor behandeling alsmede eventuele aanbevelingen voor orgaan/kanker screening/surveillance. Voor informatie over erfelijkheid en de eventuele screening van familieleden wordt patiënt verwezen naar de afdeling Klinische Genetica.

Tabel 1. WHO 2016 classificatie van myeloide maligniteiten met germline predispositie
Myeloid neoplasm classification
Myeloid neoplasms with germ line predisposition without a preexisting disorder or organ dysfunction
   AML with germ line CEBPA mutation
   Myeloid neoplasms with germ line DDX41 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and preexisting platelet disorders
  Myeloid neoplasms with germ line RUNX1 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ANKRD26 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ETV6 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and other organ dysfunction
  Myeloid neoplasms with germ line GATA2 mutation
  Myeloid neoplasms associated with BM failure syndromes
  Myeloid neoplasms associated with telomere biology disorders
  JMML associated with neurofibromatosis, Noonan syndrome or Noonan syndrome-like disorders
  Myeloid neoplasms associated with Down syndrome*

* Lymphoid neoplasms also reported.

Tabel 2. Indicaties voor screening germline mutaties
  1. Familie-anamnese
    ≥ 1 eerste graads familielid of ≥ 2 tweedegraads familieleden* met:
    – Hematologische maligniteit (MDS/AL)
    – Langdurige cytopenie/aplastische anemie
 
  1. Orgaan manifestaties/specifieke bevindingen (zie tabel 3)
 
  1. Leeftijd
    – MDS < 40 jaar (SDS, others)
 
  1. Specifieke mutaties in beenmerg (CEBPA, RUNX1)
 

* 1e graad: kinderen, broers/zussen of ouder; 2e graads: oom/tante, neef/nicht, grootouders, kleinkinderen

Tabel 3. Symptomen en bevindingen gerelateerd aan germline predispositie voor myeloide maligniteiten
  • Verleden met cytopenie
  • Leukoplakie
  • Verrucae (genitaal, handen, voeten)
  • Lymfoedeem
  • Receptieve doofheid op jonge leeftijd
  • Nagelafwijkingen (dyskeratosis)
  • Vroeg grijs ( < 30e jaar)
  • Huidafwijkingen (hypo/hyperpigmentatie, cafe-au-lait)
  • Longziekten (fibrose, early-onset emfyseem, organizerende pneumonie)
  • Cirrhose/leverfibrose
  • Andere vormen van kanker (op jonge leeftijd)

Figuur 1. Algoritme screening. NGS, next generation sequencing; WES, whole exome sequencing;

Risico classificatie AML

De ELN 2017 risico-classificatie wordt verricht bij alle AML patiënten

ELN 2017 risico classificatie  
Risk Category* Genetic abnormality
Frequencies, response rates, and outcome measures should be reported by risk category, and, if sufficient numbers are available, by specific genetic lesions indicated.

*Prognostic impact of a marker is treatment-dependent and may change with new therapies
Low, low allelic ratio (<0.5); high, high allelic ratio (≥0.5); semiquantitative assessment of FLT3-ITD allelic ratio (using DNA fragment analysis) is determined as ratio of the area under the curve “FLT3-ITD” divided by area under the curve “FLT3-wild type”; recent studies indicate that AML with NPM1 mutation and FLT3-ITD low allelic ratio may also have a more favorable prognosis and patients should not routinely be assigned to allogeneic HCT.
$The presence of t(9;11)(p21.3;q23.3) takes precedence over rare, concurrent adverse-risk gene mutations.
§Three or more unrelated chromosome abnormalities in the absence of 1 of the WHO-designated recurring translocations or inversions, that is, t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) or t(3;3); AML with BCRABL1.
£Defined by the presence of 1 single monosomy (excluding loss of X or Y) in association with at least 1 additional monosomy or structural chromosome abnormality (excluding core-binding factor AML).
These markers should not be used as an adverse prognostic marker if they co-occur with favorable-risk AML subtypes.
#TP53 mutations are significantly associated with AML with complex and monosomal karyotype

Favorable
 
t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 
Mutated NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITDlow†
Biallelic mutated CEPBA 
Intermediate  Mutated NPM1 and FLT3-ITDhigh
Wild-type NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITDlow (without adverse-risk genetic lesions)
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLL-KMT2A$
Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse
Adverse t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
t(v;11q23.3); KMT2A rearranged
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.3q26.2) or t(3:3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
-5 or del(5q); -7; -17/abn(17p)
Complex karyotype§, monosomal karyotype£
Wild-type NPM1 and FLT3-ITDhigh†
Mutated RUNX1
Mutated ASXL1
Mutated TP53#
Lees meer >>

Behandeling

Leukaferese

Hyperleukocytose: WBC en/of blasten >100 x109/l.

Leukostase: bij klachten, zoals kortademigheid, longinfiltraten, visus klachten, neurologische symptomen.

Indicatie voor leukaferese:

  • Altijd indien klinisch symptomatologie t.g.v. leukostase. Met name bij monocytaire leukemie kan klinische leukostase optreden bij WBC veel lager dan 100 x109/l. Hier laagdrempelig leukaferese.
  • Bij WBC > 100 x109/l. Indien een patiënt geen enkel teken heeft van leukostase en >100 x109/l WBC verdient het de voorkeur om zo snel mogelijk te starten met de AML-behandeling en géén leukaferese procedure uit te voeren.
    Indien toch besloten wordt tot leukaferese (bijv. avond/nacht), altijd snel daarna starten (dezelfde of uiterlijke volgende dag) met AML-behandeling (bij voorkeur intensieve chemotherapie, alternatief is hydroxyureum minimaal 3 dd 1000 mg). Indien mogelijk vòòr behandeling BM-onderzoek of anders gebruik maken van leukaferesemateriaal t.b.v. diagnostiek.

Klik hier voor een handleiding leukaferese bij leukostase.

Initiële therapie AML

Patiënten ≤ 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

Consolidatie indien ≤ 65 jaar:

Voetnoten:

  1. MRD bepaling na remissie inductie cyclus 2
  2. MRD+ is gedefinieerd als moleculair (NPM1) en/of immunologische positiviteit
  3. Indien ELN2017 “intermediate risk” maar zonder CRe: allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
  4. Indien ELN2017 “intermediate risk” maar leukocytose (>100): allo-SCT (onafhankelijk van MRD)


Consolidatie indien leeftijd > 65 jaar
:

Beschouwen als slecht risico op basis van leeftijd en consolidatie middels allogene SCT als eligible (indien ≤ 70 jaar bij diagnose)

Patiënten > 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

 

Midostaurin in de behandeling van FLT3 gemuteerde AML patiënten eligible voor intensieve chemotherapie:

Bij AML patiënten met een FLT3 mutatie (ITD of TKD) en eligible voor intensieve chemotherapie wordt de multi-kinase remmer midostaurin (Rydapt) toegevoegd aan de behandeling.
Midostaurin wordt conform de EMA registratie gegeven:

  • direct aansluitend op de 2 remissie-inductiekuren, onafhankelijk van de leeftijd: dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
  • direct aansluitend op de mitoxantrone/etoposide consolidatiekuur (indien gegeven): dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
  • als onderhoudsbehandeling na consolidatie middels een derde kuur of autologe stamceltransplantatie. Midostaurin in de onderhoudsfase kan gestart worden na hematologisch herstel (ANC ≥ 1 x 109/L en trombocyten ≥ 50 x 109/L) en niet eerder dan 30 dagen na autologe stamceltransplantatie. Dosering is 50 mg 2 d.d., gedurende 1 jaar.

AML-studies

Zie KMS of raadpleeg het trialboekje 

HOVON 103: master protocol: A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to standard induction chemotherapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. The master protocol as template for parallel randomized phase II studies

HOVON 103

Behandeling van AML bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Uitgangspunten

  • Fase 3 trials laten een overlevingsvoordeel zien voor demethylerende middelen en lage dosis cytarabine (LDAC) bij (kwetsbare) ouderen met AML in vergelijking met ‘best supportive care’ (waaronder hydrea). De toename in mediane overleving is in de orde van grootte van maanden (toename loopt uiteen van 2.5-8 maanden in deze studies). (Fenaux P, J Clin Oncol. 2010;28(4):562-9) (Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012) (Burnett AK, et al. Cancer 2007). Wellicht is er ook QoL voordeel.
  • Deze Fase 3 trials met hypomethylerende middelen in deze patiëntengroep suggereren een (bescheiden) verbetering van overleving in vergelijking met LDAC.
  • Gegevens over moleculaire subgroepen (bijv. NPM1, monosomaal karyotype, -7) beperkt. Mogelijk (bescheiden) effect hypomethylerende middelen in poor-risk subgroepen; geen effect LDAC in deze groep.
  • Superioriteit 5aza/decitabine op basis van beschikbare gegevens niet te geven. Noot 1: geen overlevingsvoordeel in post-hoc analyse voor groep 20-30% blasten in fase-3 decitabine trial.

Op basis van deze gegevens kan overwogen worden ouderen met AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie te behandelen met demethylerende middelen. Leidend in de keuze voor de optimale behandeling moet zijn de context van de patiënt, met name de performance status, niet noodzakelijkwijs de absolute leeftijd.

Behandeling buiten studieverband:

  1. Azacytidine 75 mg/m2, s.c., 7 dagen/28 dagen
  2. Decitabine i.v. 20 mg/m2/dag gedurende 10 dagen/28 dagen volgens standaardarm HOVON 135 studie. Beperkte fase-2 data suggereren mogelijk goede responspercentages en overleving met dit schema (Blum et al, PNAS 2010).
  3. LDAC (20 mg 2dd s.c., 10 dagen, cyclus 4-6 weken) lijkt redelijk alternatief in deze groep indien geen slecht-risico cytogenetica

Initiële therapie APL

Risicoclassificatie APL en behandeling

Risico classificatie APL en keuze behandeling
Risicogroep: Behandeling:

Laag risico: 
WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten > 40 x 109/L  

Intermediair risico: 
WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten ≤ 40 x 109/L

Inductie:
ATO 0,15 mg/kg/dag + ATRA 45 mg/m2/dag (tot CR *) 
(bij leukocytose (>10 x 109/L) moet Hydroxycarbamide worden toegevoegd)

Consolidatie:
4 blokken van -> ATO 0,15 mg/kg/dag – 5 dagen per week gedurende 4 weken
(dus week 1-4; 9-12; 17-20; 25-28)
én
7 blokken van -> ATRA 45 mg/m2/dag gedurende 15 dagen elke 2 weken
(dus week 1-2; 5-6; 9-10; 13-14; 17-18; 21-22; 25-26)

Geen onderhoudsbehandeling

klik hier voor het schema

Hoog risico: WBC > 10 x 109/L

APOLLO studie (HOVON 138) (t/m 65 jaar): 
ATRA + ATO + 2 doses Idarubicine (arm A = experimenteel) vs. ATRA + chemo (arm B = standaard)

buiten studieverband:
behandeling volgens standaard arm APOLLO studie (zie arm B in het schema)

HOVON 138: “A randomized Phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA and idarubicin versus standard ATRA and anthracycLine-based chemotherapy (AIDA regimen) for patients with newLy diagnosed, high-risk acute prOmyelocytic leukemia (APOLLO).”

HOVON 138

APL dosis aanpassingen (volgens de HOVON richtlijn)

  • Voor kinderen/patiënten <20 jaar wordt de ATRA-dosering verlaagd naar 20 mg/m2
  • Dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leukocyten aantal > 5 x 109/L ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande); alternatief is 0.5 mg/kg prednisolon gedurende 3 weken.
  • In geval chemotherapie wordt gegeven, dient bij patiënten > 70 jaar de dosering idarubicine gereduceerd te worden tot 3 dagen (dag 2, 4, 6) (i.p.v. 4 dagen (dag 2,4,6,8)) tijdens de inductie.  
  • Bij leukocytose: als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide toevoegen; als leukocyten >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide toevoegen. Hydroxycarbamide moet worden gestopt als leukocyten < 10 x109/L

Complicaties bij APL 

Bloedingen of trombose bij APL

  • De eerste 10 dagen het aantal trombocyten boven de 30×109/L en het Hb boven 5,5 mmol/L houden.
  • Bij patiënten met een hoog risico op bloeding (> 70 jaar, leukocyten > 10×109/L, creatinine > 140 μmol/L) dienen de trombocyten boven 50×109/L gehouden te worden.
  • Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe
  • Het advies van experts is “liberaal” FFP, plasma of cryoprecipitaat toe te dienen om het fibrinogeen boven 1-1,5 g/L te houden
  • Gezien bloedingsrisico geen CVC plaatsen en geen leukaferese

Complicaties bij behandeling APL 

APL differentiatiesyndroom (A-DS)

  • Als een patiënt met APL die wordt behandeld met ATRA of ATO koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericard vocht ontwikkelt, dient men ervan uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een
    A-DS (ondanks de differentiaaldiagnose: pneumonie, decompensatie) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg).
  • Stijging van leukocyten bij ATRA/ATO combinatietherapie is op zich geen teken van A-DS, maar het optreden van een deel van deze symptomen (dus niet het complete scala van mogelijke symptomen) kan al wijzen op een A-DS. In principe dient de ATRA en/of ATO gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATRA en/of ATO.
  • Bij oplopend aantal leukocyten moet hydroxycarbamide worden toegevoegd (als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide; als leukocyten tussen >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide). Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATRA/ATO weer herstart worden (in 50% dosis, in een week op te bouwen tot 100% dosis).
  • NB de aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename meer dan 5 kg. Patiënten met 2 of 3 kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS (volgens Montesinos et al.).

Pseudotumor cerebri

Als de diagnose is gesteld (LP met vaststelling hoge liquor druk) dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Ook hierbij kan ATRA weer hervat worden, eventueel gecombineerd met (profylactisch) dexamethason (2 dd 5 mg) na verbetering van de kliniek maar in lagere dosering

Bijwerkingen ATO

  • QT-verlenging. In de ATRA/ATO NEJM  studie: Een interval van > 450 ms voor mannen en > 460 ms voor vrouwen werd beschouwd als verlengd.
  • Bij QTc boven deze waarden werd de toediening van ATO en ook andere medicatie met invloed op QTc onderbroken en elektrolyten werden gecorrigeerd (indien nodig).
  • Bij normalisatie van QTc werd ATO hervat in dosering van 0,075 mg/kg (50%) .Als in de eerste week dan geen verdere verlenging optrad werd de ATO stapsgewijs opgehoogd naar 0,11 mg/kg. Als dit dosisniveau ook gedurende een week geen QTc verlenging gaf, werd de dosering ATO verder opgehoogd tot de volledige dosis.
  • Derhalve is het uitdrukkelijk advies om het ECG minimaal 1x per week te verrichten en in geval van tekenen van QT verlenging 2-3 x per week. Aandacht voor normale waarden van elektrolyten.
  • Hepatotoxiciteit. Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5x ULN) is het advies om tijdelijk ATRA en/of ATO te staken. ATRA en/of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als de leverwaarden zijn gedaald naar < 4x ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, de dosering ATRA en/of ATO hervatten op 100%. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.

APL respons evaluaties

  • Eerste evaluatie beenmergaspiraat wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur. Indien nog geen morfologische complete remissie is bereikt dan wordt wekelijks een beenmergaspiraat herhaald tot bereiken CR (remissie wordt altijd bereikt). Bij remissie (< 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) staak ATO/ATRA. Bevestig remissie na hematologisch herstel (N > 1 en Tr > 100).
  • Follow-up parameters: De complete remissie wordt bepaald met een PCR op PML-RARA, het transcript van het fusie-gen. Deze PCR heeft een gevoeligheid van 10-4 – 10-5 en dient op het beenmerg negatief te zijn na het afsluiten van de inductie- en consolidatiebehandeling (dus voor het starten van de onderhoudsfase).
  • Een blijvend positieve PCR voor PML-RARA impliceert dat de leukemie niet in een remissie is gekomen en vereist aanvullende behandeling. Een allogene HCT moet dan sterk worden overwogen. Verder kan de PCR (bijv. 3-maandelijks) (om PML-RARA te detecteren) herhaald worden na behandeling van de high-risk APL groep gedurende de eerste 2 jaar na behandeling.

Therapie na recidief

Recidief AML

Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties). Zie ook de zogenaamde Breems Score (tabellen hieronder)
De therapeutische mogelijkheden zijn:

  • reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie;
  • donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
  • fase I-II studies zie KMS of trialboekje 
  • palliatieve behandeling.

Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)

  1. Bij recidief van AML ( waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie chemotherapie en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits leeftijd <70 jr : inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m2 a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m2 op dag 1 t/m 3
  2. In overige gevallen van recidief: onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.
  3. Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling.

Recidief na allogene SCT

  1. Hernieuwde remissie-inductie chemotherapie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
    • Breems score favorable (Groep A) of intermediate risk (Groep B)
    • geen actieve GvHD
    • in verleden geen acute GVHD III-IV of chr ext GVHD gehad
    • relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.
  2. Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.
Prognostic score for AML in first relapse (age: 15-60 years)
Prognostic factor Points
RFI = Relapse free interval from first CR
  Longer than 18 months 0
  7 to 18 months 3
  6 months or shorter 5
CYT = cytogenetics at diagnosis
  t(16;16)* or inv(16)* 0
  t(8;21)* 3
  Other† 5
AGE = age at first relapse
  35 years or younger 0
  36 to 45 years 1
  Older than 45 years 2
SCT = SCT before first relapse
  No SCT 0
  Previous SCT (autologous or allogeneic) 2
CR, complete remission; SCT, stem cell transplantation.
* with or without additional cytogenetic abnormalities.
† normal, intermediate, unfavorable and unknown cytogenetics.
Prognostic score = RFI+CYT+AGE+SCT (range: 0-14)
Characteristics of the three prognostic groups A–C
667 patients with AML in first relapse Prognostic score, range Overall survival,%(se)
One-year Five-year
Favorable risk group A 0 – 6 70 (6) 46 (8)
Intermediate risk group B 7 – 9 49 (4) 18 (4)
Poor risk group C 10 – 14 16 (2) 4 (1)
Reference: Breems D, Van Putten W, Huijgens P, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. JCO 2005; 23: 1969-1978.

01-05.gif

Recidief APL

Behandeling met arseentrioxide (ATO)

  • Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
    (CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
    Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine).
  • Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
  • Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.
PCR positief: 2e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr)
Nadien PCR negatief: zie verder
PCR negatief: Autologe PSCT

Refractaire ziekte

Overweeg fase I-II studie. Zie KMS of raadpleeg het trialboekje

Palliatieve behandeling

Bij hoog leukocytengetal:

  • Hydroxyurea 3 dd 500 mg p.o. of hoger bij onvoldoende effect.
  • Indien M4 of M5: Etoposide 50 mg; start 1 dd , daarna 3 x per week.
    (NB: pas op voor ernstige pancytopenie.)

Respons criteria

De tabel met respons criteria is ontleend aan de publicatie van Döhner H, et al. “Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”. Blood, 2017:129:424-447

ELN 2017 respons criteria
Category Definition  Comment
Response:    
CR without minimal residual disease CRMRD- If studied pretreatment, CR with negativity for a genetic marker by RT-qPCR, or CR with negativity by MFC Sensitivities vary by marker tested, and by method used; therefore, test used and sensitivity of the assay should be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
Complete remission (CR) Bone marrow blasts <5%; absence of circulating blasts and blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; ANC ≥1.0 × 109/L (1000/µL); platelet count ≥100 × 109/L (100 000/µL) MRD+ or unknown
CR with incomplete hematologic recovery (CRi) All CR criteria except for residual neutropenia (<1.0 × 109/L [1000/µL]) or thrombocytopenia (<100 × 109/L [100 000/µL])  
Morphologic leukemia-free state (MLFS)  Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required Marrow should not merely be “aplastic”; at least 200 cells should be enumerated or cellularity should be at least 10%
Partial remission (PR) All hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50% Especially important in the context of phase 1-2 clinical trials
Treatment failure:    
Primary refractory disease  No CR or CRi after 2 courses of intensive induction treatment; excluding patients with death in aplasia or death due to indeterminate cause Regimens containing higher doses of cytarabine (see Table 8) are generally considered as the best option for patients not responding to a first cycle of 7+3; the likelihood of responding to such regimens is lower after failure of a first
Death in aplasia Deaths occurring ≥7 d following completion of initial treatment while cytopenic; with an aplastic or hypoplastic bone marrow obtained within 7 d of death, without evidence of persistent leukemia   
Death from indeterminate cause Deaths occurring before completion of therapy, or <7 d following its completion; or deaths occurring ≥7 d following completion of initial therapy with no blasts in the blood, but no bone marrow examination available  
Response criteria for clinical trials only:    
 Stable disease Absence of CRMRD−, CR, CRi, PR, MLFS; and criteria for PD not met  Period of stable disease should last at least 3 mo
 Progressive disease (PD)*,

Evidence for an increase in bone marrow blast percentage and/or increase of absolute blast counts in the blood:

  • >50% increase in marrow blasts over baseline (a minimum 15% point increase is required in cases with <30% blasts at baseline; or persistent marrow blast percentage of >70% over at least 3 mo; without at least a 100% improvement in ANC to an absolute level (>0.5 × 109/L [500/µL], and/or platelet count to >50 × 109/L [50 000/µL] nontransfused); or
  • >50% increase in peripheral blasts (WBC × % blasts) to >25 × 109/L (>25 000/μL) (in the absence of differentiation syndrome); or
  • New extramedullary disease

Category mainly applies for older patient given low-intensity or single-agent “targeted therapies” in clinical trials
In general, at least 2 cycles of a novel agent should be administered

Some protocols may require blast increase in 2 consecutive marrow assessments at least 4 wk apart; the date of progression should then be defined as of the first observation date

Some protocols may allow transient addition of hydroxyurea to lower blast counts

“Progressive disease” is usually accompanied by a decline in ANC and platelets and increased transfusion requirement and decline in performance status or increase in symptoms

Relapse:    
Hematologic relapse (after CRMRD−, CR, CRi) Bone marrow blasts ≥5%; or reappearance of blasts in the blood; or development of extramedullary disease  
Molecular relapse (after CRMRD−) If studied pretreatment, reoccurrence of MRD as assessed by RT-qPCR or by MFC Test applied, sensitivity of the assay, and cutoff values used must be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
ANC, absolute neutrophil count; IDH, isocitrate dehydrogenase; MLFS, morphologic leukemia-free state; WBC, white blood cell.
*The authors acknowledge that this new provisional category is arbitrarily defined; the category aims at harmonizing the various definitions used in different clinical trials.
Certain targeted therapies, for example, those inhibiting mutant IDH proteins, may cause a differentiation syndrome, that is, a transient increase in the percentage of bone marrow blasts and an absolute increase in blood blasts; in the setting of therapy with such compounds, an increase in blasts may not necessarily indicate PD.