Classificatie rijpe B-cel, rijpe T-cel en NK-cel maligniteiten
WHO-classificatie
Voor classificatie van non-Hodgkin lymfomen wordt de WHO-classificatie gebruikt (WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2017).
Zie ook: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Swerdlow et al, Blood. 2016;127:2375-2390
Stagering
Stadium | Betrokkenheid | Extranodale (E) status |
---|---|---|
Limited | ||
I | 1 lymfklier of groep aangrenzende lymfklieren | 1 extranodale lesie zonder lymfklier betrokkenheid |
II | ≥2 lymfklier groepen aan dezelfde kant van het diafragma | Stadium I of II door lymfklier uitbreiding met beperkte dichtbij gelegen extranodale betrokkenheid |
Advanced | ||
III | Lymfklieren aan beide kanten van het diafragma; Lymfklieren boven het diafragma met milt betrokkenheid |
Niet van toepassing |
IV | bijkomende niet aansluitende extranodale betrokkenheid | Niet van toepassing |
Opmerkingen:
- Uitbreiding van de ziekte wordt vastgesteld door gecombineerde PET-diagnostische CT scan voor avide lymfomen en door CT scan voor niet-avide lymfomen (zie later).
- NB: B symptomatologie (A of B stadium) wordt alleen nog bij het Hodgkin lymfoom aangegeven.
Referentie: Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067
Extranodale betrokkenheid
Betrokkenheid van extralymfatisch weefsel aan één kant van het diafragma door beperkte directe uitbreiding van een naastgelegen nodale locatie wordt aangeduid als extranodale uitbreiding en weergegeven door de letter E. De E categorie kan ook een discrete enkele extranodale lesie aanduiden die past bij uitbreiding van een regionale betrokken lymfeklier. Uitgebreidere extranodale ziekte, b.v. multipele extranodale lesies, worden geduid als stadium IV. Een enkele extralymfatische locatie als de enige locatie van ziekte hoort als stadium IE te worden aangegeven.
NB:
- De volgende anatomische lymfeklier regio’s worden als een enkele regio beschouwd:
- alle klieren aan een kant van de hals, b.v. de subregio’s supraclaviculair, cervicaal, submandibulair, occipitaal, preauriculair en postauriculair;
- de okselregio omvat de infraclaviculaire klieren;
- het mediastinum wordt als een regio beschouwd, inclusief de subcarinale en pericardiale klieren.
- De longhilus wordt als een aparte regio beschouwd. Dus betrokkenheid van het mediastinum en een hilus lokalisatie betekent stadium II.
- Hilus klieren worden als gelateraliseerd beschouwd en als aan beide kanten positief dus stadium II.
- Tonsillen, Ring van Waldeyer en milt worden gezien als nodaal (lymfklier betrokkenheid).
Indeling risicogroepen
Klinische factoren DLBCL: IPI / AAPI
Risicogroepen AGRESSIEF NHL vlgs. International Prognostic Index (IPI) (NEJM 1993; 329: 987-994)
Prognostisch ongunstige factoren: | Leeftijd > 60 jaar LD > 1 x normaal Performance status ≥ 2 Stadium III of IV > 1 extranodale lokalisatie |
---|---|
IPI: | |
Laag risico | 0 of 1 risicofactor |
Laag intermediair risico | 2 risicofactoren |
Hoog intermediair risico | 3 risicofactoren |
Hoog risico | 4 of 5 risicofactoren |
“Age adjusted” IPI (AAP I) geen punten voor extranodale lokalisaties; leeftijd vervalt | |
Laag risico | Geen risicofactor |
Laag intermediair risico | 1 risicofactor |
Hoog intermediair risico | 2 risicofactoren |
Hoog risico | 3 risicofactoren |
Risicogroep | Aantal kenmerken | 3-jaar PFS | 3-jaar OS |
---|---|---|---|
Laag | 0-1 | 87% | 91% |
Laag-intermediair | 2 | 75% | 81% |
Hoog-intermediair | 3 | 59% | 65% |
Hoog | 4-5 | 56% | 59% |
Referentie: Ziepert M, et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 2373-2380
Moleculaire factoren DLBCL
Op basis van gen expressie profielen kunnen bij het DLBCL twee subgroepen worden onderscheiden, het germinal center B-cell (GCB) type en activated B-cell type (ABC) type. Het primair mediastinale B-cel lymfoom heeft op basis van dezelfde analyse een ander profiel dat lijkt op dat van het klassieke Hodgkin lymfoom. Veel primair extranodale DLBCL zoals die van de testis, het CZS en primair cutaan DLBCL, leg-type, hebben een uitgesproken ABC type profiel. Gezien de heterogeniteit van de DLBCL-NOS zijn er continue pogingen om deze groep op te splitsen in klinisch relevante subgroepen. Een kleine subgroep wordt gevormd door de DLBCL met een MYC/8q24 breuk, en met name door de zogenaamde dubbelhit lymfomen met een MYC/8q24 en BCL2/18q21 en/of BCL6/3q27 breuk. Deze lymfomen komen vooral bij ouderen voor, zijn geassocieerd met uitgebreide ziekte, veel extranodale lokalisaties, refractaire ziekte of snelle relapse en een slechtere prognose. In DLBCL zijn recent recurrente mutaties beschreven in diverse intracellulaire signalering routes die gepaard gaan met activatie van die routes, en die in de (nabije) toekomst een target kunnen zijn voor specifieke geneesmiddelen.
FLIPI
Risicogroepen folliculair lymfoom volgens Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) (Blood 2004; 104: 1258-1265)
NB: Hoewel deze index werd ontwikkeld op een cohort patiënten dat niet met rituximab werd behandeld, is inmiddels duidelijk geworden dat deze ook in het rituximab-tijdperk nog onderscheidend is.
Prognostisch ongunstige factoren: | Leeftijd > 60 jaar Stadium III of IV Hemoglobine < 7,4 mmol/l Aantal nodale gebieden > 4 LD > 1 x normaal |
Laag risico | 0 of 1 risicofactor |
---|---|
Intermediair risico | 2 risicofactoren |
Hoog risico | 3 of meer risicofactoren |
MIPI
Risicogroepen mantelcel lymfoom volgens Mantelcel lymfoom International Prognostic Index (MIPI) (Blood. 2008; 111:558-565)
MIPI risicogroep | MIPI score |
laag risico | < 5,7 |
intermediair risico | ≥ 5.7 en < 6.2 |
hoog risico | ≥ 6.2 |
IPSS-MW
Risicogroepen M Waldenström volgens International Prognostic Scoring System for Waldenström’s macroglobulinemia (IPSS-MW) (Blood. 2009;113:793-796)
Item | Score |
leeftijd > 65 jaar | 1 |
hemoglobine < 7,2 mmol/l | 1 |
trombocyten aantal < 100 x 109/l | 1 |
β2-microglobuline > 3 mg/l | 1 |
IgM M-proteine > 70 g/l | 1 |
Risicogroep | Score | Mediane overleving (maanden) |
laag | 0-1 (m.u.v. leeftijd) | 143 |
intermediair | 2, of leeftijd > 65 jaar | 99 |
hoog | ≥ 3 | 44 |
Diagnostisch onderzoek
- Volledig bloedbeeld, leukocyten differentiatie, reticulocyten, bloedgroep, irregulaire antistoffen.
- LDH, kreatinine, bilirubine, leverenzymen, calcium, albumine, urinezuur, glucose.
- M-proteine + immunofixatie op indicatie (lymfoplasmocytair lymfoom, AITL).
- Directe antiglobulinetest en haptoglobine bij verdenking op hemolyse.
- Virusserologie (hepatitis B, C, HIV). (hepatitis B en C wegens risico op ernstige hepatitis bij immunotherapie (prednison, rituximab)
- EBV-PCR bij Burkitt lymfoom, PTLD en T-cellymfomen.
- Lymfeklierhistologie (incl. gerichte immunohistochemie) met excisiebiopt (alleen indien dit niet mogelijk is een dikke naaldbiopt).
- Beenmergaspiraat morfologie en immunofenotypering, beenmerghistologie (biopt ≥ 2.5 cm lang). Bij DLBCL is BM onderzoek alleen nog nodig indien de PET scan negatief is en ook als het voor de behandeling uitmaakt als er discordante histologie wordt aangetoond, bijv. als het plan is on stamcellen te verzamelen (kleincellig lymfoom in het BM).
- FISH op indicatie (bijv. bij mantelcellymfoom (11;14), Burkitt lymfoom (8;14) of DLBCL (Myc, bcl-2, bcl-6)).
- Cytologie en immunofenotypering van punctaten (liquor, pleuravocht, ascites, BAL-vloeistof, etc.).
- Zo mogelijk histologie van extranodale lesies.
- PET-diagnostische CT scan hals, thorax en abdomen bij DLBCL, en bij FL indien stadium I (ter uitsluiting van uitgebreider stadium)
- Diagnostische CT scan hals, thorax en abdomen bij andere entiteiten/situaties
- Consult neurologie (stadiërings LP op indicatie) (zie Centraal zenuwstelsellymfoom).
- Consult andrologie op indicatie (fertiliteitsonderzoek, sperma invriezen).
- Counseling gynaecologie op indicatie.
Algemeen
- Histologische materialen altijd vers op met fysiologisch zout bevochtigd gaas.
- Grootte van lesies op CT vastleggen volgens Cheson criteria, bidimensionaal.
Stagering en response criteria
Bij behandeling in studieverband moet gekeken worden naar de formulering in het protocol!
Beenmergdiagnostiek: Een histologisch normaal beenmergbiopt (inclusief immunohistochemie) met een kleine (< 2%) clonale B-cel populatie in de flowcytometrie moet beschouwd worden als normaal. Het beenmerg onderzoek moet worden herhaald indien dit voor aanvang positief was. Anders is een PR de maximale respons die bereikt kan worden.
In 2014 zijn nieuwe stagering en response criteria vastgesteld voor maligne lymfoom. De vaststelling van de respons na afloop van de behandeling vindt bij FDG-avide lymfomen accurater plaats door middel van een PET-diagnostische CT scan. Er is geen plaats voor het verrichten van een mid-therapie PET scan buiten studieverband.
Referenties:
Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067)
Barrington S, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058
FDG-avide lymfomen |
Hodgkin Lymfoom (klassiek en niet klassiek) |
DLBCL |
Burkitt lymfoom |
Lymfoblastair lymfoom |
Folliculair lymfoom |
Nodaal marginale zone lymfoom |
Mantelcel lymfoom |
Perifeer T-NHL, AITL, anaplastisch grootcellig lymfoom |
NK/T cel lymfoom |
Variabel/non-FDG avide lymfomen |
MALT lymfoom |
Milt marginale zone lymfoom |
SLL |
Lymfoplasmacytair lymfoom |
Enteropathie type T-cel lymfoom |
Primair cutane B en T-cel lymfomen |
Subcutaan panniculitis-like T-cel lymfoom |
Plaats lesie | kliniek | FDG-aviditeit | test | Positieve bevinding |
---|---|---|---|---|
Lymfklieren | Palpabel | FDG-avide lymfomen Niet-avide lymfomen |
PET-CT CT |
Verhoogde FDG uptake Onverklaarde lymfklier vergroting |
Milt | Palpabel | FDG-avide lymfomen
Niet-avide lymfomen |
PET-CT
CT |
Diffuse uptake, solitaire massa, miliaire lesies, nodules Verticale lengte > 13 cm, massa’s, nodules |
Lever | Palpabel | FDG-avide lymfomen Niet-avide lymfomen |
PET-CT CT |
Diffuse uptake, massa Nodules |
CZS | Symptomen | CT MRI liquor |
Massa’s Leptomeningeale infiltratie, massa’s Cytology en flow cytometrie |
|
Andere (o.a. huid, GI, bot, BM, long) | Afhankelijk plaats |
PET-CT*, biopt | Lymfoom betrokkenheid | |
*PET-CT is hoogst suggestief voor het aantonen van lymfoom betrokkenheid van extra-nodale lokalisaties. Confirmatie met een biopt kan indien nodig worden overwogen. |
Tijdens en na behandeling van het lymfoom worden de resultaten van de PET scan beoordeeld op basis van de Deauville score.
Score | Uptake PET scan |
---|---|
1 | Geen residuale uptake |
2 | Geringe uptake, echter lager dan de blood pool (in het mediastinum) |
3 | Uptake, hoger dan het mediastinum, maar lager of gelijk aan de lever |
4 | Uptake, iets meer dan de lever |
5 | Uptake, evident meer dan de lever en/of nieuwe lesies |
Een Deauville score van 4 en 5 na afloop van de therapie wordt beschouwd als passend bij ziekteactiviteit. De scores van 1 en 2 passen bij een metabole complete remissie. De meeste patiënten met een DLBCL of folliculair lymfoom en een Deauville score van 3 aan het eind van de behandeling hebben een goede prognose. Echter, het interpreteren van score 3 hangt af van het moment van meten (interim- of eind evaluatie respons) en de eventuele consequenties voor het beleid. Bijvoorbeeld onderbehandeling van de patiënt bij te optimistische interpretatie. Een patiënt met een Deauville score van 3 na afloop van de therapie moet op de tumorwerkgroep besproken worden om het beleid te kunnen vaststellen.
Respons en plaats | PET-CT gebaseerde respons | CT-gebaseerde respons |
---|---|---|
Complete respons | Complete metabole respons | Complete radiologische respons (alle volgende items) |
Lymfklieren en extranodale lokalisaties | Deauville score 1,2 of 3* met of zonder rest massa *voor interpretatie van Deauville score 3 zie bovenstaande alinea |
De target lymfklieren/nodale massa’s moeten tot ≤ 1.5 cm in langste dwarse diameter afnemen. Geen extranodale ziekte |
Niet meetbare lesie | Niet van toepassing | Afwezig |
Orgaan vergroting | Niet van toepassing | Afname tot normaal |
Nieuwe lesies | Geen | Geen |
Beenmerg | Geen FDG-avide ziekte in BM | Normale morfologie, als onduidelijk moet IHC negatief zijn |
Partiële respons | Partiële metabole respons | Partiële remissie (alle volgende items) |
Lymfklieren en extranodale lokalisaties | Deauville score 4 of 5 met verminderde uptake in vergelijking met baseline en restmassa’s van elke grootte | ≥ 50% afname in SPD (som van product van loodrechte diameters) van maximaal 6 target lesies en extranodale lokalisaties Als een lesie te klein is om te meten op CT scan gebruik 5 x 5 mm Als de lesie niet meer zichtbaar is gebruik 0 x 0 mm Als een lymfklier > 5 mm x 5 mm is, maar kleiner dan normaal, gebruik de actuele waarde |
Bij interim evaluatie suggereert dit responsieve ziekte | ||
Bij eind evaluatie na behandeling is sprake van rest ziekte | ||
Niet meetbare lesie | Niet van toepassing | Afwezig/normaal, afgenomen, maar niet toegenomen |
Orgaan vergroting | Niet van toepassing | De milt moet > 50% in lengte (het verschil boven normaal) zijn afgenomen |
Nieuwe lesies | Geen | Geen |
Beenmerg | Rest uptake hoger dan uptake in normaal BM, maar verminderd in vergelijking met baseline. Bij persisterende focale afwijkingen in de context van een nodale respons moet overwogen worden om een MRI, biopt of later opnieuw een scan te maken |
Niet van toepassing |
Geen respons of stabiele ziekte | Geen metabole respons | Stabiele ziekte |
Lymfklieren en extranodale lesies | Deauville score 4 of 5 zonder significante verandering in vergelijking met baseline bij interim evaluatie of na behandeling | < 50% afname in SPD van maximaal 6 target lesies en extranodale lokalisaties; geen criteria aanwezig voor progressieve ziekte |
Niet meetbare lesies | Niet van toepassing | Geen toename passend bij progressie |
Orgaan vergroting | Niet van toepassing | Geen toename passend bij progressie |
Nieuwe lesies | Geen | Geen |
Beenmerg | Geen verandering in vergelijking met baseline | Niet van toepassing |
Progressieve ziekte | Progressieve metabole ziekte | Progressieve ziekte vereist minstens 1 van de volgende criteria |
Individuele target lymfklieren/massa’s Extranodale lokalisaties |
Deauville score 4 of 5 met toename in intensiteit uptake in vergelijking met baseline en/of Nieuwe FDG-avide foci passend bij lymfoom bij interim evaluatie of na behandeling |
Een individuele lymfklier/lesie moet abnormaal zijn met: Langste dwarse diameter > 1.5 cm en Toename van ≥ 50% van PPD nadir (product van de langste dwarse diameter en diameter loodrecht daarop) en Toename in vergelijking met nadir van langste dwarse diameter of kortste dwarse diameter loodrecht daarop: 0.5 cm voor lesies ≤ 2 cm 1.0 cm voor lesies > 2 cm Bij splenomegalie: De milt moet > 50% in lengte toenemen (het verschil boven normaal) Indien milt normaal was bij baseline, dan toename van ≥ 2 cm Nieuwe of terugkerende splenomegalie |
Niet meetbare lesie | Geen | Nieuwe of duidelijke progressie van al aanwezige niet meetbare lesie |
Nieuwe lesie | Nieuwe FDG-avide foci passend bij lymfoom. Indien twijfel over oorzaak nieuwe lesie dan is biopt of latere nieuwe scan geïndiceerd | Groei van lesie die eerder afgenomen was Een nieuwe lesie > 1.5 cm in enige as Een nieuwe extranodale lokalisatie > 1.0 cm in enige as; als < 1.0 cm in enige as dan moet het zeker dat het aanwezig is en dat het past bij lymfoom Ziekte van elke grootte die onomstotelijk past bij lymfoom |
Beenmerg | Nieuwe of terugkerende FDG-avide foci | Nieuwe of terugkerende betrokkenheid |
Interpretatie en tijdstip PET scans
- PET scan kan vals-positief zijn tgv rebound thymus hyperplasie, infectie, ontsteking, sarcoidosis of “brown fat”. Na gebruik van hematopoietische groeifactoren kan diffuse beenmerg-uptake optreden. Het interval na G-CSF toediening moet minstens 10 dagen zijn.
- De PET scan dient bij voorkeur 6 tot 8 weken na de laatste chemotherapie en 8 tot 12 weken na de laatste radiotherapie te worden verricht. minstens 10 dagen na G-CSF toediening.
- Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling van FDG-avide lymfomen de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met salvage therapie. Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2 maanden worden herhaald.
- Follow-up evaluatie: Buiten studieverband is reguliere CT-scan en/of PET scan evaluatie niet zinvol en wordt ontraden.