Voor uitgebreidere informatie m.b.t. de NVvH/HOVON richtlijnen: https://publicatie.hematologienederland.nl/richtlijnen/aml-2/

Classificatie

Voor de WHO-classificatie 2022, zie de NVvH/HOVON richtlijn voor AML Module 1.2

ICC-classificatie 2022

Definitie AML

De diagnose AML met terugkerende genetische afwijkingen (met uitzondering van AML met t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1) kan gesteld worden met een percentage blasten ≥ 10% in beenmerg (BM) en of perifeer bloed (PB).

Voor alle andere vormen van AML geldt een minimaal percentage blasten van ≥ 20%.

Daarnaast is een nieuwe categorie gedefinieerd: MDS/AML met afwijkingen in het genoom waarbij 10-19% blasten in beenmerg of bloed geteld worden.

De werkgroep benadrukt, dat de nieuwe categorie MDS/AML (vergelijkbaar met de WHO-diagnose MDS-IB2) een andere entiteit is dan een “echte” AML.

ICC-2022 classificatie subgroep AML

ICC-2022

* Andere zeldzame terugkerende translocaties: t(1;3)(p36.3;q21.3)/PRDM16::RPN1; t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15::MRTFA (megakaryoblastair); t(3;5)(q25.3;q35.1)/NPM1::MLF1; t(5;11)(q35.2;p15.4)/NUP98::NSD1; t(7;12)(q36.3;p13.2)/ETV6::MNX1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; t(10;11)(p12.3;q14.2)/PICALM::MLLT10; t(11;12)(p15.4;p13.3)/NUP98::KMD5A; NUP98 en andere partners; t(16;21)(p11.2;q22.2)/FUS::ERG; t(16;21)(q24.3;q22.1)/RUNX1::CBFA2T3; inv(16)(p13.3q24.3)/CBFA2T3::GLIS2

AML met terugkerende genetische afwijkingen (≥ 10% blasten)

APL met t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA (en andere terugkerende mutaties met RARA)

AML met t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1

AML met inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11

AML met t (9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A (en andere terugkerende mutaties met KMT2A)

AML met t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214

AML met inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1) (en andere terugkerende mutaties met MECOM)

AML met andere zeldzame terugkerende translocaties*

AML met NPM1 mutatie

AML met in-frame bZIP mutatie van CEBPA (mono- en biallelisch)

AML met t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 (NB: > 20% blasten nodig)

AML (blasten ≥ 20% in BM of PB) of MDS/ AML (blasten 10-19% in BM of PB)

AML met TP53 mutatie (VAF ≥ 10%)

AML met myelodysplasie-gerelateerde gen-mutaties (ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 en/ of ZRSR2)

AML met myelodysplasie gerelateerde cytogenetische afwijkingen (> 3 ungerelateerde chomosomale afwijkingen (niet zijnde hyperdiploid); del(5q)/t(5q)/add(5q); -7/del(7q); +8; del(12p)/t(12p)/(add)(12p); i(17q), -17/add(17p) of del(17p); del(20q); en/ of idic(X)(q13))

AML niet anders gespecificeerd (NOS)

Myeloïd sarcoom

Acute leukemie van ambigue afstamming

Acute ongedifferentieerde leukemie

MPAL met t(9;22) (q34.1;q11.2)/BCR::ABL1

MPAL met t(v;11q23.3)/KMT2A-rearranged

MPAL, B/myeloïd, NOS

MPAL, T/myeloïd, NOS

Myeloïde proliferaties gerelateerd aan het syndroom van Down

Tijdelijk afwijkende myelopoïese geassocieerd met het syndroom van Down

Myeloïde leukemie geassocieerd met het syndroom van Down

Blastaire plasmacytoïde dendritische cel neoplasie

Hierarchical classification of the International Consensus Classification of AML

Immunofenotypering

AML

• Voorloper markers: CD34, CD117, HLA-DR
• Myeloïde markers: cytoplasmatisch MPO, CD33, CD13
• Myeloïde maturatie markers: CD11b, CD15, CD64, CD65
• Monocytaire markers: CD14, CD36, CD64, CD4, CD38, CD11c
• Megakaryocytaire markers: CD41 (glycoproteïne IIb/IIIa), CD61 (glycoproteïne IIIa), CD36
• Erytroïde markers: CD235a (glycophorin A), CD71, CD36

MPAL

• Myeloïde lijn: cyMPO (flowcytometrie, immunohistochemie, cytochemie); of monocytaire differentiatie (tenminste 2 van de volgende kenmerken: niet specifiek esterase (cytochemisch), CD11c, CD14, CD64, lysozyme) of minimaal 2 myeloide markers (CD177, CD33, CD13)
• T-cel lijn: Sterk cyCD3 (met antistoffen gericht tegen CD3-epsilon keten); of CD3-expressie op celoppervlak
• B-cel lijn: Sterke CD19-expressie met tenminste nog een van de volgende sterk tot expressie gebrachte merkers: CD79a, cyCD22; of CD10; of zwakke expressie van CD19 met tenminste 2 van de volgende merkers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, cyCD22, of CD10

Op basis van het immunofenotype bij diagnose kan het Leukemia Associated Phenotype (LAP) worden vastgesteld en worden gebruikt voor de bepaling van minimale restziekte (MRD).

Onderzoek bij diagnose

• BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten, reticulocyten).
• Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, Mg, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose).
• Bloedgroep, rhesus, directe Coombs.
• Diffuse intravasale stolling pakket.
• Beenmerg/Bloed: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek, cytogenetica, en indien informed consent cryopreservatie (biobank).
• Botbiopt.
• Aanvragen moleculaire diagnostiek op genetische predispositie indien geïndiceerd (zie ‘AML/MDS met germline predispositie’ tabel 2 en tabel 3). Diagnostiek wordt verricht op DNA uit bloed of beenmerg.
• Speeksel voor DNA indien indicatie germline onderzoek (zie ‘AML/MDS met germline predispositie’)
• Biobank, indien informed consent. 
• Diagnostische liquorpunctie ⁽¹⁾(morfologie en immunologie) indien:
  • neurologische symptomatologie
  • leukocytose ≥ 40x 10⁹/L
  • extramedullaire ziekte ⁽²⁾
• Virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2).
• Luesserologie.
• Urine algemeen onderzoek.
• Mantoux.
• ECG.
• HLA-typering patiënt klasse I (alle patiënten).
• HLA-typering klasse II (bij patiënten ≤ 70).
• X-thorax
• Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
• CT-thorax/abdomen op indicatie.
• Plaatsen Hickman-katheter.
• Sperma cryopreservatie op indicatie.
• Zwangerschaptest op indicatie.
• Counseling gynecologie op indicatie.
• NB bij morfologische verdenking op een Acute Promyelocyten Leukemie dient met spoed een PML/RAR kleuring met anti PML antilichaam te worden ingezet (morfologie lab).

Voetnoot (1) Een diagnostische liquorpunctie bij leukocytose en extramedullaire ziekte moet verricht worden na klaring van blasten uit het perifere bloed. In geval van neurologische symptomatologie wordt niet gewacht tot klaring van de blasten uit het perifeer bloed met het doen van een diagnostische liquorpunctie.

Voetnoot (2) Hepato/splenomegalie zal niet beschouwd worden als risicofactor voor CZS lokalisatie, gezien de relatief hoge prevalentie hiervan versus de lage prevalentie van CZS lokalisatie en de daaruit voortkomende lage diagnostische opbrengst.

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

Voor externe ziekenhuizen – lab aanvraag Integrale diagnostiek: https://www.erasmusmc.nl/nl-nl/laboratoriumdiagnostiek/aanvraagformulieren

Risico classificatie AML

Bij alle patiënten met een AML dient de risicogroep bepaald te worden.

Voor patiënten die in klinische studies worden behandeld, wordt de risicoclassificatie van de betreffende studie aangehouden. Buiten studieverband geldt de ELN 2022 risicoclassificatie voor patiënten die met intensieve chemo(-immuno) therapie behandeld worden en de ELN 2024 risicoclassificatie voor patiënten die met minder intensieve therapie behandeld worden.

 

Behandeling

Hyperleukocytose

Definitie hyperleukocytose:  WBC en/of blasten >100 x10⁹/l.

Definitie symptomatische hyperleukocytose:

• neurologische symptomen, zoals verwardheid, slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, delier, coma en parenchymale bloedingen.
• longcomplicaties, zoals hypoxemie, diffuse alveolaire bloedingen en respiratoire insufficiëntie.

Beleid:

• asymptomatisch: direct starten met hydroxycarbamide (minimaal 3 dd 1000 mg)
• symptomatisch: direct starten met intensieve chemotherapie teneinde snelle cytoreductie te bewerkstelligen.

Er is geen plaats meer voor leukaferese bij hyperleukocytose.

 

Initiële therapie AML

Behandeling bij patiënten die fit zijn voor intensieve therapie

Uitgangspunten:

• Behandeling vindt zo veel mogelijk in studieverband plaats (zie onder “AML studies”)
• Buiten studieverband geldt dat de controle-arm van de HOVON 501 als standaardbehandeling wordt beschouwd (basisschema)
• Het basisschema bestaat uit twee remissie-inductiekuren en een consolidatiebehandeling. De eerste remissie-inductiekuur bestaat uit een continue i.v. infusie van cytarabine 200 mg/m2 (24 uur infusie) gedurende 7 dagen en daunorubicine 60 mg/m2 i.v. op dag 1-3.De tweede remissie-inductiekuur bestaat uit twee giften cytarabine 1000 mg/m2 i.v. per 24 uur, gedurende 4 dagen. Bij patiënten tot en met 60 jaar wordt daunorubicine 60 mg/m2 i.v. op dag 1 t/m 2 toegevoegd. Bij patiënten vanaf 61 jaar wordt geen daunorubicine gegeven
• De consolidatiebehandeling is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt (zie “Consolidatie”).

Consolidatie

De keuze voor consolidatie met chemotherapie (intermediate dose cytarabine) dan wel allogene stamceltransplantatie vindt risicogestuurd plaats op basis van de ELN 2022 genetische risico-classificatie, CRe, hyperleukocytose bij diagnose, MRD na de tweede inductiekuur en leeftijd.

Voetnoten:

1. IDAC: intermediate dose cytarabine. Deze behandeling bestaat uit 3 cycli, waarbij elke cyclus bestaat uit cytarabine 2 dd 1500 mg/m² op dag 1 t/m 3 (bij patiënten ≤60 jaar) of cytarabine 2 dd 1000 mg/m² op dag 1 t/m 3 (bij patiënten >60 jaar).
2. MRD bepaling na remissie inductie cyclus 2
3. Indien ELN 2022 “intermediate risk” maar zonder CRe: allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
4. Indien ELN 2022 “intermediate risk” maar leukocytose (>100): allo-SCT (onafhankelijk van MRD)
5. Bij oudere patiënten (in het Erasmus MC gedefinieerd als >65 jaar) kan een allo-SCT worden overwogen ongeacht de ELN2022 risico-categorie gezien de in het algemeen slechte uitkomst van oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten. Bij deze patiënten moet het TRM risico worden meegewogen in de besluitvorming.
6. Afkortingen: MFC = multicolor flow cytometry; LOD = limit of detection

Onderhoudsbehandeling met azacitidine

Bij patiënten die in remissie zijn gekomen na intensieve chemotherapie, maar niet (direct) in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie, verlengt onderhoudsbehandeling met azacitidine 50 mg/m2 sc gedurende 5 dagen per 4 weken de ziektevrije overleving (uitkomst van HOVON 97 studie). Deze studie was niet gepowerd op overleving.

De prospectief gerandomiseerde QUAZAR studie heeft een significant overlevingsvoordeel laten zien van onderhoudsbehandeling met een orale formulering van azacitidine (Onureg, 300mg, 1dd gedurende 14 dagen in cycli van 28 dagen) bij patiënten die na inductiebehandeling niet in aanmerking kwamen voor een allogene SCT.

Op grond van deze data, waarbij formeel alleen voor orale azacitidine een overlevingsvoordeel is aangetoond, ondersteunt de werkgroep het gebruik van orale azacitidine in deze setting. Subcutane toediening wordt evenwel als een redelijk tot goed alternatief beschouwd (indien orale azacitidine niet beschikbaar is in een ziekenhuis). De behandeling wordt in principe voortgezet tot aan progressie, allogene HCT of inaceptabele toxiciteit.

FLT3 mutaties

Bij AML patiënten met een FLT3-TKD mutatie en bij patiënten ouder dan 60 jaar met een FLT3-ITD mutatie wordt de multi-kinase remmer midostaurine toegevoegd aan de behandeling met intensieve chemotherapie (2dd 50 mg po op dag 8-21 van inductiekuren en op dag 8-21 van consolidatiekuren). Bij patiënten van 60 jaar of jonger met een FLT3-ITD mutatie kan eveneens worden gekozen voor midostaurine maar kan als alternatief ook worden gekozen voor quizartinib (1dd 35.4 mg op dag 8-21 van inductiekuren en op dag 6-19 van consolidatiekuren). Quizartinib is niet werkzaam bij FLT3-TKD mutaties.

Midostaurine kan worden gegeven als onderhoudsbehandeling (2dd 50 mg po) gedurende een jaar na consolidatiebehandeling met chemotherapie of autologe stamceltransplantatie. Quizartinib kan worden gegeven als onderhoudsbehandeling na consolidatiebehandeling met chemotherapie, autologe stamceltransplantatie of allogene stamceltransplantatie, waarbij het advies is om de behandelduur ook te beperken tot een jaar.De dosering is 1dd 53 mg; gedurende de eerste cyclus opbouwen (starten met 1dd 26.5 gedurende twee weken, dan naar 1dd 53 mg als QTcF ≤ 450 ms)

MRD bepalingen bij diagnose, tijdens behandeling en follow-up

AML-studies

Zie KMS 

HOVON 501: A Randomized, Placebo-Controlled Phase III Study of Induction and Consolidation Chemotherapy With Venetoclax in Adult Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome With Excess Blasts-2

HOVON 181: Bleximenib or Placebo in Combination with Standard Induction and Consolidation Therapy followed by Maintenance for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed KMT2-Arearranged or NPM1-mutant Acute Myeloid Leukemia Eligible for Intensive Chemotherapy: a double-blind phase 3 study

HOVON 173: Ivosidenib and Azacitidine With or Without Venetoclax in Adult Patients With Newly Diagnosed IDH1-Mutated AML or MDS/AML Considered Ineligible for Intensive Chemotherapy (EVOLVE I)

HOVON 177: Randomized study to assess revumenib in combination with azacitidine + venetoclax in adultpatients with newly diagnosed NPM1-mutated or KMT2A-rearranged AML ineligible forintensive chemotherapy (HOVON 177 AML / EVOLVE 2)

ICF procedure voor pre-screening nieuwe Leukemie patiënt

Behandeling bij (oudere) patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Uitgangspunten

• Behandeling vindt zo veel mogelijk in studieverband plaats (zie boven onder “AML studies“)
• De standaardbehandeling voor een patiënt (zonder IDH1 of TP53 mutatie) met een nieuw gediagnosticeerde AML die niet fit is voor intensieve chemotherapie, maar wel (maximaal) behandeld wil worden, bestaat uit een hypomethylerend middel (azacitidine of decitabine) in combinatie met venetoclax.
• Bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde AML met een IDH1 mutatie die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie geeft toevoeging van ivosidenib aan azacitidine een significant betere EFS en OS (vergeleken met monotherapie azacitidine) met een acceptabel bijwerkingenprofiel en is de behandeling van voorkeur.

Venetoclax + azacitidine (of venetoclax + decitabine)

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine of: Decitabine	75 mg/m2 sc 20 mg/m2 iv	dag 1-7 of 1-5 + 8-9 dag 1-5 of 1-10
Venetoclax	Ramp-up: 100 mg∗ po 200 mg∗ po 400 mg∗ po	dag 1 dag 2 dag 3-21 of 28**
∗ = Dosisreductie tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers” ** = Als bij beenmergonderzoek op dag 21 het aantal blasten <5% of het beenmerg hypocellulair (cellulariteit <10%) is, wordt venetoclax gestaakt; bij >5% blasten en zonder hypocellulariteit wordt gecontinueerd tot maximaal 28 dagen

Cyclus 2

Cyclus te starten bij: – Bij persisterende ziekte direct aansluitend aan cyclus 1 (dus dag 29 van cyclus 1) – Bij responsieve ziekte (blasten <5%) of hypocellulariteit (<10%) indien recovery (i.e. neutrofielen >0.5×109/l en trombocyten >50×109/l)
Middel	Response status	Dosering	Dagen
Azacitidine of: Decitabine		75 mg/m2 sc 20 mg/m2 iv	dag 1-7 of dag 1-5 + 8-9 dag 1-5
Venetoclax	Responsieve ziekte of hypocellulariteit (<10%)	400 mg	Indien recovery vanaf cyclus 1: ≤ 35 dagen: dag 1-21 >35 dagen: dag 1-14
	Persisterende ziekte	400 mg	dag 1-21 of 28

 

Cyclus 3 en verder

Cyclus te starten bij recovery (i.e. neutrofielen >0.5×109/l en trombocyten >50×109/l). NB Bij persisterende ziekte overweeg behandeling te staken.
Middel	Responsstatus	Dosering	Dagen
Azacitidine of: Decitabine		75 mg/m2 s.c. 20 mg/m2 iv	Dag 1-7 of 1-5 + 8-9** Dag 1-5**
Venetoclax	Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig, bij verdenking op onvoldoende respons of progressieve ziekte wel BM herhalen	400 mg*	Indien recovery vanaf voorgaande cyclus: ≤ 35 dagen: dag 1-14 >35 dagen: dag 1-7
* Dosisreductie zie tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers” ** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 7 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen)

Aandachtspunten:

1. Aanpassing van de dosering venetoclax bij combinatie met CYP3A remmers, waarbij onderscheid gemaakt moet worden tussen matige CYP3A remmers (o.a. ciprofloxacine, fluconazol, isavuconazol, etc) en sterke CYP3A remmers (o.a. posaconazol, voriconazol, itraconazol, etc). Zie HOVON richtlijn AML 10-06-2025 (AML – MEDonline publisher).
2. In de praktijk is continue behandeling met venetoclax gedurende 28 dagen tijdens vervolgcycli doorgaans te toxisch en zijn aanpassingen in de duur van de behandeling noodzakelijk. Aanpassingen dienen plaats te vinden op basis van respons van ziekte (percentage blasten) in het beenmerg, beenmergcellulariteit en herstel van perifere bloedwaarden. Het verrichten van een vroeg beenmergonderzoek (rond dag 21 van de eerste cyclus) is hierbij van groot belang. Zie bovenstaande tabellen.

Alternatieve behandelopties:

• Decitabine 20 mg/m2 iv gedurende 5 opeenvolgende dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie;
• Decitabine 20 mg/m2 iv gedurende 10 opeenvolgende dagen per 28 dagen; duur 2e cyclus gestuurd door percentage blasten in het beenmerg op dag 28 (<5% dan verder met 5 dagen; ≥5% dan verder met 10 dagen; maximaal 3 kuren van 10 dagen; responsbeoordeling na 2-4 kuren; behandeling tot progressie);
• Decitabine/cedazurine 35 mg/ 100 mg p.o. gedurende 5 dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie
• Azacitidine 75 mg/m2c. gedurende 7 opeenvolgende dagen per 28 dagen of op dag 1-5 en dag 8 en 9; responsbeoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie;
• Cytarabine 2 dd 20 mg of 1 dd 20 mg/m2c., voor 10-14 dagen, elke 4-6 weken; behandeling tot progressie;
• Ondersteunende behandeling met al dan niet hydroxycarbamide of 6-mercaptopurine, transfusies, antibiotica.

Azacitidine met ivosidenib

De gerandomiseerde fase 3 AGILE studie bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerde AML met IDH1 mutatie toonde aan dat toevoegen van ivosidenib (1dd 500 mg po dag continu) aan azacitidine (75 mg/m2 sc of iv dag 1-7 in 28-daagse cycli) resulteerde in een significant betere mediane EFS en OS. De frequentie van febriele neutropenie en infecties was lager in de ivosidenib-arm. Hoewel azacitidine/ivosidenib niet direct in een gerandomiseerde studie vergeleken is met azacitidine/venetoclax, adviseert de landelijke werkgroep op basis van de beschikbare gegevens voor patiënten met AML, niet fit voor intensieve chemotherapie en met een IDH1 mutatie, behandeling met azacitidine en ivosidenib. Dit impliceert dat bij alle patiënten die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie moleculair onderzoek moet plaatsvinden om de aanwezigheid van een IDH1 mutatie te bepalen.

 

Initiële therapie APL

Risicoclassificatie APL en behandeling

Risico classificatie APL en keuze behandeling

Risicogroep:	Behandeling:
Laag risico:  WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten > 40 x 109/L   Intermediair risico:  WBC ≤ 10 x 109/L en thrombocyten ≤ 40 x 109/L	Inductie: ATO 0,15 mg/kg/dag + ATRA 45 mg/m2/dag (tot CR *)  (bij leukocytose (>10 x 109/L) moet Hydroxycarbamide worden toegevoegd) Consolidatie: 4 blokken van -> ATO 0,15 mg/kg/dag – 5 dagen per week gedurende 4 weken (dus week 1-4; 9-12; 17-20; 25-28) én 7 blokken van -> ATRA 45 mg/m2/dag gedurende 15 dagen elke 2 weken (dus week 1-2; 5-6; 9-10; 13-14; 17-18; 21-22; 25-26) Geen onderhoudsbehandeling klik hier voor het schema
Hoog risico: WBC > 10 x 109/L	buiten studieverband: behandeling volgens experimentele arm APOLLO studie (zie arm A van HOVON 138)

APL dosis aanpassingen (volgens de HOVON richtlijn)

• Voor kinderen/patiënten <20 jaar wordt de ATRA-dosering verlaagd naar 20 mg/m²
• Dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leukocyten aantal > 5 x 109/L ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande); alternatief is 0.5 mg/kg prednisolon gedurende 3 weken.
• In geval chemotherapie wordt gegeven, dient bij patiënten > 70 jaar de dosering idarubicine gereduceerd te worden tot 3 dagen (dag 2, 4, 6) (i.p.v. 4 dagen (dag 2,4,6,8)) tijdens de inductie.  
• Bij leukocytose: als leukocyten tussen 10-50 x10⁹/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide toevoegen; als leukocyten >50 x10⁹/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide toevoegen. Hydroxycarbamide moet worden gestopt als leukocyten < 10 x10^9/L

Complicaties bij APL 

Bloedingen of trombose bij APL

• De eerste 10 dagen het aantal trombocyten boven de 30×10⁹/L en het Hb boven 5,5 mmol/L houden.
• Bij patiënten met een hoog risico op bloeding (> 70 jaar, leukocyten > 10×10⁹/L, creatinine > 140 μmol/L) dienen de trombocyten boven 50×10⁹/L gehouden te worden.
• Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe
• Het advies van experts is “liberaal” Omniplasma, plasma of cryoprecipitaat toe te dienen om het fibrinogeen boven 1-1,5 g/L te houden
• Gezien bloedingsrisico geen CVC plaatsen en geen leukaferese

Complicaties bij behandeling APL 

APL differentiatiesyndroom (A-DS)

• Als een patiënt met APL die wordt behandeld met ATRA of ATO koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericard vocht ontwikkelt, dient men ervan uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een
  A-DS (ondanks de differentiaaldiagnose: pneumonie, decompensatie) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg).
• Stijging van leukocyten bij ATRA/ATO combinatietherapie is op zich geen teken van A-DS, maar het optreden van een deel van deze symptomen (dus niet het complete scala van mogelijke symptomen) kan al wijzen op een A-DS. In principe dient de ATRA en/of ATO gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATRA en/of ATO.
• Bij oplopend aantal leukocyten moet hydroxycarbamide worden toegevoegd (als leukocyten tussen 10-50 x10⁹/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide; als leukocyten tussen >50 x10⁹/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide). Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATRA/ATO weer herstart worden (in 50% dosis, in een week op te bouwen tot 100% dosis).
• NB de aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename meer dan 5 kg. Patiënten met 2 of 3 kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS (volgens Montesinos et al.).

Pseudotumor cerebri

Als de diagnose is gesteld (LP met vaststelling hoge liquor druk) dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Ook hierbij kan ATRA weer hervat worden, eventueel gecombineerd met (profylactisch) dexamethason (2 dd 5 mg) na verbetering van de kliniek maar in lagere dosering

Bijwerkingen ATO

• QT-verlenging. In de ATRA/ATO NEJM  studie: Een interval van > 450 ms voor mannen en > 460 ms voor vrouwen werd beschouwd als verlengd.
• Bij QTc boven deze waarden werd de toediening van ATO en ook andere medicatie met invloed op QTc onderbroken en elektrolyten werden gecorrigeerd (indien nodig).
• Bij normalisatie van QTc werd ATO hervat in dosering van 0,075 mg/kg (50%) .Als in de eerste week dan geen verdere verlenging optrad werd de ATO stapsgewijs opgehoogd naar 0,11 mg/kg. Als dit dosisniveau ook gedurende een week geen QTc verlenging gaf, werd de dosering ATO verder opgehoogd tot de volledige dosis.
• Derhalve is het uitdrukkelijk advies om het ECG minimaal 1x per week te verrichten en in geval van tekenen van QT verlenging 2-3 x per week. Aandacht voor normale waarden van elektrolyten.
• Hepatotoxiciteit. Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5x ULN) is het advies om tijdelijk ATRA en/of ATO te staken. ATRA en/of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als de leverwaarden zijn gedaald naar < 4x ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, de dosering ATRA en/of ATO hervatten op 100%. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.

APL respons evaluaties

• Eerste evaluatie beenmergaspiraat wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur. Indien nog geen morfologische complete remissie is bereikt dan wordt wekelijks een beenmergaspiraat herhaald tot bereiken CR (remissie wordt altijd bereikt). Bij remissie (< 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) staak ATO/ATRA. Bevestig remissie na hematologisch herstel (N > 1 en Tr > 100).
• Follow-up parameters: De complete remissie wordt bepaald met een PCR op PML-RARA, het transcript van het fusie-gen. Deze PCR heeft een gevoeligheid van 10^-4 – 10^-5 en dient op het beenmerg negatief te zijn na het afsluiten van de inductie- en consolidatiebehandeling (dus voor het starten van de onderhoudsfase).
• Een blijvend positieve PCR voor PML-RARA impliceert dat de leukemie niet in een remissie is gekomen en vereist aanvullende behandeling. Een allogene HCT moet dan sterk worden overwogen. Verder kan de PCR (bijv. 3-maandelijks) (om PML-RARA te detecteren) herhaald worden na behandeling van de high-risk APL groep gedurende de eerste 2 jaar na behandeling.

Therapie bij AML refractaire ziekte en na recidief

Beslissen over keuze van therapie afhankelijk van risicofactoren (leeftijd, risicoindeling leukemie, voorafgaande transplantatie, duur van de remissie voorafgaande aan het recidief, comorbiditeit, eerdere complicaties) en van moleculaire kenmerken (waaronder eventuele aanwezigheid FLT3-mutatie bij recidief). Bij een recidief AML dient opnieuw moleculair-genetisch onderzoek verricht te worden. In het algemeen is de prognose van een recidief AML beperkt.
De therapeutische mogelijkheden zijn:

• reïnductie chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie of DLI;
• indien FLT3-mutatie (ITD of TKD): gilteritinib gevolgd door allogene stamceltransplantatie of DLI;
• donor lymfocyten infusie (DLI) bij recidief in een tevoren getransplanteerde patiënt;
• fase I-II studies zie KMS;
• venetoclax in combinatie met azacitidine (of decitabine of lage dosis cytarabine) kan overwogen worden maar is niet geregistreerd voor deze indicatie;
• palliatieve behandeling

Recidief na een eerdere complete remissie (zonder allogene SCT)

Bij recidief van AML (waarbij in CR1 geen alloSCT): opnieuw remissie inductie behandeling en in geval van een nieuwe CR – alloSCT mits eligible.
Opties voor remissie-inductiebehandeling, afhankelijk van ziekte- en patientgerelateerde factoren:

1. inductie chemotherapie: Cytarabine 1500 mg/m² a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en Daunorubicine 90 mg/m² op dag 1 t/m 3
   Let op cumulatieve anthracycline dosering ( https://www.vademecumhematologie.nl/berekeningen/cumulatieve-antracycline-dosering/)
   Aanvullend geldt: bij risicofactoren voor antracycline-geinduceerde cardiotoxiciteit overweeg daunorubicine 60 mg/m² op dag 1 t/m 3. Risicofactoren zijn o.a.:
   • Leeftijd > 65 jaar   
   • Eerder cardiovasculair event
   • Risicofactoren voor cardiovasculair event (roken, DM, hypertensie)
   • LVEF < 50% (55%)
   • Radiotherapie met exposure hart
   • Chronische nierziekte
2. Indien bij refractaire ziekte/recidief een FLT3-mutatie (ITD of TKD) aantoonbaar is: gilteritinib monotherapie. Dit kan ook effectief zijn na eerdere behandeling met de FLT3-remmer midostaurine in de eerste lijn.
3. venetoclax in combinatie met azacitidine (of decitabine of lage dosis cytarabine) kan overwogen worden, met name bij vroeg recidief, maar is niet geregistreerd voor deze indicatie; een eventuele aanvraag voor toestemming van gebruik dient vooraf individueel afgewogen te worden.

In overige gevallen van recidief:  onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studies.

Indien er geen passende Fase I-II studie beschikbaar is of eventueel patiënt de mogelijkheid van Fase I-II studie afwijst: palliatieve behandeling

Recidief na allogene SCT

1. Hernieuwde remissie-inductie en indien morfologisch CR gevolgd door DLI, wanneer aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
   • geen actieve GvHD
   • in verleden geen acute GVHD III-IV of chr. ext. GvHD gehad
   • relapse niet binnen 6 mnd na alloSCT.

   • Opties voor remissie-inductie: zie boven (inductie chemotherapie, gilteritinib of venetoclax/azacitidine, afhankelijk van patiëntspecifieke factoren)

2. Onderzoek de mogelijkheid van Fase I-II studie.

Primair refractaire ziekte

In principe gelden dezelfde overwegingen als boven genoemd bij recidief.

In een geselecteerde groep patiënten kan overwogen worden om door te gaan naar allogene stamceltransplantatie ondanks het niet behalen van een complete remissie. Hierbij kan gebruikt gemaakt worden van onderstaande risicoscore (Todisco et al, Bone Marrow Transplantation (2017) 52, 955-961), waarbij deze optie alleen overwogen kan worden bij patiënten met score 0 (0 of 1 risicofactoren).

Variabele	Score
Aantal cycli chemotherapie
≤ 2	0
> 2	1
Blast infiltratie
Beenmerg < 25%; geen in perifeer bloed	0
Beenmerg ≥ 25% of blasten in perifeer bloed	1
Leeftijd
≤ 60 jaar	0
> 60 jaar	1
Cytogenetica/moleculair
Favorable/Intermediate I	0
Intermediate II/Adverse	1

Score	Risicofactoren	HR (95% CI)	3 jaar OS
0	0-1		32%
1	2	1.73 (1.13-2.63)	10%
2	3-4	2.62 (1.68-4.10)	3% (2 jaar)

Recidief APL

Behandeling met arseentrioxide (ATO)

• Inductiekuur 0.15 mg/kg/dag, 7 dagen per week, i.v. 1-2 uurs infuus tot morfologisch CR, met maximum van 60 dagen.
  (CR = neutro’s >1500/µl, platelets >100000/µl in perifeer bloed, blasten + promyelocyten <5% in BM. (BM aspiraat verrichten als criteria voor CR in perifeer bloed zijn bereikt, op dg 60 van ATO, of eerder als nodig).
  Indien na 60 dgn geen morfologisch CR: combinatietherapie van ATO, ATRA en/of chemotherapie (bijv hoge dosis cytarabine).
• Consolidatiekuur 0.15 mg/kg/dag i.v., 5 dgn/wk, 5 wk (start na 4 weken na einde inductie-kuur).
• Vervolgbehandeling afhankelijk van PCR na consolidatiekuur.

PCR positief:	2e consolidatiekuur. Nadien PCR positief: overweeg eerst combinatie van ATO, ATRA en/of chemotherapie alvorens verder te gaan naar allogene PSCT (bij lft <40 jr)
	Nadien PCR negatief: zie verder
PCR negatief:	Autologe PSCT

 

Respons criteria

ELN 2022 respons criteria

Category	Definition	Comment
Response:
Complete remission (CR)a,b,c	Bone marrow blasts <5%; absence of circulating blasts or blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; ANC ≥1.0 x 109/L (1,000/μL); platelet count ≥100 x 109/L (100,000/μL)
CR with partial hematologic recovery (CRh)a,b,c	ANC ≥0.5 x 109/L (500/μL) and platelet count ≥50 x 109/L (50,000/μL), otherwise all other CR criteria met	If CRh used, CRi should only include patients not meeting the definition of CRh
CR with incomplete hematologic recovery (CRi)a,b,c	All CR criteria except for residual neutropenia <1.0 x 109/L (1.000/μL) or thrombocytopenia <100 x 109/L (100,000/μL)
Morphologic leukemia-free state (MLFS)	Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of circulating blasts; absence of extramedullary disease; no hematologic recovery required	Marrow should not merely be “aplastic”; bone marrow spicules should be present; at least 200 cells should be enumerated in the aspirate or cellularity should be at least 10% in the biopsy. Mainly used in the context of phase 1-2 clinical trials
Partial remission (PR)	All hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%; and decrease of pre-treatment bone marrow blast percentage by at least 50%	Mainly used in the context of phase 1-2 clinical trials
No response	Patients evaluable for response but not meeting the criteria for CR, CRh, CRi, MLFS or PR are categorized as having no response prior to the response landmark. Patients failing to achieve response by the designated landmark are designated as having refractory disease
Non-evaluable for response	Non-evaluable for response will include patients lacking an adequate bone marrow response evaluation. This category will include patients with early death, withdrawal prior to response assessment, or a technically suboptimal bone marrow sample precluding assessment
Response ((if including assessment of MRD)d
CR, CRh or CRi without MRDc (CRMRD-, CRhMRD- or CRiMRD-)	CR, CRh or CRi with MRD below a defined threshold for a genetic marker by qPCR, or by MFC. Response without MRD should be confirmed with a subsequent assessment at least 4 weeks apart. The date of response without MRD is the first date in which the MRD was below the defined threshold Response with MRD detection at low-level (CRMRD-LL) is included in this category of CR, CRh or CRi without MRD. CRMRD-LL is currently only defined for NPM1-mutant and CBF-AML	Sensitivities vary by marker tested, and by method used; therefore, test used, tissue source and minimum assay sensitivity for evaluability should be reported; analyses should be done in experienced laboratories (centralized diagnostics)
Treatment failure
Refractory disease	No CR, CRh or CRi at the response landmark, ie, after 2 courses of intensive induction treatment or a defined landmark, eg, 180 days after commencing less-intensive therapy	Patients not responding to a first cycle of 7+3 should be considered for a regimen containing higher doses of cytarabine
Relapsed disease (after CR, CRh or CRi)	Bone marrow blasts ≥5%; or reappearance of blasts in the blood in at least 2 peripheral blood samples at least one week
ANC, absolute neutrophil count; CBF, core-binding factor; MFC, multi-parameter flow cytometry; MRD; measurable residual disease; NGS, next-generation sequencing; qPCR, quantitative polymerase chain reaction; VAF, variant allele frequency a) To recognize the potential for continuing improvements in blood counts after myelosuppressive therapy, response definitions for patients with marrow blast clearance (<5%) may be adjusted to reflect the best hematologic response achieved prior to commencement of the next treatment cycle. Aspirate reports that include MLFS, CRh, or CRi should note the potential for post-marrow blood counts to alter the final response designation. Patients should not have received G-CSF, nor platelet transfusions within 7 days prior to hematologic response determination.  b) For patients with CR, CRh or CRi, the presence of a low percentage of circulating blasts in the blood may represent a regenerating marrow and should not be interpreted as persistent disease. In such cases the blasts generally disappear within a week. c) A response landmark for CR, CRh or CRi should be stated, eg, after two cycles of intensive therapy; this landmark may be longer for non-intensive based treatment options, eg,180 days. d) MFC-MRD positivity is defined as 0.1% of CD45 expressing cells with the target immunophenotype. MRD test positivity by qPCR is defined as cycling threshold (Ct) <40 and is negative if Ct 40 in 2 of 3 replicates. In NPM1-mutated and CBF-AML, CR with molecular MRD detectable at low-level (CRMRD-LL) defined as <2% is designated as negative for MRD, because when measured at the end of consolidation treatment, is associated with a very low relapse rate. NB) zie de blokjes bij de Ct waarde  –