Naast morfologie zijn immunofenotypering, cytogenetische en moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML.

Classificatie

WHO 2008 and 2016

• Definition AML: ≥ 20% myeloblasts in blood or in bone marrow.
• Abnormal promyelocytes in acute promyelocytic leukaemia, promonocytes in AML with monocytic differentiation and megakaryoblasts in acute megakaryocytic leukaemia are considered blast equivalents.
• First, AML should be classified as AML with recurrent cytogenetic abnormalities. If this is not applicable the leukaemia is classified as AML with multilineage dysplasia or therapy related and if this subtype is also not applicable as AML not otherwise categorised.

WHO 2008

WHO 2016

Immunofenotypering

Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).

Onderzoek bij diagnose

• BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
• Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
• Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
• Diffuse intravasale stolling pakket.
• • Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (zoals in Hovon 132 studieprotocol ongeacht de leeftijd), cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
• Botbiopt.
• Speeksel+nagel (voor DNA) biobank, indien informed consent.
• Liquorpunctie op indicatie.
• Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
• luesserologie.
• Urine algemeen onderzoek.
• Mantoux.
• ECG.
• HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
• HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
• X-thorax, X-OPG, X-sinus.
• Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
• CT-thorax/abdomen op indicatie.
• Plaatsen Hickman-katheter.
• Sperma cryopreservatie op indicatie.
• Zwangerschaptest op indicatie.
• Counseling gynecologie op indicatie.
• NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

Behandeling

Leukaferese

Hyperleukocytose: WBC en/of blasten >100 x10⁹/l.

Leukostase: bij klachten, zoals kortademigheid, longinfiltraten, visus klachten, neurologische symptomen.

Indicatie voor leukaferese:

• Altijd indien klinisch symptomatologie t.g.v. leukostase. Met name bij monocytaire leukemie kan klinische leukostase optreden bij WBC veel lager dan 100 x10⁹/l. Hier laagdrempelig leukaferese.
• Bij WBC > 100 x10⁹/l. Indien een patiënt geen enkel teken heeft van leukostase en >100 x10⁹/l WBC verdient het de voorkeur om zo snel mogelijk te starten met de AML-behandeling en géén leukaferese procedure uit te voeren.
  Indien toch besloten wordt tot leukaferese (bijv. avond/nacht), altijd snel daarna starten (dezelfde of uiterlijke volgende dag) met AML-behandeling (bij voorkeur intensieve chemotherapie, alternatief is hydroxyureum minimaal 3 dd 1000 mg). Indien mogelijk vòòr behandeling BM-onderzoek of anders gebruik maken van leukaferesemateriaal t.b.v. diagnostiek.

Klik hier voor een handleiding leukaferese bij leukostase.

Initiële therapie

Patiënten ≤ 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

Consolidatie indien ≤ 65 jaar:

Rol MRD bepaling in consolidatie beleid:
– Intermediate risk: NPM1 of flow MRD leidend voor keuze consolidatie
– Favorable risk: NPM1 MRD leidend voor keuze consolidatie

Consolidatie indien leeftijd > 65 jaar:

Beschouwen als slecht risico op basis van leeftijd en consolidatie middels allogene SCT als eligible (indien ≤ 70 jaar bij diagnose)

Patiënten > 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

Midostaurin in de behandeling van FLT3 gemuteerde AML patiënten eligible voor intensieve chemotherapie:

Bij AML patiënten met een FLT3 mutatie (ITD of TKD) en eligible voor intensieve chemotherapie wordt de multi-kinase remmer midostaurin (Rydapt) toegevoegd aan de behandeling.
Midostaurin wordt conform de EMA registratie gegeven:

• direct aansluitend op de 2 remissie-inductiekuren, onafhankelijk van de leeftijd: dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
• direct aansluitend op de mitoxantrone/etoposide consolidatiekuur (indien gegeven): dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
• als onderhoudsbehandeling na consolidatie middels een derde kuur of autologe stamceltransplantatie. Midostaurin in de onderhoudsfase kan gestart worden na hematologisch herstel (ANC ≥ 1 x 10⁹/L en trombocyten ≥ 50 x 10⁹/L) en niet eerder dan 30 dagen na autologe stamceltransplantatie. Dosering is 50 mg 2 d.d., gedurende 1 jaar.

AML-studies

Zie KMS

HOVON 103: master protocol: A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to standard induction chemotherapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. The master protocol as template for parallel randomized phase II studies

A randomized phase II multicenter study with a safety run-in to assess the tolerability and efficacy of the addition of oral lenalidomide to standard induction therapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. A study in the frame of the master protocol of parallel randomized phase II studies in elderly AML

HOVON 103

Fase I/II trials

Behandeling van AML bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Uitgangspunten

• Fase 3 trials laten een overlevingsvoordeel zien voor demethylerende middelen en lage dosis cytarabine (LDAC) bij (kwetsbare) ouderen met AML in vergelijking met ‘best supportive care’ (waaronder hydrea). De toename in mediane overleving is in de orde van grootte van maanden (toename loopt uiteen van 2.5-8 maanden in deze studies). (Fenaux P, J Clin Oncol. 2010;28(4):562-9) (Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012) (Burnett AK, et al. Cancer 2007). Wellicht is er ook QoL voordeel.
• Deze Fase 3 trials met hypomethylerende middelen in deze patiëntengroep suggereren een (bescheiden) verbetering van overleving in vergelijking met LDAC.
• Gegevens over moleculaire subgroepen (bijv. NPM1, monosomaal karyotype, -7) beperkt. Mogelijk (bescheiden) effect hypomethylerende middelen in poor-risk subgroepen; geen effect LDAC in deze groep.
• Superioriteit 5aza/decitabine op basis van beschikbare gegevens niet te geven. Noot 1: geen overlevingsvoordeel in post-hoc analyse voor groep 20-30% blasten in fase-3 decitabine trial.

Op basis van deze gegevens kan overwogen worden ouderen met AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie te behandelen met demethylerende middelen. Leidend in de keuze voor de optimale behandeling moet zijn de context van de patiënt, met name de performance status, niet noodzakelijkwijs de absolute leeftijd.

HOVON 135: “A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to 10-day decitabine in UNFIT (i.e. HCT-CI ≥ 3) AML and high risk myelodysplasia (MDS) (IPSS-R > 4.5) patients aged >= 66 years.”

HOVON 135

Behandeling buiten studieverband:

1. Azacytidine 75 mg/m², s.c., 7 dagen/28 dagen
2. Decitabine i.v. 20 mg/m²/dag gedurende 10 dagen/28 dagen volgens standaardarm HOVON 135 studie. Beperkte fase-2 data suggereren mogelijk goede responspercentages en overleving met dit schema (Blum et al, PNAS 2010).
3. LDAC (20 mg 2dd s.c., 10 dagen, cyclus 4-6 weken) lijkt redelijk alternatief in deze groep indien geen slecht-risico cytogenetica

APL patiënten 18 t/m 75 jaar

Volgens HOVON 79: “Remission Induction with ATRA + Idarubicin. Risk-adapted consolidation with ATRA and Anthracycline-based chemotherapy (Idarubicin/Mitoxantrone) with addition of Ara-C for high-risk patients. Maintenance therapy with ATRA + low dose chemotherapy (Methotrexate + Mercaptopurine).”

HOVON 79

HOVON  138: “A randomized Phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA and idarubicin versus standard ATRA and anthracycLine-based chemotherapy (AIDA regimen) for patients with newLy diagnosed, high-risk acute prOmyelocytic leukemia (APOLLO).”

HOVON 138

Therapie na recidief

Recidief AML

Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties). Zie ook de zogenaamde Breems Score (tabellen hieronder)
De therapeutische mogelijkheden zijn:

• reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie;
• donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
• fase I-II studies
• palliatieve behandeling.

Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)

1. Bij recidief van AML ( waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie chemotherapie en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits leeftijd <70 jr : inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m2 a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m2 op dag 1 t/m 3
2. In overige gevallen van recidief: onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.
3. Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling.

Recidief na allogene SCT

1. Hernieuwde remissie-inductie chemotherapie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
   • Breems score favorable (Groep A) of intermediate risk (Groep B)
   • geen actieve GvHD
   • in verleden geen acute GVHD III-IV of chr ext GVHD gehad
   • relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.
2. Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.

Recidief APL

Behandeling met arseentrioxide (ATO)

• Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
  (CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
  Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine).
• Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
• Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.

Refractaire ziekte

Overweeg fase I-II studie.

Palliatieve behandeling

Bij hoog leukocytengetal:

• Hydroxyurea 3 dd 500 mg p.o. of hoger bij onvoldoende effect.
• Indien M4 of M5: Etoposide 50 mg; start 1 dd , daarna 3 x per week.
  (NB: pas op voor ernstige pancytopenie.)

Responscriteria

These response criteria were published in the 2009 paper, “Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet”, and are based on International Working Group recommendations published in 2003.