Menu

Acute myeloïde leukemie (AML)

Publicatiedatum:
14-07-2023

Naast morfologie zijn immunofenotypering, cytogenetische en moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML.

Classificatie

WHO 2016 en 2022

WHO 2016

WHO 2016 classification for AML and related precursor neoplasm
WHO
code		 Category Subcategory and short description
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML
9896 AML
with recurrent genetic
abnormalities		 AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1*
9871 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFß–MYH11*
9866 Acute promyelocytic leukemia; APL with t(15;17)(q22;q12); PML–RARA and cytogenetic variants*
9897 AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
9865 AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
9869 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECOM
9911 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
9861 AML with mutated NPM1
9861 AML with bi-allelic mutated CEBPA
9861 Provisional entity: AML with BCR-ABL1
9861 Provisional entity: AML with mutated RUNX1
9895 AML with myelodysplasia related changes Previous history of myelodysplastic syndrome
or
Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality
or
Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages
Absence of both
Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease
Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities
9920 Therapy-related myeloid neoplasms Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN
   
9861 Acute myeloid leukemia, NOS
9872 AML with minimal differentiation <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO.
Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33
in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a
9873 AML without maturation Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells)
≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO
Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13,
CD33 or CD117
9874 AML with maturation ≥10% maturing cells of neutrophil lineage
<20% bone marrow monocytes
9867 Acute myelomonocytic
leukemia		 >20% neutrophils and precursors of marrow cells
>20% monocytes and precursors of marrow cells
9891 Acute monoblastic and
monocytic leukemia		 ≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes
9840 Pure erythroid leukemia >80% immature erythroid precursors with ≥30% pro-erythroblasts
9910 Acute megakaryoblastic
leukemia		 >50% of the blasts are of megakaryocytic lineage
Blasts express CD41 and/or CD61
9870 Acute basophilic leukemia Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse
9931 Acute panmyelosis with
myelofibrosis		 Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis
9930 Myeloid sarcoma Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS)
9898 Transient abnormal myelopoiesis (TAM)  
9898 Myeloid leukemia associated with Down syndrome  
     
9727 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC)
    Blastic NK-cell lymphoma

WHO 2022

WHO 2022 
Acute myeloid leukaemia with defining genetic abnormalities
Acute promyelocytic leukaemia with PML::RARA fusion
Acute myeloid leukaemia with RUNX1::RUNX1T1 fusion
Acute myeloid leukaemia with CBFB::MYH11 fusion
Acute myeloid leukaemia with DEK::NUP214 fusion
Acute myeloid leukaemia with RBM15::MRTFA fusion
Acute myeloid leukaemia with BCR::ABL1 fusion
Acute myeloid leukaemia with KMT2A rearrangement
Acute myeloid leukaemia with MECOM rearrangement
Acute myeloid leukaemia with NUP98 rearrangement
Acute myeloid leukaemia with NPM1 mutation
Acute myeloid leukaemia with CEBPA mutation

Acute myeloid leukaemia, myelodysplasia-related

Defining cytogenetic abnormalities:
Complex karyotype (≥3 abnormalities)
5q deletion or loss of 5q due to unbalanced translocation
Monosomy 7, 7q deletion, or loss of 7q due to unbalanced translocation
11q deletion
12p deletion or loss of 12p due to unbalanced translocation
Monosomy 13 or 13q deletion
17p deletion or loss of 17p due to unbalanced translocation
Isochromosome 17q
idic(X)(q13) 

Acute myeloid leukaemia with other defined genetic alterations

Defining somatic abnormalities:
ASXL1
BCOR
EZH2
SF3B1
SRSF2
STAG2
U2AF1
ZRSR2
Acute myeloid leukaemia, defined by differentiation
Acute myeloid leukaemia with minimal differentiation
Acute myeloid leukaemia without maturation
Acute myeloid leukaemia with maturation
Acute basophilic leukemia
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monocytic leukemia
Acute erythroid leukemia
Acute megakaryoblastic leukaemia

 

ICC 2022

ICC 2022
Acute promyelocytic leukemia (APL) with t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA ≥10%
APL with other RARA rearrangements* ≥10%
AML with t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 ≥10%
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11 ≥10%
AML with t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A ≥10%
AML with other KMT2A rearrangements** ≥10%
AML with t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214 ≥10%
AML with inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2; MECOM(EVI1) ≥10%
AML with other MECOM rearrangements*** ≥10%
AML with other rare recurring translocations (see Supplemental Table 5) ≥10%
AML with t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1‡ ≥20%
AML with mutated NPM1 ≥10%
AML with in-frame bZIP CEBPA mutations ≥10%
AML and MDS/AML with mutated TP53† 10-19% (MDS/AML) and ≥20% (AML)
AML and MDS/AML with myelodysplasia-related gene mutations 10-19% (MDS/AML) and ≥20% (AML); Defined by mutations in ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, or ZRSR2
AML with myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities 10-19% (MDS/AML) and ≥20% (AML)

  • Defined by detecting a complex karyotype ( ≥3 unrelated clonal chromosomal abnormalities in the absence of other class-defining recurring genetic abnormalities), del(5q)/t(5q)/add(5q), -7/del(7q), +8, del(12p)/t(12p)/add(12p), i(17q), -17/add(17p) or del(17p), del(20q), and/or idic(X)(q13) clonal abnormalities
AML not otherwise specified (NOS) 10-19% (MDS/AML) and ≥20% (AML) Myeloid Sarcoma
 

Footnotes:

*Includes AMLs with:
t(1;17)(q42.3;q21.2)/IRF2BP2::RARA;
t(5;17)(q35.1;q21.2)/NPM1::RARA;
t(11;17)(q23.2;q21.2)/ZBTB16::RARA;
cryptic inv(17q) or del(17)( q21.2q21.2)/STAT5B::RARA, STAT3::RARA;
Other genes rarely rearranged with RARA:TBL1XR1 (3q26.3), FIP1L1 (4q12), BCOR (Xp11.4)

**Includes AMLs with:
t(4;11)(q21.3;q23.3)/AFF1::KMT2A#;
t(6;11)(q27;q23.3)/AFDN::KMT2A;
t(10;11)(p12.3;q23.3)/MLLT10::KMT2A;
t(10;11)(q21.3;q23.3)/TET1::KMT2A;
t(11;19)(q23.3;p13.1)/KMT2A::ELL;
t(11;19)(q23.3;p13.3)/KMT2A::MLLT1# (# Occurs predominantly in infants and children)

*** Includes AMLs with:
t(2;3)(p11~23;q26.2)/MECOM::?;
 t(3;8)(q26.2;q24.2)/MYC, MECOM;
t(3;12)(q26.2;p13.2)/ETV6::MECOM;
t(3;21)(q26.2;q22.1)/MECOM::RUNX1

‡The category of MDS/AML will not be used for AML with BCR::ABL1 due to its overlap with progression of chronic myeloid leukemia, BCR::ABL1-positive

Diagnostic qualifiers that should be used following a specific MDS, AML (or MDS/AML) diagnosis*

  • Therapy-related**
    prior chemotherapy, radiotherapy, immune interventions
  • Progressing from myelodysplastic syndrome
    MDS should be confirmed by standard diagnostics
  • Progressing from myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm (specify)
    MDS/MPN should be confirmed by standard diagnostics
  • Germline predisposition

*Examples: Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related cytogenetic abnormality, therapy-related; acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related gene mutation, progressed from myelodysplastic syndrome; AML with myelodysplasia-related gene mutation, germline RUNX1 mutation

**lymphoblastic leukemia/lymphoma may also be therapy-related, and that association should also be noted in the diagnosis

 

Hierarchical classification of the International Consensus Classification of AML

 

Immunofenotypering

01-01_AML.gif

Schema myeloïde markers zoals opgesteld door laboratorium immunologie van het Erasmus MC

Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).

Onderzoek bij diagnose

  • BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
  • Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, Mg, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
  • Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
  • Diffuse intravasale stolling pakket.
  • Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (zoals in Hovon 132 studieprotocol ongeacht de leeftijd), cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
  • Botbiopt.
  • Aanvragen moleculaire diagnostiek op genetische predispositie indien geïndiceerd (zie ‘AML/MDS met germline predispositie’ tabel 2 en tabel 3). Diagnostiek wordt verricht op DNA uit bloed of beenmerg.
  • Speeksel voor DNA indien indicatie germline onderzoek (zie ‘AML/MDS met germline predispositie’)
  • Biobank, indien informed consent. 
  • Diagnostische liquorpunctie (1)(morfologie en immunologie) indien:
    • neurologische symptomatologie
    • leukocytose ≥ 40x 109/L
    • extramedullaire ziekte (2)
  • Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
  • luesserologie.
  • Urine algemeen onderzoek.
  • Mantoux.
  • ECG.
  • HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
  • HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
  • X-thorax
  • Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
  • CT-thorax/abdomen op indicatie.
  • Plaatsen Hickman-katheter.
  • Sperma cryopreservatie op indicatie.
  • Zwangerschaptest op indicatie.
  • Counseling gynecologie op indicatie.
  • NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).

Voetnoot (1) Een diagnostische liquorpunctie bij leukocytose en extramedullaire ziekte moet verricht worden na klaring van blasten uit het perifere bloed. In geval van neurologische symptomatologie wordt niet gewacht tot klaring van de blasten uit het perifeer bloed met het doen van een diagnostische liquorpunctie.

Voetnoot (2) Hepato/splenomegalie zal niet beschouwd worden als risicofactor voor CZS lokalisatie, gezien de relatief hoge prevalentie hiervan versus de lage prevalentie van CZS lokalisatie en de daaruit voortkomende lage diagnostische opbrengst.

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

AML/MDS met germline predispositie

Bij een deel van de AML patienten (schatting 5% maar toenemend in frequentie) is sprake van een aangeboren aanleg voor het ontwikkelen van myeloide maligniteiten. De onderliggende ‘germline’ mutaties kunnen overgeërfd zijn of ‘de novo’ ontstaan. De onderliggende mutaties leiden soms tot preleukemische syndromen (waaronder predispositie voor andere vormen van kanker), maar dit is niet altijd het geval.

Het is van belang de aanwezigheid van germline mutaties te identificeren omdat het belangrijke consequenties kan hebben voor de behandeling van de patiënt (indicatie en eligibility allogene SCT; donorkeuze; conditionering) maar ook voor genetische counseling en surveillance. Dit belang is onderstreept door vastlegging van ‘myeloid neoplasms with germ line predisposition’ in de WHO 2022 (zie tabel 1) en in de ELN richtlijnen (‘’Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”)

Wanneer en hoe screening voor germline predispositie in een patiënt met AML/MDS?

Interdisciplinair overleg (tussen de afdelingen Hematologie en Klinische genetica van het Erasmus MC) heeft geleid tot een richtlijn voor screening op myeloide maligniteiten met germline predispositie die deels gebaseerd is op internationale richtlijnen. In tabel 2 wordt aangegeven wanneer een patiënt gescreend dient te worden voor de aanwezigheid van germline mutaties. De (familie)anamnese en gericht lichamelijk onderzoek (tabel 3) staan hierin centraal (naast de uitkomst van moleculair onderzoek). Figuur 1 laat het algoritme zien wat beschrijft op welke wijze screening plaats dient te vinden. Voor het inzetten van de screening dient de patiënt geïnformeerd te worden over het doel en de mogelijke consequenties van screening. In het uitkomstgesprek (gevoerd door hematoloog met kennis van leukemie-predispositie) is aandacht voor de betekenis van de test, de consequenties voor behandeling alsmede eventuele aanbevelingen voor orgaan/kanker screening/surveillance. Voor informatie over erfelijkheid en de eventuele screening van familieleden wordt patiënt verwezen naar de afdeling Klinische Genetica.

Tabel 1. WHO 2016 classificatie van myeloide maligniteiten met germline predispositie
Myeloid neoplasm classification
Myeloid neoplasms with germ line predisposition without a preexisting disorder or organ dysfunction
   AML with germ line CEBPA mutation
   Myeloid neoplasms with germ line DDX41 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and preexisting platelet disorders
  Myeloid neoplasms with germ line RUNX1 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ANKRD26 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ETV6 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and other organ dysfunction
  Myeloid neoplasms with germ line GATA2 mutation
  Myeloid neoplasms associated with BM failure syndromes
  Myeloid neoplasms associated with telomere biology disorders
  JMML associated with neurofibromatosis, Noonan syndrome or Noonan syndrome-like disorders
  Myeloid neoplasms associated with Down syndrome*

* Lymphoid neoplasms also reported.

Tabel 2. Indicaties voor screening germline mutaties
  1. (Familie)-anamnese
    ≥ 1 eerste graads familielid of ≥ 2 tweedegraads familieleden* met:
    – Hematologische maligniteit
    – Langdurige cytopenie/aplastische anemie
  1. Persoonlijke geschiedenis van ≥2 vormen van kanker (waaronder de hematologische maligniteit)
  1. Orgaan manifestaties/specifieke bevindingen (zie tabel 3)
  1. Leeftijd
    – MDS < 40 jaar
  1. Specifieke mutaties in beenmerg die germline kunnen zijn (CEBPA, RUNX1, GATA2, TP53) indien VAF ≥ 30%

* 1e graad: kinderen, broers/zussen of ouder; 2e graads: oom/tante, neef/nicht, grootouders, kleinkinderen

Tabel 3. Symptomen en bevindingen gerelateerd aan germline predispositie voor myeloide maligniteiten
  • Verleden met cytopenie
  • Leukoplakie
  • Verrucae (genitaal, handen, voeten)
  • Lymfoedeem
  • Receptieve doofheid op jonge leeftijd
  • Nagelafwijkingen (dyskeratosis)
  • Vroeg grijs ( < 30e jaar)
  • Huidafwijkingen (hypo/hyperpigmentatie, cafe-au-lait)
  • Longziekten (fibrose, early-onset emfyseem, organizerende pneumonie)
  • Cirrhose/leverfibrose
  • Andere vormen van kanker (op jonge leeftijd)

Figuur 1. Algoritme screening. NGS, next generation sequencing; WES, whole exome sequencing;

Risico classificatie AML

De ELN 2017 risico-classificatie wordt verricht bij alle AML patiënten

ELN 2017 risico classificatie  
Risk Category* Genetic abnormality
Frequencies, response rates, and outcome measures should be reported by risk category, and, if sufficient numbers are available, by specific genetic lesions indicated.

*Prognostic impact of a marker is treatment-dependent and may change with new therapies
†Low, low allelic ratio (<0.5); high, high allelic ratio (≥0.5); semiquantitative assessment of FLT3-ITD allelic ratio (using DNA fragment analysis) is determined as ratio of the area under the curve “FLT3-ITD” divided by area under the curve “FLT3-wild type”; recent studies indicate that AML with NPM1 mutation and FLT3-ITD low allelic ratio may also have a more favorable prognosis and patients should not routinely be assigned to allogeneic HCT.
$The presence of t(9;11)(p21.3;q23.3) takes precedence over rare, concurrent adverse-risk gene mutations.
§Three or more unrelated chromosome abnormalities in the absence of 1 of the WHO-designated recurring translocations or inversions, that is, t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) or t(3;3); AML with BCR–ABL1.
£Defined by the presence of 1 single monosomy (excluding loss of X or Y) in association with at least 1 additional monosomy or structural chromosome abnormality (excluding core-binding factor AML).
These markers should not be used as an adverse prognostic marker if they co-occur with favorable-risk AML subtypes.
#TP53 mutations are significantly associated with AML with complex and monosomal karyotype
Favorable
 		 t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 
Mutated NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITDlow†
Biallelic mutated CEPBA 
Intermediate  Mutated NPM1 and FLT3-ITDhigh†
Wild-type NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITDlow† (without adverse-risk genetic lesions)
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLL-KMT2A$
Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse
Adverse t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
t(v;11q23.3); KMT2A rearranged
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.3q26.2) or t(3:3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
-5 or del(5q); -7; -17/abn(17p)
Complex karyotype§, monosomal karyotype£
Wild-type NPM1 and FLT3-ITDhigh†
Mutated RUNX1
Mutated ASXL1
Mutated TP53#
Lees meer >>

ELN 2022

Risk Category Genetic Abnormality
Favorable t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1b,c
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11b,c
Mutated NPM1b,d without FLT3-ITD
bZIP in-frame mutated CEBPAe
Intermediate Mutated NPM1b,d with FLT3-ITD
Wild-type NPM1 with FLT3-ITD
t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2Ab,f
Cytogenetic and/or molecular abnormalities not classified as favorable or adverse
Adverse t(6;9)(p23;q34.1)/DEK::NUP214
t(v;11q23.3)/KMT2A-rearranged
t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
t(8;16)(p11;p13)/KAT6A::CREBBP
inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1)
t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-rearranged
-5 or del(5q); -7; -17/abn(17p)
Complex karyotype,h monosomal karyotypei
Mutated ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, or ZRSR2j
Mutated TP53k

a Frequencies, response rates and outcome measures should be reported by risk category, and, if sufficient numbers are available, by specific genetic lesions indicated.
b Mainly based on results observed in intensively treated patients. Initial risk assignment may change during the treatment course based on the results from analyses of measurable residual disease.
c Concurrent of KIT and/or FLT3 gene mutation does not alter risk categorization.
d AML with NPM1 mutation and adverse-risk cytogenetic abnormalities are categorized as adverse-risk.
e Only in-frame mutations affecting the basic leucine zipper (bZIP) region of CEBPA, irrespective whether they occur as monoallelic or biallelic mutations, have been association with favorable outcome. 
f The presence of t(9;11)(p21.3;q23.3) takes precedence over rare, concurrent adverse-risk gene mutations. 
g Exclusing KMT2A partial tandem duplication (PTD)
h Complex karyotype: ≥3 unrelated chromosome abnormalities in the absence of other class-defining recurring genetic abnormalities; excludes hyperdiploid karyotypes with three or more trisomies (or polysomies) without structural abnormalities.
i Monosomal karyotype: presence of two or more distinct monosomies (excluding loss of X or Y), or one single autosomal monosomy in combination with at least one structural chromosome abnormality (excluding core-binding factor AML).
j For the time being, these markers should not be used as an adverse prognostic marker if they co-occur with favorable-risk AML subtypes. 
k TP53 mutation at a variant allele fraction of at least 10%, irrespeective of TP53 allelic status (mono- or biallelic mutation); TP53 mutations are significantly associated with AML with complex and monosomal karyotype.

(N.B.) het stroomschema Consolidatie maakt gebruik van ELN 2017 

Behandeling

Hyperleukocytose

Definitie hyperleukocytose:  WBC en/of blasten >100 x109/l.

Definitie symptomatische hyperleukocytose:

  • neurologische symptomen, zoals verwardheid, slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, delier, coma en parenchymale bloedingen.
  • longcomplicaties, zoals hypoxemie, diffuse alveolaire bloedingen en respiratoire insufficiëntie.

Beleid:

  • asymptomatisch: direct starten met hydroxycarbamide (minimaal 3 dd 1000 mg)
  • symptomatisch: direct starten met intensieve chemotherapie teneinde snelle cytoreductie te bewerkstelligen.

Er is geen plaats meer voor leukaferese bij hyperleukocytose.

 

Initiële therapie AML

 

* Bij patiënten > 70 jaar kan onder voorwaarde ook een allogene stamceltransplantatie worden overwogen met name afhankelijk van fitheid en comorbiditeit.

Consolidatie

Voetnoten:

  1. MRD bepaling na remissie inductie cyclus 2
  2. MRD+ is gedefinieerd als moleculair (NPM1) en/of immunologische positiviteit
  3. Indien ELN 2017 “intermediate risk” maar zonder CRe: allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
  4. Indien ELN 2017 “intermediate risk” maar leukocytose (>100): allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
  5. Bij oudere patiënten (in het Erasmus MC gedefinieerd als >65-70 jaar) kan een allo-SCT worden overwogen ongeacht de ELN2017 risico-categorie gezien de in het algemeen slechte uitkomst van oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten. Bij deze patiënten moet het TRM risico worden meegewogen in de besluitvorming.
  6. Een eerder doorgemaakte MDS is geen onafhankelijke risicofactor voor slechtere uitkomst. EFS en OS lijkt ook in deze groep afhankelijk van cytogenetische (en moleculaire) kenmerken van de ziekte. Ook in deze groep van secundaire AML (evenals bij MDS-EB2 patiënten die intensieve remissie-inductie ondergaan) dient bepaling van de optimale consolidatie derhalve volgens dit algoritme te geschieden.
  7. In bovenstaand consolidatiealgoritme blijft vooralsnog gebruik gemaakt worden van de risicoclassificatie volgens ELN 2017; niet de risicoclassificatie volgen ELN 2022. Argumenten hiervoor zijn dat de waarde van MRD na inductiebehandeling, evenals de waarde van hyperleukocytose en het behalen van een CRe in “intermediate risk” patiënten vooralsnog onduidelijk zijn in de context van de ELN 2022 classificatie.

Azacitidine onderhoud

De prospectief gerandomiseerde QUAZAR studie heeft een significant overlevingsvoordeel laten zien van onderhoudsbehandeling met een orale formulering van azacitidine (Onureg, 300mg, 1dd gedurende 14 dagen in cycli van 28 dagen) bij patiënten die na inductiebehandeling niet in aanmerking kwamen voor een allogene SCT.

Op basis van deze studie adviseert de HOVON leukemie-werkgroep onderhoudsbehandeling met Onureg (300 mg, 1dd gedurende 14 dagen in cycli van 28 dagen) voor patiënten die met intensieve chemotherapie een complete remissie (CR/CRi) hebben bereikt maar niet in aanmerking komen voor consolidatiebehandeling met een hematopoiëtische stamceltransplantatie.

Midostaurin in de behandeling van FLT3 gemuteerde AML patiënten eligible voor intensieve chemotherapie:

Bij AML patiënten met een FLT3 mutatie (ITD of TKD) en eligible voor intensieve chemotherapie wordt de multi-kinase remmer midostaurin (Rydapt) toegevoegd aan de behandeling.
Midostaurin wordt conform de EMA registratie gegeven:

  • direct aansluitend op de 2 remissie-inductiekuren, onafhankelijk van de leeftijd: dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
  • direct aansluitend op de mitoxantrone/etoposide consolidatiekuur (indien gegeven): dag 8 t/m 21, dosering 50 mg 2 d.d.
  • als onderhoudsbehandeling na consolidatie middels een derde kuur of autologe stamceltransplantatie. Midostaurin in de onderhoudsfase kan gestart worden na hematologisch herstel (ANC ≥ 1 x 109/L en trombocyten ≥ 50 x 109/L) en niet eerder dan 30 dagen na autologe stamceltransplantatie. Dosering is 50 mg 2 d.d., gedurende 1 jaar.

Richtlijnen m.b.t. gebruik en dosisaanpassingen van midostaurin in het Erasmus MC:

Midostaurin in AML

AML-studies

Zie KMS 

HOVON 150: a phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib or enasidenib in combination with induction therapy and consolidation therapy followed by maintenance therapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2, with an IDH1 or IDH2 mutation, respectively, eligible for intensive chemotherapy.

HOVON 156: a phase 3, multicenter, open-label, randomized, study of Gilteritinib versus Midostaurin in combination with induction and consolidation therapy followed by one-year maintenance in patients with newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic syndromes with excess blasts-2 (MDS-EB2) with FLT3 mutations eligible for intensive chemotherapy

ENHANCE-3 studie:
ENHANCE-3: A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the safety and efficacy of Magrolimab versus placebo in combination with Venetoclax and Azacitidine in newly diagnosed, previously untreated patients with Acute Myeloid Leukemia who are ineligible for intensive chemotherapy

Behandeling van AML bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Uitgangspunten

  • Behandeling vindt zo veel mogelijk in studieverband plaats (zie boven onder “AML studies“)
  • Bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerde AML die niet fit is voor intensieve chemotherapie maar wel behandeld wil worden, is er buiten studieverband de keuze uit hypomethylerende middelen (azacitidine of decitabine) of lage dosis cytarabine, al dan niet met toevoeging van de BCL2 remmer venetoclax. Monotherapie met hypomethylerende middelen of lage dosis cytarabine leveren overlevingswinst op ten opzichte van enkel ondersteunende behandeling (Fenaux P, J Clin Oncol. 2010;28(4):562-9; Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012; Burnett AK, et al. Cancer 2007).Toevoeging van venetoclax aan hypomethylerende therapie, zoals azacitidine, geeft een verbetering van respons en mediane overleving ten opzichte van monotherapie met hypomethylerende therapie (DiNardo et al, NEJM 2020). Hetzelfde geldt in iets mindere mate voor toevoeging van venetoxlax aan lage dosis cytarabine.

Op basis van bovenstaande gegevens is venetoclax in combinatie met hypomethylerende therapie de huidige standaardbehandeling bij niet fitte (oudere) patiënten met AML. Leidend in de keuze voor de optimale behandeling moet zijn de context van de patiënt, met name de performance status, niet noodzakelijkerwijs de absolute leeftijd.

Venetoclax + azacytidine (of venetoclax + decitabine)

Cyclus 1
Middel Dosering Dagen
Azacitidine
of:
Decitabine		 75 mg/m2 sc

20 mg/m2 iv

 dag 1-7

dag 1-5
Venetoclax Ramp-up:
100 mg ∗ po
200 mg ∗ po
400 mg ∗ po		 dag 1
dag 2
dag 3-28
∗ = Dosisreductie tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
Cyclus 2 en 3
Middel  Response status Dosering Dagen
Azacitidine
of:
Decitabine		   75 mg/m2 sc

20 mg/m2 iv

 dag 1-7

dag 1-5
Venetoclax <5% blasten en cellulariteit >20%** 400 mg* dag 1-21 of
dag 1-14 ***
  <5% blasten en cellulariteit <20%** 400 mg* dag 1-14
  ≥5% blasten en cellulariteit >20% 400 mg* dag 1-28; start z.s.m. onafhankelijk van herstel
  ≥5% blasten en cellulariteit <20%**** 400 mg* dag 1-28 of
dag 1-21 ****

∗ Dosisreductie zie tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Start cyclus (HMA + venetoclax) pas indien neutrofielen > 0,5×109 /L (maximaal 14 dagen uitstel)
*** venetoclax in cyclus 2 dag 1-21 en cyclus 3 dag 1-14
**** Stel cyclus (HMA + venetoclax) 1 (of 2) weken uit en herhaal BM onderzoek:
– als cellulariteit > 20%, indien blasten < 5%: dan venetoclax dag 1-21, indien blasten > 5% venetoclax dag 1-28
– als cellulariteit < 20%, indien blasten < 5%: dan venetoclax dag 1-14 en indien blasten > 5% dan venetoclax dag 1-21

 

Cyclus 4 en verder
Middel Responsstatus Dosering Dagen
Azacitidine
of:
Decitabine		   75 mg/m2 s.c.

20 mg/m2 iv

 Dag 1-7

Dag 1-5
Venetoclax Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig 400 mg* Dag 1-14**
  Bij progressieve verdenking progressieve ziekte, herhaal BM; als ≥5% blasten in BM Stop behandeling  

* Dosisreductie zie tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Start cyclus (HMA + venetoclax) pas indien neutrofielen > 0,5×109 /L (maximaal 14 dagen uitstel)
*** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 14 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen)
Aandachtspunten:
  1. Aanpassing van de dosering venetoclax bij combinatie met CYP3A remmers, waarbij onderscheid gemaakt moet worden tussen matige CYP3A remmers (o.a. ciprofloxacine, fluconazol, isavuconazol, etc) en sterke CYP3A remmers (o.a. posaconazol, voriconazol, itraconazol, etc). Zie HOVON richtlijn AML 29-6-2021; pagina 85 (https://hovon.nl/_asset/_public/TreatmentGuidelines/TreatmentGuidelines_Leukemia/AML-richtlijn-versie-2021-06-29-definitief.pdf) 
  2. In de praktijk is continue behandeling met venetoclax gedurende 28 dagen tijdens vervolgcycli doorgaans te toxisch en zijn aanpassingen in de duur van de behandeling noodzakelijk. Aanpassingen dienen plaats te vinden op basis van respons van ziekte (percentage blasten) in het beenmerg, beenmergcellulariteit en herstel van perifere bloedwaarden. Zie bovenstaande tabellen.
Alternatieve behandelopties:
  • Monotherapie azacitidine 75 mg/m2 gedurende 7 opeenvolgende dagen per 28 dagen; responsbeoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie;
  • Monotherapie decitabine 20 mg/m2 gedurende 10 opeenvolgende dagen per 28 dagen; duur 2e cyclus gestuurd door percentage blasten in het beenmerg op dag 28 (<5% dan verder met 5 dagen; ≥5% dan verder met 10 dagen; maximaal 3 kuren van 10 dagen; responsbeoordeling na 2-4 kuren; behandeling tot progressie);
  • Lage dosis cytarabine (LDAC) 2 dd 20 mg sc, voor 10-14 dagen, elke 4-6 weken; behandeling tot progressie;
  • Ondersteunende behandeling, al dan niet met hydroxycarbamide of 6-mercaptopurine, transfusies

 

Initiële therapie APL

Risicoclassificatie APL en behandeling

Risico classificatie APL en keuze behandeling
Risicogroep: Behandeling:

Laag risico: 
WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten > 40 x 109/L  

Intermediair risico: 
WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten ≤ 40 x 109/L

Inductie:
ATO 0,15 mg/kg/dag + ATRA 45 mg/m2/dag (tot CR *) 
(bij leukocytose (>10 x 109/L) moet Hydroxycarbamide worden toegevoegd)

Consolidatie:
4 blokken van -> ATO 0,15 mg/kg/dag – 5 dagen per week gedurende 4 weken
(dus week 1-4; 9-12; 17-20; 25-28)
én
7 blokken van -> ATRA 45 mg/m2/dag gedurende 15 dagen elke 2 weken
(dus week 1-2; 5-6; 9-10; 13-14; 17-18; 21-22; 25-26)

Geen onderhoudsbehandeling

klik hier voor het schema
Hoog risico: WBC > 10 x 109/L

buiten studieverband:
behandeling volgens standaard arm APOLLO studie (zie arm B van HOVON 138)

APL dosis aanpassingen (volgens de HOVON richtlijn)

  • Voor kinderen/patiënten <20 jaar wordt de ATRA-dosering verlaagd naar 20 mg/m2
  • Dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leukocyten aantal > 5 x 109/L ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande); alternatief is 0.5 mg/kg prednisolon gedurende 3 weken.
  • In geval chemotherapie wordt gegeven, dient bij patiënten > 70 jaar de dosering idarubicine gereduceerd te worden tot 3 dagen (dag 2, 4, 6) (i.p.v. 4 dagen (dag 2,4,6,8)) tijdens de inductie.  
  • Bij leukocytose: als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide toevoegen; als leukocyten >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide toevoegen. Hydroxycarbamide moet worden gestopt als leukocyten < 10 x109/L

Complicaties bij APL 

Bloedingen of trombose bij APL

  • De eerste 10 dagen het aantal trombocyten boven de 30×109/L en het Hb boven 5,5 mmol/L houden.
  • Bij patiënten met een hoog risico op bloeding (> 70 jaar, leukocyten > 10×109/L, creatinine > 140 μmol/L) dienen de trombocyten boven 50×109/L gehouden te worden.
  • Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe
  • Het advies van experts is “liberaal” Omniplasma, plasma of cryoprecipitaat toe te dienen om het fibrinogeen boven 1-1,5 g/L te houden
  • Gezien bloedingsrisico geen CVC plaatsen en geen leukaferese

Complicaties bij behandeling APL 

APL differentiatiesyndroom (A-DS)

  • Als een patiënt met APL die wordt behandeld met ATRA of ATO koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericard vocht ontwikkelt, dient men ervan uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een
    A-DS (ondanks de differentiaaldiagnose: pneumonie, decompensatie) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg).
  • Stijging van leukocyten bij ATRA/ATO combinatietherapie is op zich geen teken van A-DS, maar het optreden van een deel van deze symptomen (dus niet het complete scala van mogelijke symptomen) kan al wijzen op een A-DS. In principe dient de ATRA en/of ATO gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATRA en/of ATO.
  • Bij oplopend aantal leukocyten moet hydroxycarbamide worden toegevoegd (als leukocyten tussen 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide; als leukocyten tussen >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide). Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATRA/ATO weer herstart worden (in 50% dosis, in een week op te bouwen tot 100% dosis).
  • NB de aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename meer dan 5 kg. Patiënten met 2 of 3 kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS (volgens Montesinos et al.).

Pseudotumor cerebri

Als de diagnose is gesteld (LP met vaststelling hoge liquor druk) dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Ook hierbij kan ATRA weer hervat worden, eventueel gecombineerd met (profylactisch) dexamethason (2 dd 5 mg) na verbetering van de kliniek maar in lagere dosering

Bijwerkingen ATO

  • QT-verlenging. In de ATRA/ATO NEJM  studie: Een interval van > 450 ms voor mannen en > 460 ms voor vrouwen werd beschouwd als verlengd.
  • Bij QTc boven deze waarden werd de toediening van ATO en ook andere medicatie met invloed op QTc onderbroken en elektrolyten werden gecorrigeerd (indien nodig).
  • Bij normalisatie van QTc werd ATO hervat in dosering van 0,075 mg/kg (50%) .Als in de eerste week dan geen verdere verlenging optrad werd de ATO stapsgewijs opgehoogd naar 0,11 mg/kg. Als dit dosisniveau ook gedurende een week geen QTc verlenging gaf, werd de dosering ATO verder opgehoogd tot de volledige dosis.
  • Derhalve is het uitdrukkelijk advies om het ECG minimaal 1x per week te verrichten en in geval van tekenen van QT verlenging 2-3 x per week. Aandacht voor normale waarden van elektrolyten.
  • Hepatotoxiciteit. Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5x ULN) is het advies om tijdelijk ATRA en/of ATO te staken. ATRA en/of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als de leverwaarden zijn gedaald naar < 4x ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, de dosering ATRA en/of ATO hervatten op 100%. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.

APL respons evaluaties

  • Eerste evaluatie beenmergaspiraat wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur. Indien nog geen morfologische complete remissie is bereikt dan wordt wekelijks een beenmergaspiraat herhaald tot bereiken CR (remissie wordt altijd bereikt). Bij remissie (< 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) staak ATO/ATRA. Bevestig remissie na hematologisch herstel (N > 1 en Tr > 100).
  • Follow-up parameters: De complete remissie wordt bepaald met een PCR op PML-RARA, het transcript van het fusie-gen. Deze PCR heeft een gevoeligheid van 10-4 – 10-5 en dient op het beenmerg negatief te zijn na het afsluiten van de inductie- en consolidatiebehandeling (dus voor het starten van de onderhoudsfase).
  • Een blijvend positieve PCR voor PML-RARA impliceert dat de leukemie niet in een remissie is gekomen en vereist aanvullende behandeling. Een allogene HCT moet dan sterk worden overwogen. Verder kan de PCR (bijv. 3-maandelijks) (om PML-RARA te detecteren) herhaald worden na behandeling van de high-risk APL groep gedurende de eerste 2 jaar na behandeling.

Therapie bij refractaire ziekte en na recidief

Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties) en van moleculaire kenmerken (waaronder eventuele aanwezigheid FLT3-mutatie bij recidief). Bij een recidief AML dient opnieuw moleculair-genetisch onderzoek verricht te worden. In het algemeen is de prognose van een recidief AML beperkt.
De therapeutische mogelijkheden zijn:

  • reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie of DLI;
  • indien FLT3-mutatie (ITD of TKD): gilteritinib gevolgd door allogene stamceltransplantatie of DLI;
  • donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
  • fase I-II studies zie KMS;
  • venetoclax in combinatie met azacitidine (of decitabine of lage dosis cytarabine) kan overwogen worden maar is niet geregistreerd voor deze indicatie;
  • palliatieve behandeling

Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)

Bij recidief van AML (waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie behandeling en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits eligible.
Opties voor remissie-inductiebehandeling, afhankelijk van ziekte- en patientgerelateerde factoren:

  1. inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m2 a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m2 op dag 1 t/m 3
    Let op cumulatieve anthracycline dosering ( https://www.vademecumhematologie.nl/berekeningen/cumulatieve-antracycline-dosering/)
    Aanvullend geldt: bij risicofactoren voor antracycline-geinduceerde cardiotoxiciteit overweeg daunorubicine 60 mg/m2 op dag 1 t/m 3. Risicofactoren zijn o.a.:

    • Leeftijd > 65 jaar   
    • Eerder cardiovasculair event
    • Risicofactoren voor cardiovasculair event (roken, DM, hypertensie)
    • LVEF < 50% (55%)
    • Radiotherapie met exposure hart
    • Chronische nierziekte
  2. Indien bij refractaire ziekte/recidief een FLT3-mutatie (ITD of TKD) aantoonbaar is: gilteritinib monotherapie. Dit kan ook effectief zijn na eerdere behandeling met de FLT3-remmer midostaurine in de eerste lijn.
  3. venetoclax in combinatie met azacitidine (of decitabine of lage dosis cytarabine) kan overwogen worden, met name bij vroeg recidief, maar is niet geregistreerd voor deze indicatie; een eventuele aanvraag voor toestemming van gebruik dient vooraf individueel afgewogen te worden.

In overige gevallen van recidief:  onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.

Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling

Recidief na allogene SCT

  1. Hernieuwde remissie-inductie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
    • geen actieve GvHD
    • in verleden geen acute GVHD III-IV of chr. ext. GvHD gehad
    • relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.

    • Opties voor remissie-inductie: zie boven (inductie chemotherapie, gilteritinib of venetoclax/azacitidine, afhankelijk van patiëntspecifieke factoren)

  2. Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.

Primair refractaire ziekte

In principe gelden dezelfde overwegingen als boven genoemd bij recidief.

In een geselecteerde groep patiënten kan overwogen worden om door te gaan naar allogene stamceltransplantatie ondanks het niet behalen van een complete remissie. Hierbij kan gebruikt gemaakt worden van onderstaande risicoscore (Todisco et al, Bone Marrow Transplantation (2017) 52, 955-961), waarbij deze optie alleen overwogen kan worden bij patiënten met score 0 (0 of 1 risicofactoren).

Variabele Score
Aantal cycli chemotherapie
≤ 2 0
> 2 1
Blast infiltratie
Beenmerg < 25%; geen in perifeer bloed 0
Beenmerg ≥ 25% of blasten in perifeer bloed 1
Leeftijd
≤ 60 jaar 0
> 60 jaar 1
Cytogenetica/moleculair
Favorable/Intermediate I 0
Intermediate II/Adverse 1
Score Risicofactoren HR (95% CI) 3 jaar OS
0 0-1   32%
1 2 1.73 (1.13-2.63) 10%
2 3-4 2.62 (1.68-4.10) 3% (2 jaar)

Recidief APL

Behandeling met arseentrioxide (ATO)

  • Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
    (CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
    Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine).
  • Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
  • Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.
PCR positief: 2e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr)
Nadien PCR negatief: zie verder
PCR negatief: Autologe PSCT

 

Respons criteria

De tabel met respons criteria is ontleend aan de publicatie van Döhner H, et al. “Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”. Blood, 2017:129:424-447

ELN 2017 respons criteria
Category Definition  Comment
Response:    
CR without minimal residual disease CRMRD- If studied pretreatment, CR with negativity for a genetic marker by RT-qPCR, or CR with negativity by MFC Sensitivities vary by marker tested, and by method used; therefore, test used and sensitivity of the assay should be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
Complete remission (CR) Bone marrow blasts <5%; absence of circulating blasts and blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; ANC ≥1.0 × 109/L (1000/µL); platelet count ≥100 × 109/L (100 000/µL) MRD+ or unknown
CR with incomplete hematologic recovery (CRi) All CR criteria except for residual neutropenia (<1.0 × 109/L [1000/µL]) or thrombocytopenia (<100 × 109/L [100 000/µL])  
Morphologic leukemia-free state (MLFS)  Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required Marrow should not merely be “aplastic”; at least 200 cells should be enumerated or cellularity should be at least 10%
Partial remission (PR) All hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50% Especially important in the context of phase 1-2 clinical trials
Treatment failure:    
Primary refractory disease  No CR or CRi after 2 courses of intensive induction treatment; excluding patients with death in aplasia or death due to indeterminate cause Regimens containing higher doses of cytarabine (see Table 8) are generally considered as the best option for patients not responding to a first cycle of 7+3; the likelihood of responding to such regimens is lower after failure of a first
Death in aplasia Deaths occurring ≥7 d following completion of initial treatment while cytopenic; with an aplastic or hypoplastic bone marrow obtained within 7 d of death, without evidence of persistent leukemia   
Death from indeterminate cause Deaths occurring before completion of therapy, or <7 d following its completion; or deaths occurring ≥7 d following completion of initial therapy with no blasts in the blood, but no bone marrow examination available  
Response criteria for clinical trials only:    
 Stable disease Absence of CRMRD−, CR, CRi, PR, MLFS; and criteria for PD not met  Period of stable disease should last at least 3 mo
 Progressive disease (PD)*,†

Evidence for an increase in bone marrow blast percentage and/or increase of absolute blast counts in the blood:

  • >50% increase in marrow blasts over baseline (a minimum 15% point increase is required in cases with <30% blasts at baseline; or persistent marrow blast percentage of >70% over at least 3 mo; without at least a 100% improvement in ANC to an absolute level (>0.5 × 109/L [500/µL], and/or platelet count to >50 × 109/L [50 000/µL] nontransfused); or
  • >50% increase in peripheral blasts (WBC × % blasts) to >25 × 109/L (>25 000/μL) (in the absence of differentiation syndrome)†; or
  • New extramedullary disease

Category mainly applies for older patient given low-intensity or single-agent “targeted therapies” in clinical trials
In general, at least 2 cycles of a novel agent should be administered

Some protocols may require blast increase in 2 consecutive marrow assessments at least 4 wk apart; the date of progression should then be defined as of the first observation date

Some protocols may allow transient addition of hydroxyurea to lower blast counts

“Progressive disease” is usually accompanied by a decline in ANC and platelets and increased transfusion requirement and decline in performance status or increase in symptoms
Relapse:    
Hematologic relapse (after CRMRD−, CR, CRi) Bone marrow blasts ≥5%; or reappearance of blasts in the blood; or development of extramedullary disease  
Molecular relapse (after CRMRD−) If studied pretreatment, reoccurrence of MRD as assessed by RT-qPCR or by MFC Test applied, sensitivity of the assay, and cutoff values used must be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
ANC, absolute neutrophil count; IDH, isocitrate dehydrogenase; MLFS, morphologic leukemia-free state; WBC, white blood cell.
*The authors acknowledge that this new provisional category is arbitrarily defined; the category aims at harmonizing the various definitions used in different clinical trials.
†Certain targeted therapies, for example, those inhibiting mutant IDH proteins, may cause a differentiation syndrome, that is, a transient increase in the percentage of bone marrow blasts and an absolute increase in blood blasts; in the setting of therapy with such compounds, an increase in blasts may not necessarily indicate PD.

 

ELN 2022 respons criteria
Category Definition  Comment
Response:    
Complete remission (CR)a,b,c Bone marrow blasts <5%; absence of circulating blasts or blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; ANC ≥1.0 x 109/L (1,000/μL); platelet count ≥100 x 109/L (100,000/μL)  
CR with partial hematologic recovery (CRh)a,b,c ANC ≥0.5 x 109/L (500/μL) and platelet count ≥50 x 109/L (50,000/μL), otherwise all other CR criteria met  If CRh used, CRi should only include patients not meeting the definition of CRh

CR with incomplete hematologic recovery (CRi)a,b,c

 All CR criteria except for residual neutropenia <1.0 x 109/L (1.000/μL) or thrombocytopenia <100 x 109/L (100,000/μL)  
Morphologic leukemia-free state (MLFS) Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of circulating blasts; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required Marrow should not merely be “aplastic”; bone marrow spicules should be present; at least 200 cells should be enumerated in the aspirate or cellularity should be at least 10% in the biopsy. Mainly used in the context of phase 1-2 clinical trials
Partial remission (PR)

All hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pre-treatment bone marrow blast percentage by at least 50%

 Mainly used in the context of phase 1-2 clinical trials
No response

Patients evaluable for response but not meeting the criteria for CR, CRh, CRi, MLFS or PR are categorized as having no response prior to the response landmark. Patients failing to achieve response by the designated landmark are designated as having refractory disease
Non-evaluable for response

Non-evaluable for response will include patients lacking an adequate bone marrow response evaluation. This category will include patients with early death, withdrawal prior to response assessment, or a technically suboptimal bone marrow sample precluding assessment
Response ((if including assessment of MRD)d

CR, CRh or CRi without MRDc

(CRMRD-, CRhMRD- or CRiMRD-)

CR, CRh or CRi with MRD below a defined threshold for a genetic marker by qPCR, or by MFC.
Response without MRD should be confirmed with a subsequent assessment at least 4 weeks apart. The date of response without MRD is the first date in which the MRD was below the defined threshold

Response with MRD detection at low-level (CRMRD-LL) is included in this category of CR, CRh or CRi without MRD. CRMRD-LL is currently only defined for NPM1-mutant and CBF-AML

 Sensitivities vary by marker tested, and by method used; therefore, test used, tissue source and minimum assay sensitivity for evaluability should be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
Treatment failure
Refractory disease No CR, CRh or CRi at the response landmark, ie, after 2 courses of intensive induction treatment or a defined landmark, eg, 180 days after commencing less-intensive therapy Patients not responding to a first cycle of 7+3 should be considered for a regimen containing higher doses of cytarabine
Relapsed disease (after CR, CRh or CRi) Bone marrow blasts ≥5%; or reappearance of blasts in the blood in at least 2 peripheral blood samples at least one week
ANC, absolute neutrophil count; CBF, core-binding factor; MFC, multi-parameter flow cytometry; MRD; measurable residual disease; NGS, next-generation sequencing; qPCR, quantitative polymerase chain reaction; VAF, variant allele frequency
a) To recognize the potential for continuing improvements in blood counts after myelosuppressive therapy, response definitions for patients with marrow blast clearance (<5%) may be adjusted to reflect the best hematologic response achieved prior to commencement of the next treatment cycle. Aspirate reports that include MLFS, CRh, or CRi should note the potential for post-marrow blood counts to alter the final response designation. Patients should not have received G-CSF, nor platelet transfusions within 7 days prior to hematologic response determination. 
b) For patients with CR, CRh or CRi, the presence of a low percentage of circulating blasts in the blood may represent a regenerating marrow and should not be interpreted as persistent disease. In such cases the blasts generally disappear within a week.
c) A response landmark for CR, CRh or CRi should be stated, eg, after two cycles of intensive therapy; this landmark may be longer for non-intensive based treatment options, eg,180 days.
d) MFC-MRD positivity is defined as 0.1% of CD45 expressing cells with the target immunophenotype.

MRD test positivity by qPCR is defined as cycling threshold (Ct) <40 and is negative if Ct 40 in 2 of 3 replicates. In NPM1-mutated and CBF-AML, CR with molecular MRD detectable at low-level (CRMRD-LL) defined as <2% is designated as negative for MRD, because when measured at the end of consolidation treatment, is associated with a very low relapse rate.

NB) zie de blokjes bij de Ct waarde  –