Voor uitgebreidere informatie m.b.t. de NVvH/HOVON richtlijnen:

Burkitt Lymfoom – MEDonline publisher

https://publicatie.nefro.nl/richtlijnen/burkitt-lymfoom-richtlijn-2022/

De diagnose Burkitt lymfoom wordt gesteld door middel van histologie, immunohistochemie en FISH (geïsoleerde Myc translocatie in afwezigheid van bcl2 of bcl6 translocatie).
De prognose is gunstig als de patiënt behandeld kan worden met intensieve chemotherapie en CZS profylaxe. Dit dient plaats te vinden in het Erasmus MC.
Indien snelle behandeling geïndiceerd is, kan in afwachting van de diagnose (PA en FISH moeten wel zijn afgenomen) gestart worden met cyclofosfamide 300 mg per dag en prednison 100 mg per dag gedurende drie dagen, of een R-CHOP kuur. Denk aan tumorlysis profylaxe. 

Risicoclassificatie

Laag risico: de volgende factoren moeten allemaal aanwezig zijn:

• stadium I-II
• geen massa ≥ 7 cm
• normaal LDH
• WHO performance score 0 of 1

Hoog risico: alle overige patiënten.

Behandeling buiten studie verband:

Laag risico: Voorkeur 3 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M en intrathecale CZS profylaxe. Alternatief DA-EPOCH-R 3-6 cycli (interim PET gestuurd) met intrathecale profylaxe. 
Hoog risico: 2 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M/Rituximab-IVAC en CZS profylaxe of 6 cycli DA-EPOCH-R met intrathecale CZS profylaxe. Indien er geen (verdenking op) CZS lokalisatie is, dan heeft DA-EPOCH-R de voorkeur, omdat hierbij minder infectieuze complicaties worden gezien, en dit een poliklinische behandeling is.
Patiënten boven de 75 jaar en/of slechte performance status: beleid individualiseren, R-CHOP met dose-modified MTX en CZS profylaxe
HIV gerelateerd Burkitt lymfoom: De behandeling BL in de context van HIV is gelijk aan die van HIV negatieve patiënten. Altijd antibiotische profylaxe (cotrimoxazol 2 dd 960 mg (niet alleen PJP maar ook bacteriele profylaxe) en fluconazol 1 dd 200 mg, indien andere combinatie altijd PJP profylaxe onafhankelijk van het CD4 getal). Altijd CZS profylaxe met MTX/dexamethason indien er een extranodale lokalisatie is.

Schema dose modified R-CODOX-M

Schema dose-modified R-IVAC

De R-IVAC start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 10⁹/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 10⁹/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-IVAC moet binnen 5 weken na start R-CODOX-M starten, maar na herstel van bloedbeeld zo snel mogelijk.

De volgende R-CODOX-M cyclus start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 10⁹/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 10⁹/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-CODOX-M moet binnen 5 weken na start R-IVAC starten, maar na herstel van bloedbeeld zo snel mogelijk.

Patiënten die behandeld worden met R-CODOX-M/R-IVAC:

• Krijgen intensieve hematologische zorg
• Krijgen een triple lumen Hickman centrale lijn
• Let op doseringen MTX, ifosfamide en Cytarabine: is verschillend bij patiënten ≤ of > 65 jaar
• Worden geïsoleerd verpleegd, krijgen SDD en kiemarme voeding
• Krijgen penicilline profylaxe bij hoge dosis MTX en ARA-C

Schema Dose Adjusted EPOCH-R

Patiënten starten behandeling met DA-EPOCH-R in dose level 1 (zie tabel) In volgende cycli wordt de dosis voor doxorubicine, etoposide en cyclofosfamide verlaagd of verhoogd zoals beschreven in tabel, afhankelijk van de nadir van neutro’s en trombo’s.

Let op: G-CSF geven van d 6-15 of langer, na herstel van nadir, niet stoppen bij leucocytose.

Het is van belang in week 2 en 3 2 x per week, met minimaal 3 d ertussen, neutrofielen en trombocytenaantal te bepalen, om de nadir te kennen en volgende dose level te kunnen bepalen

Kuren a 21 dagen. Kuur uitstellen als neutro < 1, en tr < 75

In totaal 8 profylactische i.t. injecties, dag 1 en 5 van kuur 1-4.
In totaal 8 infusen rituximab, in cyclus 1 en 2 op dag 1 en 5, vanaf cyclus 3 alleen dag 1.

Dose adjustments during DA-EPOCH-R

Startdosis is dose level 1.

I. Primair centraal zenuwstelsellymfoom

Voor uitgebreide informatie zie de NVvH richtlijn PCZSL: : Primair Zenuwstelsel Lymfoom (PCZSL) – MEDonline publisher

Studies in tweede lijn: zie KMS (intern Erasmus MC) en HOVON/LLPC website Trials en LLPC

Lokalisatie in hersenen, leptomeningeaal, liquor, retina of glasvocht (NB: lokalisaties epiduraal, cornea of conjunctiva zijn geen CZS lokalisatie).

Onderzoek

• Bloedbeeld, leukocyten differentiatie, bloedgroep, irregulaire antistoffen.
• LDH, kreatinine, Na, K, bilirubine, leverenzymen, calcium, albumine, urinezuur, glucose.
• Virusserologie (hepatitis B, C, HIV). (hepatitis B wegens risico op reactivatie met ernstige hepatitis bij immunotherapie (prednison, rituximab) Luesserologie, toxoplasmaserologie
• FDG-PET scan met diagnostische CT. Indien geen PET mogelijk op korte termijn, dient beenmerglokalisatie te worden uitgesloten met punctie. 
• Consult neuro-oncologie
• Consult oogarts
• Consult andrologie op indicatie (fertiliteitsonderzoek, sperma invriezen).
• Counseling gynaecologie op indicatie
• MRI schedel met contrast (evt. CT schedel).
• LP: drukmeting (op indicatie), chemie, morfologie, immunofenotypering. Indien LP niet veilig mogelijk dan na 1^e kuur CT of MRI hersenen ter beoordeling mogelijkheid LP en dan LP indien mogelijk

Behandeling

Geïsoleerd primair CZS lymfoom

De inductiebehandeling bij patiënten met een primair CZS lymfoom is MBVP, 2 kuren. (Er is onvoldoende evidence voor toevoeging van rituximab aan MBVP)
Na bereiken van CR of PR volgt een consolidatiekuur met ARA-C, 2 dd 2 g/m², dag 1 en 2.
Eligible patiënten t/m 70 jaar komen hierna in aanmerking voor stamcelverzameling. Filgrastim start zoals bij andere kuren vanaf dag 4 na einde van de kuur, dus op dag 6.
Na succesvolle stamcelverzameling volgt opname voor conditionering met carmustine/thiotepa gevolgd door autologe stamceltransplantatie.
Voorwaarde hiervoor is wel dat de patiënt voldoet aan de eligibility criteria voor autologe stamceltransplantatie, en tenminste een Karnofsky score heeft van 70. Eligibility dient voorafgaande aan de stamcelverzameling in kaart te worden gebracht.

Een alternatief voor autologe stamceltransplantatie bij patiënten jonger dan 60 jaar is schedelbestraling. Dit dient met patiënt te worden besproken.

Alternatief; indien HD-MTX niet mogelijk is: RT hersenen inclusief basale meningen (dosering afhankelijk van conditie van patiënt).

MBVP:

Consolidatie ARA-C: 
Cytarabine 2 dd 2 g/m², dag 1 en 2 (totaal 4 toedieningen)

Conditioneringsschema carmustine/thiotepa

Indien keuze voor consolidatie radiotherapie:
Radiotherapie ter consolidatie wordt in principe alleen toegepast bij patiënten jonger dan 61 jaar in verband met het risico op cognitieve toxiciteit. Bij oudere patiënten wordt bestraling bij het bereiken van een CR niet toegepast. Indien bij hen een PR wordt bereikt, wordt verder beleid in multidisciplinair overleg besproken.

• Indien CR:
  
  • 20 x 1.5 Gy hersenen inclusief basale meningen (+/- orbitae)
• Indien PR:
  • 20 x 1.5 Gy hersenen inclusief basale meningen (± orbitae) + geïntegreerde boost oorspronkelijke lymfoomlokalisatie 20 x 0.5 Gy
  • 22 x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (± orbitae)

Behandeling bij recidief

Indien patiënten in eerste lijn nog geen ASCT hebben gehad, dan geeft inductiechemotherapie gevolgd door HCT+ASCT een betere OS en PFS in R/R PCNSL
t.o.v. chemotherapie zonder ASCT en
t.o.v. radiotherapie (en minder(neuro)-toxiciteit)

Daarom bij geselecteerde groep patiënten:

• ≤ 70 jaar
• relapse PCNSL > 6 maanden na einde 1^e lijns behandeling en na uitsluiten systemische lokalisatie DLBCL
• Karnofsky score: 70% of meer (evt. met dexamethason)

Reïnductiebehandeling gevolgd door autologe SCT met thiotepa in conditionering

Keuze reinductiebehandeling (zie figuur):

• relapse 6 mnd-1 jaar: 2 kuren ICE, waarna respons evaluatie;
  indien CR of PR: 3^e ICE kuur gevolgd door stamcelmobilisatie, conditionering met carmustine en thiotepa en autologe SCT
• relapse > 1 jaar: 1 kuur MBVP, waarna respons evaluatie;
  indien CR of PR: 2^e MBVP kuur gevolgd door stamcelmobilisatie, conditionering met carmustine en thiotepa en autologe SCT

Indien stamcelcollectie na MBVP: start Zarzio op dag 20 (4 dagen na de 2^e MTX)
Indien stamcelcollectie na ICE: start Zarzio op dag 7

Overleg steeds de planning en startdatum met hemaferese afdeling.

Conditionering CNS lymfomen:
dag -6: carmustine 400 mg/m²
dag -5 en -4: Thiotepa 5 mg/kg (elke 12 uur)
dag 0: autologe stamceltransplantatie: reïnfusie van > 2,5 x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg

Indien in eerste lijn al een ASCT heeft plaatsgevonden, of indien patiënt niet eligible is voor ASCT, dan moet het beleid individueel bepaald worden, afhankelijk van duur van de remissie en klinische conditie van de patiënt.
WBRT is een van de mogelijkheden indien niet eerder gegeven.
Een alternatief is lenalidomide 25 mg/d, 21-28 dagen

Check altijd beschikbaarheid studies

II. Leptomeningeale en/of intracerebrale lokalisatie(s) van systemisch NHL

Onderzoek

• Volledig stageringsonderzoek als bij NHL.
• Aanvullend:
  • Consult neuroloog.
  • MRI (evt CT) schedel + MRI wervelkanaal op indicatie.
  • LP: drukmeting (op indicatie), chemie, morfologie + PA, immunofenotypering.

Behandeling

2a. Indien CZS lokalisatie in de eerste lijn

• Systemische behandeling van NHL met immuno-chemotherapie.
  • Indien enkel liquor positief:
    R-CHOP afwisselend met 3 x hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) intraveneus (start tussen dag 7 en 9), en intrathecaal behandeling met methotrexaat: herhaalde L.P.’s: methotrexaat 15 mg + dexamethason 4 mg, 2 x per week totdat liquor 2 x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) maar tenminste 4 x, gevolgd door 2 toedieningen 1 x per week, daarna 2 injecties om de 2 weken en vervolgens 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties. Indien geen respons optreedt switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema. Een intraveneuze MTX “telt” als een intrathecale toediening.

  • Indien intracerebraal, of evidente leptomeningeale lokalisatie op MRI:
    tussen de kuren R-CHOP (tussen dag 7 en 9) hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) intraveneus, totaal 6 x.
    • Indien geen lokalisatie in liquor, dan geen it MTX.
    • Indien ook liquor lokalisatie, dan bij symptomatische leptomeningeale lokalisatie ook intrathecale behandeling met MTX. Indien asymptomatisch, dan controle LP na 2 x MTX iv. Indien dan nog steeds lokalisatie in liquor, dan it MTX toevoegen, op de dag van de CHOP, en 2 x per week tot liquor schoon. (MTX iv telt mee als gift). Als liquor schoon is geworden afgebouwd zoals bij positieve liquor, zie hierboven.
• Geen radiotherapie ter consolidatie na bereiken CR. Bij PR valt consolidatie RT te overwegen bij patiënten ≤ 60 jaar. (Op MDO te bespreken)
  • Bij lokalisatie intracranieel:
    • Indien PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 20 x 1,5 Gy hersenen inclusief basale meningen + geïntegreerde boost op oorspronkelijke lymfoomlokalisatie 20 x 0,5 Gy, of 22 x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen.
    • Indien PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 18 x 2 Gy op de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie.
      De dosering kan eventueel worden aangepast afhankelijk van lymfoom entiteit (denk aan Burkitt lymfoom)
• Bij patiënten > 60 jaar & PR na systemische therapie: individualiseer beleid met betrekking tot radiotherapie (i.v.m. verhoogde kans op neurotoxiciteit na RT)

2b. Indien CZS lokalisatie als eerste uiting van een recidief, zonder een systemisch recidief

Indien < 70 jaar: volgens HOVON 80 schema: R-DHAP en op dag 14 HD-MTX, en intrathecaal methotrexaat bij positieve liquor. Indien na twee kuren tenminste PR en liquor en beenmerg negatief dan na 3^e R-DHAP stamcelcollectie, daarna 3^e kuur HD-MTX, en dan autologe stamceltransplantatie. Conditionering met carmustine/thiotepa.

Indien het CZS recidief heel laat optreedt, (>5 jaar na primaire diagnose) kan overwogen worden te behandelen met MBVP (en geen therapie gericht op eventuele systeemlokalisatie):

Patiënten met een secundair CZS recidief komen in aanmerking voor CAR-T cel behandeling indien refractair op 2^e lijnsbehandeling. Patiënten dienen te worden besproken in de landelijke tumorboard (verwijsformulier).  

Conditionering CNS lymfomen:
dag -6: carmustine 400 mg/m²
dag -5 en -4: Thiotepa 5 mg/kg (elke 12 uur)
dag 0: autologe stamceltransplantatie: reïnfusie van > 2,5 x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg

Radiotherapie hersenen inclusief basale meningen kan indien geen CR bereikt is in multidisciplinair overleg worden overwogen.

Indien > 70 jaar:

palliatief beleid. Overweeg schedelbestraling of lenalidomide

2c. Indien CZS lokalisatie met een gelijktijdig systemisch recidief

Patiënten met een secundair CZS recidief en systemisch recidief komen in aanmerking voor CAR-T cel behandeling indien het recidief optreedt binnen 12 maanden na afronden van de 1^e lijns behandeling. Patiënten dienen te worden besproken in de landelijke tumorboard (verwijsformulier).

Bij patiënten met een recidief > 1 jaar na de 1^e lijnsbehandeling: behandeling volgens HOVON 80 schema: R-DHAP en op dag 14 HD-MTX, en intrathecaal methotrexaat bij positieve liquor. Indien na twee kuren tenminste PR en liquor en beenmerg negatief dan na 3^e R-DHAP stamcelcollectie, daarna 3^e kuur HD-MTX, en dan autologe stamcel transplantatie. Conditionering met carmustine/thiotepa.

CAR-T cel behandeling moet overwogen worden in de 3^e lijn.

Indien > 70 jaar:

palliatief beleid. Overweeg schedelbestraling of lenalidomide

III Profylaxe bij hoog risico op CZS lokalisatie NHL (MEDonline-Publisher)

Indicaties: risico op CZS lokalisatie > 30%

• Burkitt lymfoom
• Lymfoblastair lymfoom
• Lokalisatie(s) van grootcellig lymfoom in testis, uterus, nier, bijnier.
• High grade lymphoma “dubbel hit lymfoom” (high-grade B-cell lymphoma, with myc and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)
• Intravasculair B-cellymfoom

Profylaxe bij DLBCL

• 2 giften HD-MTX, 3 g/m2, na einde van R-CHOP behandeling, na bereiken van CR. Alternatief: starten op dag 7-9 van R-CHOP kuur 2 en 3
• Bij primair testislymfoom: 2 x HD-MTX en 4 x intrathecale MTX
• NB bij intravasculair lymfoom: streef naar 6 x MTX iv.

Bij oudere patiënten terughoudend met CZS profylaxe i.v.m. toxiciteit.

IV Indicaties voor diagnostische LP, ter uitsluiting van CZS lokalisatie

Indicaties: risico op CZS lokalisatie 5-10%

• CNS-IPI 3 met epidurale lokalisatie
• CNS-IPI 4

CNS-IPI risicofactoren:

• • nier en/of bijnier lokalisatie
  • leeftijd > 60 jaar
  • LDH > normaal
  • ECOG performance status > 1
  • stadium III/IV
  • > 1 extranodale lokalisatie

V Trombocyten transfusie voor LP

1. Voor LP moeten trombo’s > 20 zijn (landelijke richtlijn)
2. Bij gebruik TAR moeten trombo’s > 40 zijn
3. Bij ingeschatte (of bekende) moeizame procedure: streef trombo’s > 40

Voor uitgebreidere informatie m.b.t. de NVvH/HOVON richtlijnen: DLBCL – MEDonline publisher

https:/hovon.nl/en/treatment-guidelines/lymphoma/

Initiële therapie

Studies in de eerste lijn

Raadpleeg altijd de HOVON Trials

Algemene principes R-CHOP toediening en evaluatie respons

• Poliklinische kuren (opname alleen op indicatie)
• Cardiologische screening systematische bij patiënten >65 jaar en op indicatie bij jongere patiënten (bv indien pre-expositie aan anthracyclines of cardiale voorgeschiedenis)
• Eventueel prefase geven met prednison 1 dd 100 mg gedurende 5 dagen (vooral overwegen bij ouderen en/of grote tumorload)
• Start tumor lysis profylaxe met allopurinol bij hoog LDH, hoog urinezuur of hoge tumorload
• Geen indicatie SDD, valaciclovir of cotrimoxazol profylaxe
• Geen standaard G-CSF profylaxe, ongeacht leeftijd. Overweeg wel pegfilgrastim 6 mg op dag 2 op indicatie.
• Bij ernstige algemene malaise/moeheid tijdens R-CHOP na de prednison kan de prednison worden afgebouwd in 3 dagen vanaf dag 5: 50 mg-25 mg-10 mg. Indien dit niet helpt kan hydrocortison worden gegeven oraal: 20 mg bij het opstaan in de ochtend en 10 mg om 12.00 uur
• Interim responsevaluatie vindt plaats na 3 kuren middels CT scan om progressieve ziekte uit te sluiten (of vroeger bij klinische verdenking op progressie). Minstens 10 dagen na kuur toediening. Er wordt geen interim PET-CT verricht wegens gebrek aan therapeutische consequenties, met uitzondering PET-gestuurd beleid in beperkte stadia.
• Responsevaluatie na afloop van de R-CHOP middels PET scan. Vaak volstaat low-dose CT
• De PET scan dient bij voorkeur 3-4 weken na de laatste chemotherapie en 3 maanden na de laatste radiotherapie te worden verricht.
• Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met 2^de lijnstherapie (CAR-T). Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2-3 maanden worden herhaald.

Dosisaanpassing richtlijnen

Geen dosisaanpassing bij eerste kuur.
Indien op dag 1 van volgende kuur neutrofielen < 1,0 x 10⁹/l en/of trombocyten < 80 x 10⁹/l, dan de kuur 3-4 dagen uitstellen en opnieuw bloedbeeld bepalen. Als dan deze waarden nog steeds niet zijn bereikt nogmaals 3-4 dagen uitstel. Tot deze waarden zijn bereikt elke 3-4 dagen controle. Wanneer het bloedbeeld voldoende is hersteld, dan de dosis aanpassen op geleide van onderstaande tabel:

CEOP schema voor patiënten met contra-indicatie voor anthracyclines

R-mini-CHOP schema (Peyrade F, et al. Lancet Oncol 2011)

Recidief of refractair DLBCL

Tweedelijnsbehandeling

Studies in tweede lijn: zie KMS (intern Erasmus MC) en HOVON/LLPC website Trials en LLPC

Primair refractair of recidief DLBCL binnen 1 jaar na einde 1^e lijnsbehandeling en bij sterke voorkeur PA-bewezen: CAR-T cel behandeling, indien patiënt ook aan de andere criteria voldoet. Patiënt bespreken in de CAR-T tumorboard (verwijsformulier).

Criteria voor CAR-T cel behandeling:

·        WHO 0-2
·        Neutro’s >1, Trombocyten ≥ 75, lymfocyten ≥ 100/µL (0.1x10e9/L)
·        Kreatinine ≤ 1.5xULN, kreatinineklaring > 40 ml/min (Cockcroft)
·        ALAT/ASAT ≤ 3xULN, bilirubine < 34 µmol/L (tenzij door syndroom van Gilbert)
·        CRP < 100
·        LVEF > 40% én klinisch goede LV functie. Geen significant pericardvocht
·        Geen significant pleuravocht. Baseline saturatie ≥ 92% bij kamerlucht
·        Geen HIV/HepB/HepC infectie
·        Geen actieve infectie
·        Geen actieve auto-immuunziekte

Recidief > 1 jaar na einde 1^e lijns behandeling en eligible voor ASCT: Tweedelijn “salvage” chemotherapie: voorkeur 2 x R-GDP (kan poliklinisch)

R-DHAP, R-DHAO, R-DHAC of R-ICE zijn acceptabele alternatieven op indicatie, afhankelijk van pre-existente toxiciteit of orgaan dysfunctie (denk bv. aan polyneuropathie of ototoxiciteit).

Bij onvoldoende respons na de 2 eerste cycli (of klinische progressie na 1 kuur): stop chemotherapie en start CAR-T traject indien patiënt hiervoor eligible is met doel spoedige leukaferese (zie CAR-T hoofdstuk)

Response evaluatie middels CT-scan na 2 cycli:

• Bij bereiken van PR/CR: 3^e kuur met aansluitend stamcel oogsten (Zarzio starten volgens agenda iom Hemaferese afdeling). Vervolgens autologe stamceltransplantatie na BEAM conditionering indien patiënt eligible is. Na 3^e kuur geen nieuwe responsevaluatie, tenzij hoog risico op progressie, bv getransformeerd lymfoom. 

Indien geen succesvolle ferese, 2^e poging tot stamcelcollectie met donorschema.

Recidief > 1 jaar na einde 1^e lijns behandeling en niet eligible voor ASCT

Er zijn verschillende opties. Keuze wordt gemaakt op basis van de klinische presentatie, de performance status en de co-morbiditeiten. Als de patient nog kandidaat is voor CAR-T cel therapie in 3^de lijn, kies minder lymfodepleterende therapie en geef geen Bendamustine in 2^de lijn.

• R-PECC
• (R-)Lenalidomide
• R-GemOx
• Radiotherapie

Derde lijnstherapie

Na falen van 2 lijnen systeemtherapie (ongeacht ASCT):

CAR-T cel therapie, streef naar spoedige leukaferese (zie CAR-T hoofdstuk).

Recidief na CAR-T cel therapie

Voor recidief na CAR-T cel therapie is er geen standaard behandeling.

Overweeg:

• Fase I-II studie
• Re-inductie en allogene stamceltransplantatie (indien dit een reële optie wordt geacht: start zo snel mogelijk donor search).
• Best supportive care

Speciale entiteiten

High Grade B-cel lymfoom met Myc en BCL2 en/of BCL6

HGBL (high grade B-cel lymfoom, voorheen ook double/tripel hit lymfoom genoemd) is een agressief B-cel lymfoom met MYC en BCL2 en/of BCL6 translocatie” (DH/TH), een variant van agressief B-cel lymfoom.

Bij elk DLBCL dient MYC-FISH te worden bepaald, en indien positief, ook BCL2 en BCL6 FISH.

• Stadium I: behandeling als DLBCL
• Stadium II-IV en fit: 6 x DA-EPOCH-R, of 1 x R-CHOP en 5 x DA-EPOCH-R. (schema, zie onder Burkitt lymfoom). Hierbij ook intrathecale CZS profylaxe.
  Alternatief: 6 x R-CHOP met lenalidomide 15 mg/d per os, d 1-15. Dan ook CZS profylaxe. Daarbij pegfilgrastim, trombose profylaxe (aspirine of LMWH) en PJP profylaxe.

DLBCL, testislokalisatie

• Stadium I: na orchidectomie 6 x R-CHOP-21 + RT contralaterale testis. Tevens CZS profylaxe (zie CZS profylaxe).
• Stadium II-IV: als DLBCL + CZS profylaxe (zie CZS profylaxe) gevolgd door RT contralaterale testis

DLBCL, primair mediastinaal

• Stadium I: 3 x R-CHOP-14 gevolgd door involved field RT. Indien bulky overweeg behandeling als stadium II.
• Stadium II-IV: 6 x R-CHOP-14 of 6x DA-EPOCH-R, gevolgd door involved field RT. R-CHOP21 is geen goede keuze.
• Indien PET na chemotherapie negatief is hoeft geen aanvullende radiotherapie te worden gegeven.

HIV gerelateerd DLBCL

(Burkittlymfoom, zie Behandeling van Burkittlymfoom)
De behandeling van agressieve lymfomen bij HIV is analoog aan die van HIV negatieve patiënten ongeacht het CD4 getal. Belangrijk is dat er met cART moet worden gestart, in overleg met infectieziekten, en dat er goede infectieprofylaxe wordt gegeven met cotrimoxazol 2 dd 960 mg, fluconazol 1 dd 200 mg en G-CSF bij neutropenie. Bij patiënten die al cART krijgen moet soms de ART worden aangepast in verband met medicatie interacties. Er is een verhoogde kans op CZS lokalisatie bij HIV, daarom laagdrempelig diagnostische LP verrichten. In afwezigheid van bewezen liquorlokalisatie, is er geen indicatie voor CZS-profylaxe.

Mucosa-Associated Lymphoma Tissue (MALT)-NHL ontstaat meestal t.g.v. een chronische antigene prikkel. Dit zijn in principe extra-nodale lymfomen van maagdarmkanaal, longen, mamma, speekselklieren, traanklieren, etc. 60% presenteert zich in de maag, vaak Helicobacter geassocieerd. Soms is het MALT lymfoom geassocieerd met auto-immuunziekte (M. Sjögren).
De meerderheid van MALT-lymfomen presenteert zich als stadium I/II.
De behandeling van het MALT-lymfoom is identiek aan andere vormen van nodale/extranodale indolente lymfomen (met eenzelfde stadium).

Bijzonder type: MALT-lymfoom van de maag. Diagnostiek: standaard lymfoom stagering (meestal geen indicatie PET), maar ook: gastric mapping (> 10 biopten), Helicobacter-diagnostiek. Bij negatieve biopten (vaker tijdens protonpompremmers): Helicobacter serologie bepalen. Endo-echo. van de maag om lokale uitbreiding vast te stellen (diepte infiltratie in wand en lokale lymfklieren).
Therapie MALT lymfoom van de maag, stadium IE: H. Pylori eradicatie. De kans op succes is 70-90% (mediaan na 6 maanden), en hangt af van de mate van uitbreiding (endo-echoscopie). Vaak blijven monoclonale B-cellen immunologisch aantoonbaar. Dit heeft geen betekenis.
t(11;18) positieve MALT-lymfomen zijn doorgaans resistent tegen HP-eradicatie.
Follow-up na HP eradicatie therapie: HP-eradicatie na 6 weken controleren (ureum ademtest) 3 maanden na therapie controle gastroscopie met gastric mapping. Hierna elke 4-6 maanden tot CR (kan wel 2 jaar duren). Daarna jaarlijkse controle.
Therapie van H.Pylori negatief MALT lymfoom (serologie en ureumademtest negatief, bij 10%): 20% reageert wel op eradicatietherapie.
MALT lymfoom dat niet reageert op eradicatie therapie (vaker bij t(11;18) en uitgebreidere lokalisatie): 30 Gy involved field radiotherapie (maag en perigastrische klieren).

Schema eradicatie Helicobacter Pylori (volgens afd. Microbiologie Erasmus MC)

• Pantopac® 2dd 1 tablet p.o. x 7 dagen (combinatiepreparaat, bevat pantoprazol, amoxicilline en clarithromycine) (voorkeur) (14 dagen behandeling is effectiever dan 7 dagen).

Óf:

• Amoxycilline 2x 1000 mg p.o. x 7 dagen én
• Claritromycine (Klacid®) 2x 500 mg p.o. x 7 dagen én
• Omeprazol (Losec®) 2 x 20 mg p.o. x 7 dagen.

Amoxicilline eventueel vervangen door:

• Metronidazol (Flagyl®) 3x 500 mg p.o. x 7 dagen.

Voor uitgebreidere informatie mbt de NVvH/HOVON richtlijn: Folliculair lymfoom – MEDonline publisher. 

Folliculaire lymfomen worden wel ingedeeld naar het aantal centroblasten per high power filed (hpf) (graad 1: < 5, graad 2: 6-15% centroblasten). Bij > 15 centroblasten per hpf is er sprake van graad 3. Graad 3 wordt onderverdeeld in graad 3a: nog centrocyten aanwezig, en graad 3b: follikels met voornamelijk grote blastaire cellen. Het onderscheid tussen graden 1, 2, 3a heeft geen biologische, klinische of behandelconsequenties.
FL graad 3b (WHO-2022: Folliculair large B-cell lymphoma) wordt behandeld als DLBCL.  

Initiële therapie

Stadium I/II

(stadium I of stadium II met maximaal 2 aangrenzende aangedane lymfklierregio’s; uitgebreider stadium uitsluiten met PET-CT)

• Involved field radiotherapie (12 x 2 Gy) geeft langdurige ziektevrije overleving, en kans op curatie.

Stadium III/IV (en stadium II indien niet in aanmerking komend voor curatieve radiotherapie) 

• Expectatief (watch and wait beleid), tenzij beenmergverdringing met cytopenie en/of aanwezigheid van één van de volgende criteria (GELF criteria):
  • Nodale of extranodale tumor met diameter > 7 cm
  • B-symptomen
  • Verhoogd serum LDH
  • Aantasting ≥ 3 nodale lokalisaties (elk met een diameter > 3 cm)
  • symptomatische splenomegalie
  • Compressiesyndroom (ureter, galweg, trachea, etc.)
  • Pleurale, peritoneale effusie
• Indien indicatie voor behandeling: 8 x R-CVP. Als CR of PR is bereikt, kan onderhoudsbehandeling rituximab iv 1 x per 3 maanden, gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt, worden overwogen. R-CHOP kan worden overwogen indien snelle respons gewenst is, bv. bij hydronefrose door compressie.

• Frail elderly: rituximab + chloorambucil (10 mg p.o. dag 1-14 óf 10 mg/m² p.o. dag 1-7) 6-12 x, à 4 weken. Indien low tumor burden: eventueel rituximab monotherapie (rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1, 8, 15, 22, evt. gevolgd door onderhoudsbehandeling. Alternatief is ook lokale behandeling met 2 x 2 Gy radiotherapie.

2e lijns therapie (en later)

Folliculair lymfoom is niet curatief te behandelen (behalve met allogene stamceltransplantatie). Vroege en late recidieven treden op. 2^e lijns behandeling en behandeling van latere recidieven hangen af van eerdere therapieën en de respons daarop. Bij verdenking op recidief nieuw biopt, ook om transformatie uit te sluiten.

Voor behandeling in studieverband: raadpleeg altijd de HOVON/LLPC website.

Algemene principes

1. Bij relatief asymptomatische ziekte: watch and wait
2. Indien de responsduur op vorige therapie > 24 maanden is, kan dezelfde therapie worden herhaald (uitzondering: anthracycline bevattend schema)
3. Indien de responsduur op vorige therapie < 24 maanden is, kies dan voor “niet kruis resistent” schema.
4. Indien geen PR of CR op rituximab bevattend schema (tenminste 4 kuren), of recidief/progressie tijdens of binnen 6 maanden na rituximab bevattende inductie- of onderhoudsbehandeling, dan wordt dit beschouwd als rituximab refractair.
5. In de tweede lijn is na re-inductie, als niet rituximab refractair, en indien na de eerstelijnsbehandeling geen onderhoudsbehandeling is gegeven, onderhoudsbehandeling met rituximab 1 x per 3 maanden geïndiceerd, gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt.
6. Overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie bij 2^e of latere recidief.

2e of 3e lijn

1. Indien niet eerder met chemotherapie behandeld: zie eerstelijnsbehandeling
2. Recidief laat na R-CVP: overweeg R-CVP te herhalen, zie algemene principes.
3. Andere gelijkwaardige opties:
   • 6 x R-bendamustine
   • R-lenalidomide, 12 cycli
   • R-FC
4. Minder intensieve schema’s:
   • rituximab + chloorambucil (10 mg p.o. dag 1-14 óf 10 mg/m² p.o. dag 1-7) 6-12 x, à 4 weken.
   • Rituximab monotherapie (rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1, 8, 15, 22).
   • 2 x 2 Gy radiotherapie.

Indien rituximab refractair:

1. Obinutuzumab/bendamustine 90 mg/m^2, dag 1 en 2, à 4 weken.
2. Indien anti-CD20 i.v.m. overgevoeligheid niet mogelijk: bendamustine 120 mg/m², dag 1 en 2, à 4 weken.
3. Lenalidomide monotherapie valt te overwegen.
4. Idelalisib 2 dd 150 mg per os, tot progressie. N.B. indicatie indien refractair op 2 eerdere therapielijnen. Denk aan PJP en VZV/HSV profylaxe, en wees bedacht op CMV infectie indien CMV serologie positief. Check CMV-PCR.

Obinutuzumab/bendamustine schema: 
Obinutuzumab 1000 mg i.v. dag 1, 8, 15 van kuur 1; dag 1 van kuren 2-6; bendamustine 90 mg/m² i.v. dag 1,2, alle kuren

Getransformeerd lymfoom

• Indien niet eerder behandeld voor het FL: inductie zoals eerstelijns behandeling van DLBCL (Autologe stamceltransplantatie als consolidatie geeft geen overlevingsvoordeel. Geen indicatie voor rituximab onderhoudsbehandeling)
• Indien de patiënt eerder behandeld is voor het FL: inductie met R-CHOP-21, 6x (of 3 x R-GDP of R-DHAP indien patiënt al R-CHOP heeft gekregen), gevolgd door consolidatie met een autologe stamceltransplantatie.

Recidief getransformeerd lymfoom

Dit wordt behandeld als DLBCL (zie ook studies DLBCL: soms wel, soms niet mogelijk)

Getransformeerde lymfomen komen in aanmerking voor CAR-T celbehandeling na 2 eerdere lijnen systeembehandeling: voor tFL axi-cell en liso-cell, voor andere getransformeeerde indolente lymfomen (bv uit marginale zone lymfoom) enkel liso-cell.

Criteria

• Pancytopenie en splenomegalie.
• Weinig circulerende maligne cellen; kenmerkende morfologie (harige cellen).
• Monocytopenie.
• Fenotype: sIgM (D/A/G) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD103+, CD11c+, CD25+, CD5-, CD10-, CD23-.
• Dry tap (door reticuline ++), typische BM histologie
• BRAF V600E mutatie (te bepalen bij onzekerheid over diagnose)

Behandeling

Behandeling is geïndiceerd bij (symptomatische) cytopenie, pijnlijke splenomegalie of extreme moeheid. Watchful waiting is in andere gevallen een goede optie.

• 2-CDA (Cladribine) 0.14 mg/kg/dag in 2 uur i.v. gedurende 5 dagen. Het doel is tenminste om weer een asymptomatisch HCL te bereiken. Ook bij een PR is er vaak een uitstekende prognose. 
• Recidief na > 5 jaar: 2-CDA herhalen.
• Recidief 2-5 jaar na 1^e lijn: 2-CDA herhalen, gevolgd door rituximab 375 mg/m² wekelijks, 8 maal (te starten 1 maand na 2-CDA).
• Vroeg symptomatisch recidief (binnen 2 jaar): bepaal BRAF V600E (diagnose heroverwegen) en hoog risicofactoren: ernstige anemie of massale milt bij diagnose, TP53 defecten (del(17p), TP53 mutatie), expressie IGHV4-34 rearrangement, ongemuteerd IGHV.
  • Indien BRAFmutatie aantoonbaar, en hoog risico: Overweeg vemurafenib 2dd960, tenminste 8 weken, maximaal 24 weken (streef 16-18 weken), dosis aanpassingen op geleide van bijwerkingen. Alternatief 6x bendamustine 90 mg/m² -rituximab a 4 weken.
  • Indien BRAFmutatie aantoonbaar, en geen hoog risicofactoren: herhaal 2 CDA gevolgd door rituximab 8 x 375 mg/m² a 1 week. 
• Bij resistentie: Interferon-α 1.5- 3.0 x 10⁶ EH, s.c., 3x/week, gedurende minimaal 1 jaar, of kuur herhalen.
• Overweeg splenectomie indien refractair en splenomegalie en/of cytopenieën.
• Expectatief beleid is mogelijk bij stabiele patiënten (frequente controle) en Hb > 5.5, trombocyten > 60 en neutrofielen > 1.0.

Respons van behandeling bepalen 4-6 maanden na therapie.
Definitie complete remissie: Hb > 6.8 mmol/L, trombocyten > 100×10⁹/L, neutrofiele granulocyten > 1,5×10⁹/L, geen harige cellen in bloed en cristabiopt, normalisatie van miltgrootte. Restziekte bij flowcytometrie mag aanwezig zijn. Definitie partiële remissie: Hb > 6.8 mmol/L, trombocyten > 100×10⁹/L, neutrofiele granulocyten > 1,5×10⁹/L, ≥ 50% verbetering splenomegalie en beenmerginfiltratie, geen circulerende harige cellen.
NB: Cave: opportunistische infecties, zoals tuberculose, atypische Mycobacteriën (M.Avium), Pneumocystis Carinii, Toxoplasma etc.
Na einde 2-CDA-behandeling (niet tijdens ivm frequent ontwikkelen van rash) start cotrimoxazol 1 dd 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg, tot absoluut lymfocyten aantal > 1.
Tot 6 maanden na 2-CDA bestraalde bloedproducten

De diagnose klassiek MCL dient gesteld te worden op een klierbiopt. Bij immuunhistochemie zijn doorgaans CD5 en cycline D1 positief; SOX11 is ook meestal positief. De prognose wordt bepaald door al dan niet aanwezigheid van blastoide morfologie, Ki67 (als binaire factor > of < 30%) en TP53-status. Bij voorkeur wordt de TP53 mutatie bepaald (DNA sequencing superieur boven immunohistochemie). TP53-immuunhistochemie wordt als positief beschouwd bij een cut-off van 50%.

Er bestaat ook een non-nodale MCL, met infiltratie in beenmerg en splenomegalie. In deze vorm is SOX11 vaak negatief. Non-nodale MCL verloopt vaak indolent.

Bij MCL is FDG-PET niet voldoende voor uitsluiten van beenmerg- en gastro-intestinale lokalisatie.

Bij asymptomatisch MCL kan een expectatief beleid gevoerd worden (controle a 3 maanden)

Initiële therapie

Raadpleeg altijd de HOVON site voor studies. 

Indien stadium I (zeldzaam!, beenmerg en colonoscopie verrichten): 3x R-CHOP-21+ involved site radiotherapie (24-36 Gy)

Stadium II-IV:

• Fit voor intensieve therapie: R-CHOP alternerend met R-DHAP (totaal 6 kuren), gevolgd door autologe SCT. Daarna onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 3 jaar, 1x per 2 maanden. Indien ibrutinib voor 1e lijnsbehandeling is vergoed, dan ibrutinib 560 mg tijdens R-CHOP en 2 jaar onderhoud, en geen autologe SCT meer geindiceerd. 
• Niet fit voor intensieve therapie: 6 kuren R-bendamustine. Overweeg onderhoudsbehandeling met rituximab a 2 maanden. Alternatief: 6 kuren R-CHOP, gevolgd door rituximab onderhoudsbehandeling a 2 maanden.

Recidief mantelcellymfoom

Raadpleeg altijd de HOVON/LLPC site voor studies. 

Recidief MCL wordt behandeld met ibrutinib, 560 mg/dag, tot progressie of niet acceptabele toxiciteit (bij bijwerkingen, bv diarree, valt dosisverlaging naar 420 mg te overwegen).

Overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (wordt alleen toegepast als consolidatie na behandeling van eerste recidief).

MCL dat refractair is op ibrutinib heeft een slechte prognose. Te overwegen: non-covalente BTKi pirtobrutinib, lenalidomide, immuno-chemotherapie, supportive care.

Voor uitgebreidere informatie mbt de NVvH/HOVON richtlijnen: Nodaal T-cellymfoom (nTCL) – MEDonline publisher

De diagnose wordt bij voorkeur gesteld op een volledige klierexcisie, eventueel ruim incisiebiopt. Vaak is naast immuunhistochemie ook clonaliteitsanalyse en moleculaire diagnostiek nodig. T-cellymfomen zijn zeldzaam. Revisie van de PA diagnose door een ervaren hemato-patholoog wordt sterk aanbevolen.

Initiële behandeling

• Evaluatie van respons vindt plaats halverwege de behandeling (na 3 kuren) met CT scan en na afloop van de behandeling met een PET-diagnostische CT scan.
• Indien ASCT is voorzien in de eerstelijns behandeling dan vindt stamcelaferese plaats op de 4^de kuur als er sprake is van een PR en negatief beenmerg na 3 kuren. (NB PET scan is bij T-cellymfoom niet sensitief, dus wel beenmerg doen)
• Overweeg consolidatie RT bij bulky lokalisatie indien er bij eindevaluatie een beperkte PET-positieve restafwijking is (36 Gy)

Dosisaanpassing CHOEP21 schema

Indien voor het begin van de volgende kuur de leukocyten < 4 x 10⁹/L en/of de trombocyten < 100 x 10⁹/L zijn, dan de kuur 1 week uitstellen.
Indien na 1 week uitstel onvoldoende herstel: dosis aanpassen volgens onderstaand schema.

Dosis aanpassing brentuximab-vedotin bij neutropenie

Sensorische neuropathie:
Graad 1 en 2: geen dosisreductie brentuximab
Graad 3: dosisreductie brentuximab naar 1,2 mg/kg (max 120 mg)
Graad 4: stop behandeling brentuximab

Motorische neuropathie:
Graad 1: geen dosisreductie brentuximab
Graad 2: dosisreductie brentuximab naar 1,2 mg/kg (max 120 mg)
Graad 3 en 4: stop behandeling brentuximab

Recidief T-NHL

• Een recidief dient histologisch bevestigd te worden, met (weer) bepaling van CD30
• Indien fit:
  • CD30 negatief: re-inductie met GDP of DHAP en bij goede respons allogene SCT
  • recidief > 12 maanden na 1^e lijnsbehandeling: re-inductie met GDP of DHAP en bij goede respons SCT (indien nog geen autologe SCT gehad, dan autoloog, anders allogene SCT)
  • recidief < 12 maanden en CD30 positief (>1%) : re-inductie met brentuximab vedotin gevolgd door allogene SCT. Alternatief: GDP of DHAP.
• Indien unfit:
  • CD30 positief: brentuximab-vedotin
  • CD30 negatief: overweeg, GDP, GemOx, bendamustine, lenalidomide, best supportive care

Speciale entiteiten

Intestinaal T-cel lymfoom 

EATL is geassocieerd met coeliakie, en heeft een polymorf aspect.

MEITL (monomorphic epitheliotroop intestinaal T-cellymfoom) heeft geen associatie met coeliakie.

Beide intestinale T-cellymfomen hebben een agressief beloop. Er is geen gevalideerde standaardbehandeling. De helft van de patiënten komt niet aan behandeling toe. Behandeling bestaat uit lokale debulking en resectie van de tumormassa om behandeling met chemotherapie mogelijk te maken (zie schema tabel initiële behandeling T-NHL). De meeste patiënten recidiveren snel en de 5-jaars overleving bedraagt 8-20%.

Sommige experts adviseren consolidatie middels autologe SCT. Dit steeds bespreken ikv MDO.

Circa 50% van de EATL brengt CD30 tot expressie (MEITL meestal negatief). In de recidief setting is dan ook plaats voor brentuximab-vedotin.

Hepato-splenisch gamma/delta T-cel lymfoom
Bij presentatie bestaat vaak een pancytopenie, hepatosplenomegalie en zijn er B-symptomen. 

Er is geen standaard therapie en geen landelijke richtlijn. Inductie met chemotherapie wordt geadviseerd. Indien respons wordt bereikt, dan is er een indicatie voor consolidatie met alloSCT

Extranodaal NK/ T-cel lymfoom

Dit agressieve lymfoom is altijd EBV positief. Kenmerkend is de vaso-invasieve groei. De ziekte is bij presentatie vaak gelokaliseerd in de neus-keelholte met doorgroei naar de sinussen, orbita, mondholte en het palatum. Soms komt EBV-gerelateerd hemofagocytair syndroom voor. De prognose was slecht, maar is enigszins verbeterd sinds hoge dosis radiotherapie wordt toegepast aan het begin van de behandeling en invoering van het SMILE schema.

• Stadium I laag risico (Yang Y, et al. Blood 2015) = leeftijd < 60 jaar, LDH nl, ECOG PS 0-1, stadium I, geen primaire tumor invasie, hebben een goede prognose met hoge dosis lokale RT alleen (5-jaar OS 90%)
• Stadium II starten met lokale RT gevolgd door chemotherapie CHOP of GDP (er is controversiële literatuur met antracyclines resistentie van deze entiteit). Eerst lokale radiotherapie (> 50 Gy) gevolgd door CHOP, eventueel sandwich: 3 x CHOP, dan RT, dan 3 x CHOP.
• Stadium III/IV of non-nasal type: SMILE schema (klinisch):

De histologische diagnose (monomorphic lymfoproliferatie, DLBCL, Hodgkin etc) dient benoemd te worden conform WHO 2022, de aanwezigheid van een oncogenic virus en de immuundeficiente achtergrond. De therapie is van deze 3 bovenstaande factoren afhankelijk.

Post-allogene stamceltransplantatie

Voor de detectie, diagnostiek, preventie en behandeling van PTLD na allogene SCT wordt verwezen naar het document op KMS.

Na solide orgaantransplantatie

De behandeling van lymfoom na solide orgaan transplantatie (SOT) is een multidisciplinaire behandeling en gaat in nauwe samenwerking met behandelde transplantatiearts.

EBV-reactivatie is de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van lymfoom na solide orgaantransplantatie. Conform geldende richtlijnen van desbetreffende disciplines, kan behandeling met rituximab overwogen worden in geval van EBV-reactivatie. Dit moet per patient besproken worden

Het meest voorkomende lymfoom na SOT is DLBCL maar ook de subtypen B-cel lymfomen Burkitt, plasmablastair lymfoom en de subtypen T-cel NHL PTCL NOS, hepatospleen T-cel lymfoom en andere T-cel entiteiten komen voor.

Stadiëring

• Zoals bij DLBCL
• De FDG PET scan heeft bij PTLD een hogere kans op vals positieve afwijkingen als gevolg van het gebruik van immunosuppressieve medicatie en het voorkomen van infecties. Dit dient bij de interpretatie van uitgangs- en eindevaluatiescans meegewogen te worden.
• EBV PCR

Behandeling

De behandeling van het Burkitt lymfoom, plasmablastair lymfoom, Hodgkin lymfoom, indolente B-cel lymfoom en T-cel lymfoom wordt volgens de voor deze entiteiten geldende richtlijnen behandeld.
Hieronder de behandeling van DLBCL. 

• Staken of verminderen immunosuppressie Dit gebeurt altijd in samenspraak met de behandelende transplantatie arts. Gestreefd wordt naar tenminste 30-50% reductie van de immuunsuppressie.
• .Bij “vroege lesies” en polymorfe PTLD
  • reductie van immunosuppressieve medicatie indien mogelijk
  • evaluatie na 4 tot 6 weken
  • indien reductie in IS niet mogelijk of niet tot regressie leidt, behandelen als monomorf PTLD
• Monomorf PTLD
  • 4x Rituximab á 1 week
  • evaluatie middels FDG PET scan met diagnostische CT na tenminste 4 weken
  • Bij CR: nog 4 x rituximab á 21 dagen
  • Bij PR (gedefinieerd als tenminste 50% reductie in SPD van targetlaesies bij nog Deauville score hoger dan 3):
    • nog 4 x R-CHOP á 21 dagen gevolgd door een eindevaluatie FDG PET scan na tenminste 6 weken
  • Bij alles minder dan PR:
    • nog 6 x R-CHOP á 21 dagen met interim CT-scan na 3 kuren en eindevaluatie FDG PET scan met diagnostische CT na 6 kuren
  • Indien als gevolg van snel progressieve ziekte, of orgaan bedreigende laesies niet gewacht kan worden op het effect van rituximab kan er voor gekozen worden te starten met R-CHOP. Bij respons na een kuur kan alsnog worden gecontinueerd met rituximab volgens bovenstaand schema.
  • Bij recidief geen standaard therapie.

WHO-EORTC-classificatie voor cutane lymfomen (Blood 2019 133: 1703-1714)

Stadiumclassificatie voor mycosis fungoides en Sézary-syndroom

Behandeling: multidisciplinair in overleg met dermatoloog (consult dermatoloog).

Mycosis fungoides/Sezary syndrome

Latzka et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome – Update 2023 Eur J Cancer 2023; 195: 113343

Bexaroteen

Klasse: retinoid X receptor (RXR)-selectieve retinoid agonist.
Dosis: start 150 mg/m² 2-4 weken, daarna 300 mg/m² (capsules a 75 mg).
Werking treedt soms pas laat op (na 12 weken), dus zeker 16 weken behandelen.
Bijwerkingen: o.a. centrale hypothyreoidie, ernstige hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie.
Contra-indicatie: familiaire hyperlipaedemie.
Bexaroteen behandelschema:

• Voor therapie baseline lab afnemen: nuchter triglyceriden, totaal cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol, TSH, T4 en vrije T4. Deze moeten normaal zijn voor start bexaroteen.
• Dag -7 start atorvastatine 1 dd 10 mg (’s avonds innemen).
• Dag 0 start L-thyroxine 1 dd 50 microgram en bexaroteen 1 dd 150 mg/m².
• Dag 7 controle lab (als baseline), evt aanpassen medicatie.
• Dag 14, 21, 28, 35, 49 en daarna iedere 1 a 2 maanden controle lab.
• Na 2 tot 4 weken als bexaroteen goed wordt verdragen ophogen dosis naar 300 mg/m².
• Bij staken bexaroteen de L-thyroxine staken na 3 dagen en de antilipiden na 1 week.

Cutaan B-cel lymfoom

Primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom

• Zelden associatie met Borrelia burgdorferi infectie (dan met antibiotica behandelen!).
• Vaak beperkt tot huid, solitair of multifocaal.
• Prognose uitstekend: 5 jaars overleving 98%.
• Therapie:
  • 1^e keus radiotherapie
  •  chirurgie.
  • Intralesionaal steroiden
  • Intralesionale/sc IFN alpha.
  • Wait and see, chloorambucil, rituximab conform indolente lymfomen.

Primair cutaan follikel centrum lymfoom

• Solitair of gegroepeerde lesies, zelden multifocaal, dissemineert bijna nooit.
• Prognose uitstekend (ook indien multifocaal): 5 jaars overleving 95%.
• Therapie:
  • 1^e keus radiotherapie (ook bij grootcellig infiltraat).
  • Recidieven kunnen wederom met radiotherapie behandeld worden.
  • R-CHOP alleen bij zeer uitgebreide huidlokalisaties of systemische ziekte.

Primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom (leg type)

• Rode tumoren op onderbenen (bij 10% elders op huid).
• Dissemineren frequent.
• Prognosis: 5 jaars overleving 50%.
• Multifocale ziekte slechtere prognose.
• Therapie: als DLBCL (R-CHOP), evt radiotherapie.

Criteria

• Splenomegalie, lymfocytosis en cytopenie (door hypersplenisme)
• Zelden lymfadenopathie
• Al of niet met villeuze lymfocyten (korte villi, soms plasmacytoid)
• Fenotype: sIgM(D) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD103-.
• Deel heeft associatie met hepatitis C infectie
• 10-40% M proteine
• Meestal indolent beloop, mediane overleving > 10 jaar.
• Zoals bij veel indolente lymfomen is transformatie mogelijk

Behandeling

• Bij hepatitis C infectie: antivirale therapie
• Indien asymptomatisch zonder cytopenie kan worden afgewacht
• Goede respons op splenectomie bij symptomatische splenomegalie en/of cytopenie
• Indien toch chemotherapie: relatieve resistentie voor alkylerende middelen. Voorkeur voor rituximab monotherapie (375 mg/m² 1x per week, 4 weken, of R-Fludarabine 40 mg/m² d 1-5.

Voor uitgebreidere informatie mbt de NVvH richtlijn: Waldenström’s Macroglobulinemie – MEDonline publisher

Diagnostische criteria M. Waldenström

Voor het stellen van de diagnose ‘M. Waldenström’ dienen minimaal een IgM paraproteïnemie en een lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) gelokaliseerd in het beenmerg aanwezig te zijn. 

• IgM M-component en
• Beenmerginfiltratie door kleine lymfocyten met plasmacytoide kenmerken (lymfoplasmocellulair infiltraat) en plasmacellen
• sIgM+, CD22+, CD19+, CD20+, CD25+, CD27+, CD5-, CD10-, CD23-, CD138-, CD103-, FMC7+. (de plasmacellen zijn CD138+)
• MYD88^L265P mutatie (sterk aanbevolen, bij > 90% van de MW patiënten aanwezig)

Een IgM component alleen is niet voldoende voor de diagnose MW, kan namelijk ook voorkomen bij andere lymfoproliferatieve ziekten
Indien IgM paraproteine ontbreekt wordt de term lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) gebruikt.

Diagnostisch onderzoek

• Een beenmerg (inclusief biopt) is noodzakelijk voor de diagnose
• M-proteine +immunofixatie.
• Cryoglobulinen, koude-agglutininen op geleide van klachten
• Beta-2 microglobuline, albumine en LDH (prognostische markers)
• Consult oogarts bij mogelijke hyperviscositeit, altijd bij IgM > 60
• PT en aptt, bij bloedingsneiging ook v. Willebrandfactor.
• Eventueel lymfeklierhistologie (incl. gerichte immunohistochemie) 
• CT-hals/thorax/abdomen.
• Consult neurologie bij klachten van polyneuropathie (IgM gericht tegen myeline geassocieerde glycoproteinen)
• Op indicatie uitsluiten amyloidose

Classificatie

Behandeling

• Asymptomatische M. Waldenström: expectatief beleid.
• Indien symptomen van hyperviscositeit: plasmaferese in acute fase, in afwachting van respons op snelwerkende behandeling. Wacht met rituximab tot verdwijnen van hyperviscositeit, ivm risico op IgM flare

Initiële therapie

6-8 x DRC.

Na rituximab kan in eerste instantie een IgM “flare” optreden. Bij IgM > 40 g/l rituximab pas toevoegen als IgM na de chemo is gedaald.

Zie voor alternatieven en motivatie de richtlijn.

2e lijns therapie en later

Zie ook de richtlijn.

Behandeling is pas geïndiceerd bij symptomen.