Acute myeloïde leukemie (AML)

Publicatiedatum:
12 juli 2017

Naast morfologie zijn immunofenotypering, cytogenetische en moleculaire onderzoeken essentieel voor de juiste classificatie en indeling in risicogroepen van patiënten met AML.

Classificatie

WHO 2008 and 2016

  • Definition AML: ≥ 20% myeloblasts in blood or in bone marrow.
  • Abnormal promyelocytes in acute promyelocytic leukaemia, promonocytes in AML with monocytic differentiation and megakaryoblasts in acute megakaryocytic leukaemia are considered blast equivalents.
  • First, AML should be classified as AML with recurrent cytogenetic abnormalities. If this is not applicable the leukaemia is classified as AML with multilineage dysplasia or therapy related and if this subtype is also not applicable as AML not otherwise categorised.

WHO 2008

WHO 2008 classification for AML and related precursor neoplasm
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML
WHO
code
Category Subcategory and short description
9896 AML
with recurrent genetic
abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1*
9871 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFßMYH11*
9866 Acute promyelocytic leukemia; AML with t(15;17)(q22;q12); PMLRARA and cytogenetic variants*
9897 AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
9865 AML with t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214
9869 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
9911 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1
9861 Provisional entity: AML with mutated NPM1
9861 Provisional entity: AML with mutated CEBPA
9895 AML with myelodysplasia related changes Previous history of myelodysplastic syndrome
or
Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality
or
Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages
Absence of both
Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease
Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities
9920 Therapy-related myeloid neoplasms Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN
   
9861 Acute myeloid leukemia, NOS
9872 AML with minimal differentiation <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO.
Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33
in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a
9873 AML without maturation Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells)
≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO
Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13,
CD33 or CD117
9874 AML with maturation ≥10% maturing cells of neutrophil lineage
<20% bone marrow monocytes
9867 Acute myelomonocytic
leukemia
>20% neutrophils and precursors of marrow cells
>20% monocytes and precursors of marrow cells
9891 Acute monoblastic and
monocytic leukemia
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes
9840 Acute erytroid leukemia Erythroleukemia (erythroid/myeloid)
Presence of erythroblasts: ≥ 50% of bone marrow cells
Blasts: ≥ 20% of the bone marrow nonerythroid cells
    Pure erythroid leukemia
Presence of medium to large size erythroblasts
9910 Acute megakaryoblastic
leukemia
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage
Blasts express CD41 and/or CD61
9870 Acute basophilic leukemia Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse
9931 Acute panmyelosis with
myelofibrosis
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis
9930 Myeloid sarcoma Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS)
9898 Transient abnormal myelopoiesis (TAM)  
9898 Myeloid leukemia associated with Down syndrome  
     
9727 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC)
    Blastic NK-cell lymphoma

WHO 2016

WHO 2016 classification for AML and related precursor neoplasm
*Rare cases show < 20% myeloblasts; these should be classified as AML
WHO
code
Category Subcategory and short description
9896 AML
with recurrent genetic
abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1*
9871 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFßMYH11*
9866 Acute promyelocytic leukemia; APL with t(15;17)(q22;q12); PMLRARA and cytogenetic variants*
9897 AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
9865 AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
9869 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECOM
9911 AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
9861 AML with mutated NPM1
9861 AML with bi-allelic mutated CEBPA
9861 Provisional entity: AML with BCR-ABL1
9861 Provisional entity: AML with mutated RUNX1
9895 AML with myelodysplasia related changes Previous history of myelodysplastic syndrome
or
Myelodysplastic syndrome-related cytogenetic abnormality
or
Dysplasia present in > 50% of 2 or more cell lineages
Absence of both
Prior cytotoxic therapy for an unrelated disease
Recurring cytogenetic abnormality as described in AML with recurrent genetic abnormalities
9920 Therapy-related myeloid neoplasms Includes t-AML, t-MDS and t-MDS/MPN
   
9861 Acute myeloid leukemia, NOS
9872 AML with minimal differentiation <3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO.
Blasts usually express CD13 and/or CD117, with or without CD33
in absence of lymphoid markers cCD3, cCD22 and cCD79a
9873 AML without maturation Blasts ≥90% of bone marrow non-erythroid cells (i.e. excluding also lymphocytes, plasmacells, macrophages and mast cells)
≥3% of blasts positive for Sudan Black B or MPO
Blasts express MPO and one or more of myeloid-associated antigens such as CD13,
CD33 or CD117
9874 AML with maturation ≥10% maturing cells of neutrophil lineage
<20% bone marrow monocytes
9867 Acute myelomonocytic
leukemia
>20% neutrophils and precursors of marrow cells
>20% monocytes and precursors of marrow cells
9891 Acute monoblastic and
monocytic leukemia
≥80% of the leukemic cells are monoblasts, promonocytes and monocytes
9840 Pure erythroid leukemia >80% immature erythroid precursors with ≥30% pro-erythroblasts
9910 Acute megakaryoblastic
leukemia
>50% of the blasts are of megakaryocytic lineage
Blasts express CD41 and/or CD61
9870 Acute basophilic leukemia Primary differentiation to basophils; mature basophils are usually sparse
9931 Acute panmyelosis with
myelofibrosis
Acute panmyeloid proliferation with accompanying fibrosis
9930 Myeloid sarcoma Tumor mass of myeloblasts or immature myeloid cells occurring in an anatomical site other than the bone marrow
Myeloid proliferations related to Down syndrome (DS)
9898 Transient abnormal myelopoiesis (TAM)  
9898 Myeloid leukemia associated with Down syndrome  
     
9727 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDC)
    Blastic NK-cell lymphoma

Immunofenotypering

01-01_AML.gif

Schema myeloïde markers zoals opgesteld door laboratorium immunologie van het Erasmus MC

Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).

Onderzoek bij diagnose

  • BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
  • Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
  • Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
  • Diffuse intravasale stolling pakket.
  • • Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (zoals in Hovon 132 studieprotocol ongeacht de leeftijd), cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
  • Botbiopt.
  • Speeksel+nagel (voor DNA) biobank, indien informed consent.
  • Liquorpunctie op indicatie.
  • Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
  • luesserologie.
  • Urine algemeen onderzoek.
  • Mantoux.
  • ECG.
  • HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
  • HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
  • X-thorax, X-OPG, X-sinus.
  • Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
  • CT-thorax/abdomen op indicatie.
  • Plaatsen Hickman-katheter.
  • Sperma cryopreservatie op indicatie.
  • Zwangerschaptest op indicatie.
  • Counseling gynecologie op indicatie.
  • NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

AML/MDS met germline predispositie

Bij een deel van de AML patienten (schatting 5% maar toenemend in frequentie) is sprake van een aangeboren aanleg voor het ontwikkelen van myeloide maligniteiten. De onderliggende ‘germline’ mutaties kunnen overgeërfd zijn of ‘de novo’ ontstaan. De onderliggende mutaties leiden soms tot preleukemische syndromen (waaronder predispositie voor andere vormen van kanker), maar dit is niet altijd het geval.

Het is van belang de aanwezigheid van germline mutaties te identificeren omdat het belangrijke consequenties kan hebben voor de behandeling van de patiënt (indicatie en eligibility allogene SCT; donorkeuze; conditionering) maar ook voor genetische counseling en surveillance. Dit belang is onderstreept door vastlegging van ‘myeloid neoplasms with germ line predisposition’ in de WHO 2016 (zie tabel 1) en in de ELN richtlijnen (‘’Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel”)

Wanneer en hoe screening voor germline predispositie in een patiënt met AML/MDS?

Interdisciplinair overleg (tussen de afdelingen Hematologie en Klinische genetica van het Erasmus MC) heeft geleid tot een richtlijn voor screening op myeloide maligniteiten met germline predispositie die deels gebaseerd is op internationale richtlijnen. In tabel 2 wordt aangegeven wanneer een patiënt gescreend dient te worden voor de aanwezigheid van germline mutaties. De (familie)anamnese en gericht lichamelijk onderzoek (tabel 3) staan hierin centraal (naast de uitkomst van moleculair onderzoek). Figuur 1 laat het algoritme zien wat beschrijft op welke wijze screening plaats dient te vinden. Voor het inzetten van de screening dient de patiënt geïnformeerd te worden over het doel en de mogelijke consequenties van screening. In het uitkomstgesprek (gevoerd door hematoloog met kennis van leukemie-predispositie) is aandacht voor de betekenis van de test, de consequenties voor behandeling alsmede eventuele aanbevelingen voor orgaan/kanker screening/surveillance. Voor informatie over erfelijkheid en de eventuele screening van familieleden wordt patiënt verwezen naar de afdeling Klinische Genetica.

Tabel 1. WHO 2016 classificatie van myeloide maligniteiten met germline predispositie
Myeloid neoplasm classification
Myeloid neoplasms with germ line predisposition without a preexisting disorder or organ dysfunction
   AML with germ line CEBPA mutation
   Myeloid neoplasms with germ line DDX41 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and preexisting platelet disorders
  Myeloid neoplasms with germ line RUNX1 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ANKRD26 mutation*
  Myeloid neoplasms with germ line ETV6 mutation*
Myeloid neoplasms with germ line predisposition and other organ dysfunction
  Myeloid neoplasms with germ line GATA2 mutation
  Myeloid neoplasms associated with BM failure syndromes
  Myeloid neoplasms associated with telomere biology disorders
  JMML associated with neurofibromatosis, Noonan syndrome or Noonan syndrome-like disorders
  Myeloid neoplasms associated with Down syndrome*

* Lymphoid neoplasms also reported.

Tabel 2. Indicaties voor screening germline mutaties
  1. Familie-anamnese
    ≥ 1 eerste graads familielid of ≥ 2 tweedegraads familieleden* met:
    – Hematologische maligniteit (MDS/AL)
    – Langdurige cytopenie/aplastische anemie
 
  1. Orgaan manifestaties/specifieke bevindingen (zie tabel 3)
 
  1. Leeftijd
    – MDS < 40 jaar (SDS, others)
 
  1. Specifieke mutaties in beenmerg (CEBPA, RUNX1)
 

* 1e graad: kinderen, broers/zussen of ouder; 2e graads: oom/tante, neef/nicht, grootouders, kleinkinderen

Tabel 3. Symptomen en bevindingen gerelateerd aan germline predispositie voor myeloide maligniteiten
  • Verleden met cytopenie
  • Leukoplakie
  • Verrucae (genitaal, handen, voeten)
  • Lymfoedeem
  • Receptieve doofheid op jonge leeftijd
  • Nagelafwijkingen (dyskeratosis)
  • Vroeg grijs ( < 30e jaar)
  • Huidafwijkingen (hypo/hyperpigmentatie, cafe-au-lait)
  • Longziekten (fibrose, early-onset emfyseem, organizerende pneumonie)
  • Cirrhose/leverfibrose
  • Andere vormen van kanker (op jonge leeftijd)

AML-tabel_algoritme_screening

Figuur 1. Algoritme screening. NGS, next generation sequencing; WES, whole exome sequencing; IC informed consent; KG Klinische Genetica

Risico classificatie AML t/m 65 jaar

Risk Group Criteria at diagnosis and early/late CR Plus criteria after cycle II based on MRD
* Patients with Good/Favorable Risk AML and Intermediate Risk AML (based on available MRD negativity) are recommended for post-remission treatment with autoHSCT according protocol.
** Patients with Intermediate Risk disease in whom no MRD data have been obtained and/or for whom no MRD information is available are recommended for HLA identical sibling alloHSCT or phenotypically 10/10 HLA-matched unrelated donor alloHSCT.
*** Unfavorable (Poor) Risk AML and Very Unfavorable (Very Poor) Risk AML patients are recommended for post-remission treatment with alloHSCT according to protocol.

  • MRD + = MRD positive after cycle II either by flow cytometry or molecular (NPM1)
  • If cytogenetics unknown, consider as CN.
  • Monosomal Karyotype (MK) refers to AML with 2 or more autosomal monosomies or a single autosomal monosomy in the presence of one or more structural cytogenetic abnormalities, excluding marker and ring chromosomes.
  • CBF refers to the core-binding factor leukemias which include AMLs with cytogenetic abnormality t(8;21)(q22;q22) or the AML1-ETO fusion gene and the cytogenetic abnormalities inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) or the related fusion gene CBFB-MYH11.
  • CN: cytogenetically normal; CA: cytogenetically abnormal; MK-: no monosomal karyotype ; MK+: monosomal karyotype present.
  • CRe: attainment of early CR, ie after cycle I.
  • EVI1+ refers to high EVI1 mRNA expression (> 1.0 EVI1 expression in the cell line SKOV3).
  • FLT3-ITD-/NPM1+: Fms-like tyrosine kinase receptor internal tandem duplications (FLT3-ITD) and nucleophosmin-1 (NPM1) mutations often go together as dual genetic anomalies in the same AML. AMLs being FLT3-ITD mutant negative (FLT3ITD-) but NPM1 mutant positive (NPM1+) are considered good risk (GR).
Good

(auto HSCT consolidation *)

t(8;21) or AML1-ETO, WBC≤20

inv16/t(16;16) or CBFB-MYH11

CEPBA-biallelic mutant+

FLT3-ITD-/NPM1+

irrespective of MRD- or MRD+

irrespective of MRD- or MRD+

irrespective of MRD- or MRD+

irrespective of MRD- or MRD+

Intermediate

(auto HSCT consolidation * & **)

CN –X –Y, WBC≤100, CRe

t(8;21) or AML1-ETO, plus WBC>20 or mutant KIT

Intermediate risk features at baseline (see left section) and also MRD-
also MRD-

also MRD-

(if no MRD information available, see legend below)

Poor   Intermediate risk features as above but MRD +
(allo HSCT consolidation ***) CN –X –Y, WBC≤100, CRe but MRD+
  t(8;21) or AML1-ETO, plus WBC>20 or mutant KIT but MRD+
  CN –X –Y, WBC≤100, not CRe

CN –X –Y, WBC>100

CA, but non-CBF, MK-, no abn3q26

irrespective of MRD- or MRD+

also MRD-

also MRD-

Very Poor
(allo HSCT consolidation ***)
CN –X –Y, WBC>100

CA, but non-CBF, MK-, no abn3q26, EVI1-neg

Poor risk features as above but MRD+
but MRD+

but MRD+

    Very Poor risk features at diagnosis, independent of MRD assessment:
  MK+ irrespective of MRD- or MRD+
  abn3q26 irrespective of MRD- or MRD+
  Non CBF, EVI1+ irrespective of MRD- or MRD+
  Non CBF, mutant p53, mutant RUNX1, mutant ASXL1, bi-allelic FLT3-ITD with FLT3-ITD/FLT3wt ratio of >0.6 irrespective of MRD- or MRD+
Lees meer >>

Risico classificatie MDS volgens IPSS-R

Revised International Prognostic Score System (IPSS-R) for MDS

Risk categories
Risk category IPSS-R score
Very low ≤ 1.5
Low > 1.5-3
Intermediate > 3-4.5
High > 4.5-6
Very high > 6
IPSS-R prognostic score values
– indicates not applicable
Prognostic score value 0 0.5 1 1.5 2 3 4
Cytogenetics Very good Good Intermediate Poor Very poor
BM blast, % ≤2 >2- <5 5-10 >10
Hemoglobin mmol/l ≥6.2 5.0- <6.2 <5.0
Platelets x109/l ≥100 50- 100 <50
ANC x109/l ≥0.8 <0.8
Cytogenetic scoring system for IPSS-R
Greenberg PL et al., Blood, 120;(12): 2454-2465
Prognostic subgroups Cytogenetic abnormalities
Very good -Y,del(11q)
Good Normal, del(5q),del(12p),del(20q), double including del(5q)
Intermediate del(7q),+8,+19,i(17q), any other single or double independent clones
Poor -7, inv(3)/t(3q),del(3q), double including -7/del(7q), complex: 3 abnormalities
Very poor Complex: >3 abnormalities
Lees meer >>

Behandeling

Leukaferese

Hyperleukocytose: WBC en/of blasten >100 x109/l.

Leukostase: bij klachten, zoals kortademigheid, longinfiltraten, visus klachten, neurologische symptomen.

Indicatie voor leukaferese:

  • Altijd indien klinisch symptomatologie t.g.v. leukostase. Met name bij monocytaire leukemie kan klinische leukostase optreden bij WBC veel lager dan 100 x109/l. Hier laagdrempelig leukaferese.
  • Bij WBC > 100 x109/l. Indien een patiënt geen enkel teken heeft van leukostase en >100 x109/l WBC verdient het de voorkeur om zo snel mogelijk te starten met de AML-behandeling en géén leukaferese procedure uit te voeren.
    Indien toch besloten wordt tot leukaferese (bijv. avond/nacht), altijd snel daarna starten (dezelfde of uiterlijke volgende dag) met AML-behandeling (bij voorkeur intensieve chemotherapie, alternatief is hydroxyureum minimaal 3 dd 1000 mg). Indien mogelijk vòòr behandeling BM-onderzoek of anders gebruik maken van leukaferesemateriaal t.b.v. diagnostiek.

Klik hier voor een handleiding leukaferese bij leukostase.

Initiële therapie

Patiënten ≤ 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

 

Patiënten > 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

Studies inductie nieuwe AML/APL
  Leeftijd Risico Behandeling
AML 18 t/m 65 jr alle HOVON 132
AML 66 jr en ouder alle HOVON 103
APL 18 t/m 65 jr hoog risico HOVON 138
Studies consolidatie nieuwe AML/APL
  Leeftijd Risico Behandeling
AML 18 t/m 65 jr alle HOVON 116
HOVON 132
AML 66 t/m 70 jr alle HOVON 116
APL 18 t/m 65 jr hoog risico HOVON 138

AML-studies

Zie KIS (alleen toegang binnen Erasmus MC)

HOVON 132: “Randomized study with a run-in dose-selection phase to assess the added value of Lenalidomide in combination with standard remission-induction chemotherapy and post-remission treatment in patients aged 18-65 years with previously untreated acute myeloid leukemia (AML) or high risk myelodysplasia (MDS) (IPSS-R risk score > 4.5)”

HOVON 132

HOVON 116: “A phase I/II feasibility study of the combination of panobinostat and decitabine prior to donor lymphocyte infusion in recipients of allogeneic stem cell transplantation with poor and very poor-risk AML”.

HOVON 116

HOVON 103: master protocol: A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to standard induction chemotherapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. The master protocol as template for parallel randomized phase II studies

A randomized phase II multicenter study with a safety run-in to assess the tolerability and efficacy of the addition of oral lenalidomide to standard induction therapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. A study in the frame of the master protocol of parallel randomized phase II studies in elderly AML

HOVON 103

Fase I/II trials

Behandeling van AML bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Uitgangspunten

  • Fase 3 trials laten een overlevingsvoordeel zien voor demethylerende middelen en lage dosis cytarabine (LDAC) bij (kwetsbare) ouderen met AML in vergelijking met ‘best supportive care’ (waaronder hydrea). De toename in mediane overleving is in de orde van grootte van maanden (toename loopt uiteen van 2.5-8 maanden in deze studies). (Fenaux P, J Clin Oncol. 2010;28(4):562-9) (Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012) (Burnett AK, et al. Cancer 2007). Wellicht is er ook QoL voordeel.
  • Deze Fase 3 trials met hypomethylerende middelen in deze patiëntengroep suggereren een (bescheiden) verbetering van overleving in vergelijking met LDAC.
  • Gegevens over moleculaire subgroepen (bijv. NPM1, monosomaal karyotype, -7) beperkt. Mogelijk (bescheiden) effect hypomethylerende middelen in poor-risk subgroepen; geen effect LDAC in deze groep.
  • Superioriteit 5aza/decitabine op basis van beschikbare gegevens niet te geven. Noot 1: geen overlevingsvoordeel in post-hoc analyse voor groep 20-30% blasten in fase-3 decitabine trial.

Op basis van deze gegevens kan overwogen worden ouderen met AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie te behandelen met demethylerende middelen. Leidend in de keuze voor de optimale behandeling moet zijn de context van de patiënt, met name de performance status, niet noodzakelijkwijs de absolute leeftijd.

HOVON 135: “A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to 10-day decitabine in UNFIT (i.e. HCT-CI ≥ 3) AML and high risk myelodysplasia (MDS) (IPSS-R > 4.5) patients aged >= 66 years.”

HOVON 135

Behandeling buiten studieverband:

  1. Azacytidine 75 mg/m2, s.c., 7 dagen/28 dagen
  2. Decitabine i.v. 20 mg/m2/dag gedurende 10 dagen/28 dagen volgens standaardarm HOVON 135 studie. Beperkte fase-2 data suggereren mogelijk goede responspercentages en overleving met dit schema (Blum et al, PNAS 2010).
  3. LDAC (20 mg 2dd s.c., 10 dagen, cyclus 4-6 weken) lijkt redelijk alternatief in deze groep indien geen slecht-risico cytogenetica

APL patiënten 18 t/m 75 jaar

Volgens HOVON 79: “Remission Induction with ATRA + Idarubicin. Risk-adapted consolidation with ATRA and Anthracycline-based chemotherapy (Idarubicin/Mitoxantrone) with addition of Ara-C for high-risk patients. Maintenance therapy with ATRA + low dose chemotherapy (Methotrexate + Mercaptopurine).”

HOVON 79

HOVON  138: “A randomized Phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA and idarubicin versus standard ATRA and anthracycLine-based chemotherapy (AIDA regimen) for patients with newLy diagnosed, high-risk acute prOmyelocytic leukemia (APOLLO).”

HOVON 138

Therapie na recidief

Recidief AML

Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties). Zie ook de zogenaamde Breems Score (tabellen op volgende pagina).
De therapeutische mogelijkheden zijn:

  • reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie;
  • donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
  • fase I-II studies;
  • palliatieve behandeling.

Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)

  1. Bij recidief van AML ( waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie chemotherapie en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits leeftijd <70 jr : inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m2 a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m2 op dag 1 t/m 3
  2. In overige gevallen van recidief: onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.
  3. Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling.

Recidief na allogene SCT

  1. Hernieuwde remissie-inductie chemotherapie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
    • Breems score favorable (Groep A) of intermediate risk (Groep B)
    • geen actieve GvHD
    • in verleden geen acute GVHD III-IV of chr ext GVHD gehad
    • relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.
  2. Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.
Prognostic score for AML in first relapse (age: 15-60 years)
Prognostic factor Points
RFI = Relapse free interval from first CR
  Longer than 18 months 0
  7 to 18 months 3
  6 months or shorter 5
CYT = cytogenetics at diagnosis
  t(16;16)* or inv(16)* 0
  t(8;21)* 3
  Other† 5
AGE = age at first relapse
  35 years or younger 0
  36 to 45 years 1
  Older than 45 years 2
SCT = SCT before first relapse
  No SCT 0
  Previous SCT (autologous or allogeneic) 2
CR, complete remission; SCT, stem cell transplantation.
* with or without additional cytogenetic abnormalities.
† normal, intermediate, unfavorable and unknown cytogenetics.
Prognostic score = RFI+CYT+AGE+SCT (range: 0-14)
Characteristics of the three prognostic groups A–C
667 patients with AML in first relapse Prognostic score, range Overall survival,%(se)
One-year Five-year
Favorable risk group A 0 – 6 70 (6) 46 (8)
Intermediate risk group B 7 – 9 49 (4) 18 (4)
Poor risk group C 10 – 14 16 (2) 4 (1)
Reference: Breems D, Van Putten W, Huijgens P, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. JCO 2005; 23: 1969-1978.

01-05.gif

Recidief APL

Behandeling met arseentrioxide (ATO)

  • Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
    (CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
    Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine).
  • Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
  • Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.
PCR positief: 2e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr)
Nadien PCR negatief: zie verder
PCR negatief: Autologe PSCT

Refractaire ziekte

Overweeg fase I-II studie.

Palliatieve behandeling

Bij hoog leukocytengetal:

  • Hydroxyurea 3 dd 500 mg p.o. of hoger bij onvoldoende effect.
  • Indien M4 of M5: Etoposide 50 mg; start 1 dd , daarna 3 x per week.
    (NB: pas op voor ernstige pancytopenie.)

Responscriteria

These response criteria were published in the 2009 paper, “Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet”, and are based on International Working Group recommendations published in 2003.

Response Criteria
[1] All criteria need to be fulfilled; marrow evaluation should be based on a count of 200 nucleated cells in an aspirate with spicules; if ambiguous, consider repeat exam after 5-7 days; flow cytometric evaluation may help to distinguish between persistent leukemia and regenerating normal marrow; a marrow biopsy should be performed in cases of dry tap, or if no spicules are obtained; no minimum duration of response required.
[2] The criterion of CRi is of value in protocols using intensified induction or double induction strategies, in which hematologic recovery is not awaited, but intensive therapy will be continued. In such protocols, CR may even not be achieved in the course of the entire treatment plan. In these instances, the overall remission rate should include CR and CRi patients. Some patients may not achieve complete hematologic recovery upon longer observation times.
[3] This category may be useful in the clinical development of novel agents within phase I clinical trials, in which a transient morphologic leukemia-free state may be achieved at the time of early response assessment.
[4] Four studies showed that failure to convert to a normal karyotype at the time of CR predicts inferior outcome.
[5] As an example, in CBF AML low-level PCR-positivity can be detected in patients even in long-term remission. Normalizing to 104 copies of ABL1 in accordance with standardized criteria, transcript levels below 12 to 10 copies appear to be predictive for long-term remission.
[6] In cases with low blast percentages (5-10%), a repeat marrow should be performed to confirm relapse. Appearance of new dysplastic changes should be closely monitored for emerging relapse. In a patient who has been recently treated, dysplasia or a transient increase in blasts may reflect a chemotherapy effect and recovery of hematopoiesis. Cytogenetics should be tested to distinguish true relapse from therapy-related MDS/AML.
Category Definition
Complete remission (CR) [1] Bone marrow blasts < 5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; absolute neutrophil count >1.0 x 109/L; platelet count >100 x 109/L; independence of red cell transfusions
CR with incomplete recovery (CRi) [2] All CR criteria except for residual neutropenia (<1.0 x 109/L) or thrombocytopenia (<100 x 109/L)
Morphologic leukemia-free state [3] Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required
Partial remission (PR) Relevant in the setting of phase I and II clinical trials only; all hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50%
Cytogenetic CR (CRc) [4] Reversion to a normal karyotype at the time of morphologic CR (or CRi) in cases with an abnormal karyotype at the time of diagnosis; based on the evaluation of 20 metaphase cells from bone marrow
Molecular CR (CRm) [5] No standard definition; depends on molecular target
Resistant disease (RD) Failure to achieve CR or CRi (general practice; phase II/III trials), or failure to achieve CR, CRi or PR (phase I trials); only includes patients surviving > 7 days following completion of initial treatment, with evidence of persistent leukemia by blood and/or bone marrow examination
Death in aplasia Deaths occurring > 7 days following completion of initial treatment while cytopenic; with an aplastic or hypoplastic bone marrow obtained within 7 days of death, without evidence of persistent leukemia
Death from indeterminate cause Deaths occurring before completion of therapy, or <7 days following its completion; or deaths occurring > 7 days following completion of initial therapy with no blasts in the blood, but no bone marrow examination available
Relapse [6] Bone marrow blasts > 5%; or reappearance of blasts in the blood; or development of extramedullary disease