De diagnose Burkitt lymfoom wordt gesteld door middel van histologie, immunohistochemie en FISH (Myc).
De prognose is gunstig als de patiënt behandeld kan worden met intensieve chemotherapie en CZS profylaxe. Dit dient plaats te vinden in het Erasmus MC.
Indien snelle behandeling geïndiceerd is kan in afwachting van de diagnose (PA en FISH moeten wel zijn afgenomen) gestart worden met cyclofosfamide 300 mg per dag en prednison 100 mg per dag gedurende drie dagen. Denk aan tumorlysis profylaxe. De kreatinine klaring dient > 50 ml/min te zijn voor start van de intensieve therapie.
Behandeling vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

Risicoclassificatie

Laag risico: de volgende factoren moeten allemaal aanwezig zijn:

• stadium I-II
• geen massa ≥ 10 cm
• normaal LDH
• WHO performance score 0 of 1

Hoog risico: alle overige patiënten.

Behandeling buiten studie verband:

Laag risico: 3 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M en CZS profylaxe.
Hoog risico: 2 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M/Rituximab-IVAC en CZS profylaxe
Patiënten boven de 75 jaar en/of slechte performance status: beleid individualiseren, R-CHOP met dose-modified MTX en CZS profylaxe
HIV gerelateerd Burkitt lymfoom: als patiënt in goede conditie is en normaal CD4 getal valt intensieve chemotherapie zoals bij niet HIV geïnfecteerden te overwegen. Anders 8 x R-CHOP14 (geen rituximab als CD4 getal < 100 cellen/mm³ is. Altijd antibiotische profylaxe (cotrimoxazol 2 dd 960 mg en fluconazol 1 dd 400 mg, indien andere combinatie altijd PJP profylaxe onafhankelijk van het CD4 getal). Altijd CZS profylaxe met MTX/dexamethason indien er een extranodale lokalisatie is.

Behandeling in studieverband

HOVON 127 gerandomiseerde fase II studie in nieuw gediagnosticeerde hoog risico Burkitt lymfoom patiënten, waarbij R-CODOX-M/R-IVAC wordt vergeleken met DA-EPOCH-R.
HOVON 127
Inclusiecriteria:

• Onbehandeld Burkitt lymfoom
• Sporadisch (HIV positief mag ook)
• Hoog risico: stadium III-IV en/of massa ≥ 10 cm en/of verhoogd LDH en/of WHO performance score ≥ 2
• 18-75 jaar
• Geen CZS ziekte

Studieschema:

Schema dose modified R-CODOX-M

Schema dose-modified R-IVAC

De R-IVAC start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 10⁹/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 10⁹/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-IVAC moet binnen 5 weken na start R-CODOX-M starten.

De volgende R-CODOX-M cyclus start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 10⁹/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 10⁹/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-CODOX-M  moet binnen 5 weken na start R-IVAC starten.

Patiënten die behandeld worden met R-CODOX-M/R-IVAC:

• Krijgen intensieve hematologische zorg
• Krijgen een triple lumen Hickman centrale lijn
• Let op doseringen MTX, ifosfamide en Cytarabine: is verschillend bij patiënten ≤ of > 65 jaar
• Worden geïsoleerd verpleegd, krijgen SDD en kiemarme voeding
• Krijgen penicilline profylaxe bij hoge dosis MTX en ARA-C

I. Primair centraal zenuwstelsellymfoom

Lokalisatie in hersenen, leptomeningeaal, liquor, retina of glasvocht (NB: lokalisaties epiduraal, cornea of conjunctiva zijn geen CZS lokalisatie).

Onderzoek

• Bloedbeeld, leukocyten differentiatie, bloedgroep, irregulaire antistoffen.
• LDH, kreatinine, bilirubine, leverenzymen, calcium, albumine, urinezuur, glucose.
• Virusserologie (hepatitis B, C, HIV). (hepatitis B en C wegens risico op ernstige hepatitis bij immunotherapie (prednison, rituximab)
• Beenmergaspiraat morfologie en immunofenotypering, beenmergbiopt
• Diagnostische CT scan thorax en abdomen
• Consult neurologie
• Consult oogarts
• Consult andrologie op indicatie (fertiliteitsonderzoek, sperma invriezen).
• Counseling gynaecologie op indicatie
• MRI schedel met contrast (evt. CT schedel).
• LP: drukmeting (op indicatie), chemie, morfologie, immunofenotypering. Indien LP niet veilig mogelijk dan na 1^e kuur CT of MRI hersenen ter beoordeling mogelijkheid LP en dan LP indien mogelijk

Behandeling

Geïsoleerd primair CZS lymfoom

De inductiebehandeling bij patiënten met een primair CZS lymfoom is MBVP, 2 kuren. (Er is onvoldoende evidence voor toevoeging van rituximab aan MBVP)
Na bereiken van CR of PR volgt een consolidatiekuur met ARA-C, 2 g/m², 2 dd. dag 1 en 2.
Patiënten t/m 70 jaar komen hierna in aanmerking voor stamcelverzameling. Filgrastim start zoals bij andere kuren vanaf dag 4 na einde van de kuur, dus op dag 6.
Na succesvolle stamcelverzameling volgt autologe stamceltransplantatie, met conditionering carmustine/thiotepa.
Voorwaarde hiervoor is wel dat de patiënt voldoet aan de eligibility criteria voor autologe stamceltransplantatie, en tenminste een Karnofsky score heeft van 70. Eligibility dient voorafgaande aan de stamcelverzameling in kaart te worden gebracht.

Een alternatief voor autologe stamceltransplantatie bij patiënten jonger dan 60 jaar is schedelbestraling. Dit dient met patiënt te worden besproken.

Achtergrondinformatie: er is geen verbetering van overall survival aangetoond met autologe stamceltransplantatie versus schedelbestraling. De toxiciteit van autologe stamceltransplantatie is vooral de bekende toxiciteit van de transplantatie (TRM ongeveer 5%). De toxiciteit van schedelbestraling is vooral verslechtering van de cognitie, progressief in de tijd. Vanwege de lange termijn toxiciteit van schedelbestraling heeft daarom consolidatie met autologe stamceltransplantatie de voorkeur.

Alternatief; indien HD-MTX niet mogelijk is: RT hersenen inclusief basale meningen (dosering afhankelijk van conditie van patiënt).

MBVP:

Consolidatie ARA-C: 
Cytarabine 2 g/m², 2 dd. dag 1 en 2

Conditioneringsschema carmustine/thiotepa

Indien keuze voor consolidatie radiotherapie:
Radiotherapie ter consolidatie wordt in principe alleen toegepast bij patiënten jonger dan 61 jaar. Bij oudere patiënten wordt bestraling bij het bereiken van een CR niet toegepast. Indien bij hen een PR wordt bereikt, wordt verder beleid in multidisciplinair overleg besproken.

≤ 60 jaar:

• Indien CR:
  
  • 20 x 1.5 Gy hersenen inclusief basale meningen (+/- orbitae)
• Indien PR:
  • 20 x 1.5 Gy hersenen inclusief basale meningen (± orbitae) + geïntegreerde boost oorspronkelijke lymfoomlokalisatie 20 x 0.5 Gy
  • 22 x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (± orbitae)

Behandeling bij recidief

Indien patiënten in eerste lijn nog geen ASCT hebben gehad, dan geeft inductiechemotherapie gevolgd door HCT+ASCT een betere OS en PFS in R/R PCNSL
t.o.v. chemotherapie zonder ASCT
t.o.v. radiotherapie (en minder(neuro)-toxiciteit)

Daarom bij geselecteerde groep patiënten:

• ≤ 70 jaar
• relapse PCNSL > 6 maanden na einde 1^e lijns behandeling
• Karnofsky score: 70% of meer (evt. met dexamethason)

Reïnductiebehandeling gevolgd door autologe SCT met thiotepa in conditionering

Keuze reinductiebehandeling (zie figuur):

• relapse 6 mnd-1 jaar: 2 kuren ICE, waarna respons evaluatie;
  indien CR of PR: 3^e ICE kuur gevolgd door stamcelmobilisatie, conditionering met BCNU en thiotepa en autologe SCT
• relapse > 1 jaar: 1 kuur MBVP, waarna respons evaluatie;
  indien CR of PR: 2^e MBVP kuur gevolgd door stamcelmobilisatie, conditionering met BCNU en thiotepa en autologe SCT

Indien stamcelcollectie na MBVP: start Zarzio op dag 20 (4 dagen na de 2^e MTX)
Indien stamcelcollectie na ICE: start Zarzio op dag 7

Conditionering CNS lymfomen:
dag -6: BCNU 400 mg/m²
dag -5 en -4: Thiotepa 5 mg/kg (elke 12 uur)
dag 0: autologe stamceltransplantatie: reïnfusie van > 3,5 x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg

Indien in eerste lijn al een ASCT heeft plaatsgevonden, of indien patiënt niet eligible is voor ASCT, dan moet het beleid individueel bepaald worden, afhankelijk van duur van de remissie en klinische conditie van de patiënt.
WBRT is een van de mogelijkheden indien niet eerder gegeven.

Overweeg bij recidief na autologe SCT: behandeling in studieverband: CAR-T studie

Palliatieve behandeling: temozolomide of lenalidomide

II. Leptomeningeale en/of intracerebrale lokalisatie(s) van systemisch NHL

Onderzoek

• Volledig stageringsonderzoek als bij NHL.
• Aanvullend:
  • Consult neuroloog.
  • MRI (evt CT) schedel + MRI wervelkanaal op indicatie.
  • LP: drukmeting (op indicatie), chemie, morfologie + PA, immunofenotypering.

Behandeling

2a. Indien CZS lokalisatie in de eerste lijn

• Systemische behandeling van NHL met immuno-chemotherapie.
  • Indien liquor positief:
    R-CHOP afwisselend met 3 x hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) intraveneus (start tussen dag 7 en 9), en intrathecaal behandeling met methotrexaat: herhaalde L.P.’s: methotrexaat 15 mg + dexamethason 4 mg, 2 x per week totdat liquor 2 x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) maar tenminste 4 x, gevolgd door 2 toedieningen 1 x per week, daarna 2 injecties om de 2 weken en vervolgens 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties. Indien geen respons optreedt switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema. Een intraveneuze MTX “telt” als een intrathecale toediening.

  • Indien intracerebraal of evidente leptomeningeale lokalisatie op MRI:
    tussen de kuren R-CHOP (tussen dag 7 en 9) hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) intraveneus, totaal 6 x.
    • Indien geen lokalisatie in liquor, dan geen it MTX.
    • Indien ook liquor lokalisatie, dan bij symptomatische leptomeningeale lokalisatie ook intrathecale behandeling met MTX. Indien asymptomatisch, dan controle LP na 2 x MTX iv. Indien dan nog steeds lokalisatie in liquor, dan it MTX toevoegen, op de dag van de CHOP, en 2 x per week tot liquor schoon. (MTX iv telt mee als gift). Als liquor schoon is geworden afgebouwd zoals bij positieve liquor, zie hierboven.
• Geen radiotherapie ter consolidatie na bereiken CR. Bij PR valt consolidatie RT te overwegen bij patiënten ≤ 60 jaar. (Op MDO te bespreken)
  • Bij lokalisatie intracranieel:
    • Indien PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 20 x 1,5 Gy hersenen inclusief basale meningen + geïntegreerde boost op oorspronkelijke lymfoomlokalisatie 20 x 0,5 Gy, of 22 x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen.
    • Indien PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 18 x 2 Gy op de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie.
      De dosering kan eventueel worden aangepast afhankelijk van lymfoom entiteit (denk aan Burkitt lymfoom)
• Bij patiënten > 60 jaar & PR na systemische therapie: individualiseer beleid met betrekking tot radiotherapie (i.v.m. verhoogde kans op neurotoxiciteit na RT)

2b. Indien CZS lokalisatie als eerste uiting van een recidief, of gelijktijdig met een systemisch recidief

Indien < 70 jaar: volgens HOVON 80 schema: R-DHAP en op dag 14 HD-MTX, en intrathecaal methotrexaat bij positieve liquor. Indien na twee kuren tenminste PR en liquor en beenmerg negatief dan na 3^e R-DHAP stamcelcollectie, daarna 3^e kuur HD-MTX, en dan autologe stamcel transplantatie. Conditionering met carmustine/thiotepa.

Conditionering CNS lymfomen:
dag -6: BCNU 400 mg/m²
dag -5 en -4: Thiotepa 5 mg/kg (elke 12 uur)
dag 0: autologe stamceltransplantatie: reïnfusie van > 3,5 x 10⁶ CD34⁺ cellen/kg

Radiotherapie hersenen inclusief basale meningen kan indien geen CR bereikt is in multidisciplinair overleg worden overwogen.

Indien > 70 jaar:
Palliatieve therapie d.m.v.:

• Radiotherapie van de symptomatische lokalisatie. Dosering afhankelijk van ziektebeloop en conditie van patiënt.

III Profylactische behandeling bij hoog risico op CZS lokalisatie NHL

Indicaties: risico op CZS lokalisatie > 10%

• Burkitt lymfoom, lymfoblastair lymfoom
• Lokalisatie(s) van grootcellig lymfoom in testis/ovarium, nier, bijnier.
• Lokalisatie(s) van grootcellig lymfoom in mamma én hoog LDH.
• Lymfoom bij HIV-positiviteit, als extranodale lokalisatie aanwezig is.
• High grade lymphoma “dubbel hit lymfoom” (high-grade B-cell lymphoma, with myc and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)
• Intravasculair B-cellymfoom
• CNS-IPI score 5-6 (Schmitz et al, CNS International Prognostic Index: a risk model for CNS relapse in patients with DLBCL treated with R-CHOP. J Cli. Oncol. 2016;34:3150-6)

  CNS-IPI risicofactoren:

  • nier en/of bijnier lokalisatie
  • leeftijd > 60 jaar
  • LDH > normaal
  • ECOG performance status > 1
  • stadium III/IV
  • > 1 extranodale lokalisatie

Profylaxe 

• 2 giften HD-MTX, starten op dag 7-9 van R-CHOP kuur 2 en 3 tenzij gecontraindiceerd (alternatief: na einde van R-CHOP behandeling)
• Bij primair testislymfoom ook toevoegen van 4 giften intrathecale MTX
• Bij R-CHOP kuur 1 eenmalig LP voor diagnostiek: indien liquor localisatie aangetoond dan intensievere CZS behandeling conform secundair CZS lymfoom

NB overweeg bij intravasculair lymfoom 6 x MTX iv.

Bij oudere patiënten terughoudend met CZS profylaxe

IV Indicaties voor diagnostische LP, ter uitsluiting van CZS lokalisatie

Indicaties: risico op CZS lokalisatie 5-10%

• CNS-IPI 3 met epidurale lokalisatie
• CNS-IPI 4

V Thrombocyten transfusie voor LP

Landelijke transfusie richtlijn: Streef thrombocytenwaarde > 20 x 10⁹/L 

Initiële therapie

Alle patiënten met een DLBCL of BCL-U (B cell lymphoma , unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma) moeten worden geregistreerd, onafhankelijk of ze MYC positief zijn en wel of niet aan een studie mee doen. Dit geschiedt in de HOVON 900 registratie studie (aanmelden via research verpleegkundige)
HOVON 900 registratie studie: een nationale MYC screening studie in relatie met het HOVON 130 protocol
HOVON 900
Inclusie criteria:

• Alle patiënten met een nieuw gediagnosticeerd DLBCL of BCL-U
• Leeftijd > 18 jaar
• Informed consent

Algemene principes R-CHOP toediening en evaluatie respons

• Eventueel prefase geven met prednison 1 dd 100 mg gedurende 5 dagen (vooral overwegen bij ouderen en/of grote tumorload)
• Start tumor lysis profylaxe bij hoog LDH, hoog urinezuur of hoge tumorload
• R-CHOP: geef primaire profylaxe met G-CSF (lipegfilgrastim via thuisservice) bij patiënten > 65 jaar: MS Aapro et al. Eur J Cancer 2011;47: 8-32
• Bij R-CHOP14 moet altijd G-CSF worden gegeven om de juiste dosis intensiteit te bereiken. Tevens cotrimoxazol profylaxe ter voorkoming van PJP pneumonie.
• Bij ernstige algemene malaise/moeheid tijdens R-CHOP na de prednison kan de prednison worden afgebouwd in 3 dagen: 50 mg-25 mg-10 mg. Indien dit niet helpt kan hydrocortison worden gegeven oraal: 20 mg bij het opstaan in de ochtend en 10 mg om 12.00 uur
• Interim responsevaluatie vindt plaats na 3 kuren middels CT scan om progressieve ziekte uit te sluiten. Minstens 10 dagen na kuur. toediening
• Responsevaluatie na afloop van de R-CHOP middels PET-diagnostische CT scan.
• De PET scan dient bij voorkeur 6 tot 8 weken na de laatste chemotherapie en 8 tot 12 weken na de laatste radiotherapie te worden verricht.
• Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met salvage therapie. Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2 maanden worden herhaald.

Dosisaanpassing richtlijnen

Geen dosisaanpassing bij eerste kuur.
Indien op dag 1 van volgende kuur neutrofielen < 1,5 x 10⁹/l en/of trombocyten < 80 x 10⁹/l, dan de kuur 3-4 dagen uitstellen en opnieuw bloedbeeld bepalen. Als dan deze waarden nog steeds niet zijn bereikt nogmaals 3-4 dagen uitstel. Tot deze waarden zijn bereikt elke 3-4 dagen controle. Wanneer het bloedbeeld voldoende is hersteld, dan de dosis aanpassen op geleide van onderstaande tabel:

CEOP schema voor patiënten met contraindicatie voor anthracyclines

Mini-R-CHOP schema (Peyrade F, et al. Lancet Oncol 2011)

Studies DLBCL eerste lijn

HOVON 130: fase II studie in nieuw gediagnosticeerd MYC positief DLBCL en BCL-U, waarbij lenalidomide wordt toegevoegd aan R-CHOP
HOVON 130
Inclusiecriteria:

• DLBCL of BCL-U, Myc positief (FISH): single hit (MYC+, geen Burkitt) of double hit (MYC+/BCL2+ of MYC+/BCL6+) of triple hit (MYC+/BCL2+/BCL6+)
• Geen eerdere behandeling, toegestaan is locale RT of prednisone 100 mg/dag max 7 dagen
• 1 kuur R-CHOP is toegestaan indien de MYC positiviteit werd ontdekt tijdens de eerste kuur
• WHO performance score 0-3, score 4 alleen indien dit ziekte gerelateerd is
• Stadium II-IV
• Meetbare ziekte op CT scan (tenminste 1 lesie met lange as > 1.5 cm en tenminste 1 PET positieve lesie)

Studieschema:

CAVALLI studie GO27878 (Roche):
fase IB-II studie in patiënten met B-NHL en DLBCL, waarbij de toevoeging van de bcl-2 remmer ABT-199 (venetoclax) aan Rituximab-CHOP of Obinutuzumab-CHOP wordt onderzocht
De studie is alleen open op de centrumlokatie.

Inclusie criteria fase IB (dose finding)

• B-NHL (niet eerder met R-CHOP behandeld)
• Recidief/refractaire patiënten mogen slechts 1 eerdere behandellijn hebben gehad
• Mantelcel lymfoom en SLL niet toegestaan

Inclusie criteria fase II

• Onbehandeld DLBCL
• IPI score van 2-5
• Meetbare ziekte op CT scan met tenminste 1 lesie > 1.5 cm

Speciale entiteiten

DLBCL, testislokalisatie

• Stadium I: na orchidectomie 6 x R-CHOP-21 + RT contralaterale testis. Tevens CZS profylaxe (6 x intrathecale MTX en dexamethason, zie ook CZS profylaxe).
• Stadium II-IV: als DLBCL + CZS profylaxe (6 x intrathecale MTX en dexamethason) gevolgd door RT contralaterale testis.

DLBCL, primair mediastinaal

• Stadium I: 3 x R-CHOP-14 gevolgd door involved field RT. Indien bulky overweeg behandeling als stadium II.
• Stadium II-IV: 8 x R-CHOP-14, gevolgd door involved field RT. (indien PET na chemotherapie negatief is hoeft geen aanvullende radiotherapie te worden gegeven)

HIV gerelateerd DLBCL

(Burkittlymfoom, zie Behandeling van Burkittlymfoom.)
Starten met HAART door afdeling infectieziekten. Indien al HAART overleg met infectioloog over eventuele aanpassing van medicatie wegens interacties/toxiciteit.
Altijd antibiotische profylaxe (cotrimoxazol 2dd 960 mg en fluconazol 1dd 400 mg, indien andere combinatie altijd PJP profylaxe onafhankelijk van het CD4 getal).
Bij stagering altijd diagnostische LP doen.
Therapie: 8 x R-CHOP (geen rituximab als CD4 getal <100 cellen/mm³). CZS profylaxe met MTX/dexa bij extranodale lokalisatie.

Recidief of refractair DLBCL

Recidief ≤ 70 jaar

Buiten studieverband: 2 x R-DHAP, bij bereiken van PR/CR 3^e R-DHAP en daarna stamcelcollectie. Vervolgens autologe stamceltransplantatie na BEAM conditionering. Indien geen succesvolle ferese: overweeg allogene transplantatie (leeftijdgrens t/m 65 jaar).
Indien geen PR op R-DHAP valt eerst behandeling met R-VIM te overwegen.
Indien ook CZS lokalisatie: volgens HOVON 80 schema, zie Centraal zenuwstelsellymfoom.

Recidief na of niet in aanmerking komend voor ASCT

• overweeg fase I/II studies (zie hieronder)
• R-PECC
• Pixantrone i.v is geregistreerd voor de 3^e of 4^e lijn
• Denk aan allogene SCT indien recidief na 2e lijnsbehandeling inclusief autologe SCT

Fase I/II studies (zie ook http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en http://www.erasmusmc.nl/hematologie/speinf/

Celgene studie CC-122-NHL-1:
fase IB studie in patiënten met recidief/refractair DLBCL en indolent lymfoom, waarbij de toevoeging van CC-122 aan Obinutuzumab wordt onderzocht
De  studie is alleen open op de Daniel den Hoed locatie.
Inclusiecriteria

• Recidief/refractair DLBCL (incl getransformeerd lymfoom)
• Na tenminste 2 behandellijnen inclusief ASCT, uitgezonderd:
  • Double hit DLBCL of hoge IPI score bij recidief mogen slechts 1 behandellijn gehad hebben
  • Primair refractaire DLBCL patiënten met recidief < 12 maanden na 1^ste lijn benadeling mogen slechts 1 behandellijn gehad hebben
  • DLBCL patiënten die volgens de onderzoeker niet in aanmerking komen voor ASCT hoeven geen ASCT gehad te hebben
• Recidief/refractair folliculair lymfoom (graad 1,2,3a) of marginale zone lymfoom
  • Na tenminste 1 systemische behandeling
  • Meetbare ziekte op CT met tenminste 1 lesie >1.5 cm

Daratumumab studie, CARINA:
Fase II studie om effectiviteit en veiligheid te onderzoeken in relapsed of refractair mantelcellymfoom, DLBCL en folliculair lymfoom.
De studie is alleen open op de Daniel den Hoed locatie.
Inclusiecriteria:

• In eerste deel van de studie eerst prescreening om CD38 expressie te bepalen. Als > 50% positief dan inclusie mogelijk.

Deel 2 van de studie zal open gaan als voldoende effectiviteit in deel 1 van de studie is gevonden.

• Meetbare ziekte
• MCL: minimaal 2 eerdere behandellijnen, waaronder ibrutinib. Maximaal 5 behandellijnen.
• DLBCL: niet getransformeerd uit FL, geen kandidaat voor autologe stamceltransplantatie
• FL: niet getransformeerd naar DLBCL, tenminste 2 eerdere behandellijnen.

Mucosa-Associated Lymphoma Tissue (MALT)-NHL ontstaat meestal t.g.v. een chronische antigene prikkel. Het gaat primair uit van submucosaal gelegen lymfoïde plaques. Dit zijn in principe extra-nodale lymfomen van maagdarmkanaal, longen, mamma, speekselklieren, traanklieren, etc. 60% presenteert zich in de maag, vaak Helicobacter geassocieerd. Soms is het MALT lymfoom geassocieerd met auto-immuunziekte (M. Sjögren).
De meerderheid van MALT-lymfomen presenteert zich als stadium I/II.
De behandeling van het MALT-lymfoom is identiek aan andere vormen van nodale/extranodale indolente lymfomen (met eenzelfde stadium).
Bijzonder type: MALT-lymfoom van de maag. Diagnostiek: standaard lymfoom stagering, maar ook: gastric mapping (> 10 biopten), Helicobacter kweek (H pylori en H. Heilmannii). Bij negatieve biopten (vaker tijdens protonpompremmers): Helicobacter serologie bepalen. Endo-echo. van de maag om lokale uitbreiding vast te stellen (diepte infiltratie in wand en lokale lymfklieren).
Therapie MALT lymfoom van de maag, stadium IE: H. Pylori eradicatie. De kans op succes is 70-90% (mediaan na 6 maanden), en hangt af van de mate van uitbreiding (endo-echoscopie). Vaak blijven monoclonale B-cellen immunologisch aantoonbaar. Dit heeft geen betekenis.
t(11;18) positieve MALT-lymfomen zijn doorgaans resistent tegen HP-eradicatie.
Follow-up na HP eradicatie therapie: HP-eradicatie na 6 weken controleren (ureum ademtest) 3 maanden na therapie controle gastroscopie met gastric mapping. Hierna elke 4-6 maanden tot CR (kan wel 2 jaar duren)Daarna jaarlijkse controle.
Therapie van H.Pylori negatief MALT lymfoom (serologie en ureumademtest negatief, bij 10%): 20% reageert wel op eradicatietherapie.
MALT lymfoom dat niet reageert op eradicatie therapie (vaker bij t(11;18) en uitgebreidere lokalisatie): 30 Gy involved field radiotherapie (maag en perigastrische klieren).

Schema eradicatie Helicobacter Pylori (volgens afd. Microbiologie Erasmus MC)

• Pantopac® 2dd 1 tablet p.o. x 7 dagen (combinatiepreparaat, bevat pantoprazol, amoxicilline en clarithromycine) (voorkeur) (14 dagen behandeling is effectiever dan 7 dagen).

Óf:

• Amoxycilline 2x 1000 mg p.o. x 7 dagen én
• Claritromycine (Klacid®) 2x 500 mg p.o. x 7 dagen én
• Omeprazol (Losec®) 2 x 20 mg p.o. x 7 dagen.

Amoxicilline eventueel vervangen door:

• Metronidazol (Flagyl®) 3x 500 mg p.o. x 7 dagen.

Zie ook de richtlijn folliculair lymfoom op Hematline (bijv. via www.hovon.nl/behandeladvies lymfomen: richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en follow-up van het folliculair lymfoom 2019)

Folliculaire lymfomen worden wel ingedeeld naar het aantal centroblasten per high power filed (hpf) (graad 1: < 5, graad 2: 6-15% centroblasten). Bij > 15 centroblasten per hpf is er sprake van graad 3. Graad 3 wordt onderverdeeld in graad 3a: nog centrocyten aanwezig, en graad 3b: follikels met voornamelijk grote blastaire cellen.
FL graad 3b wordt behandeld als DLBCL.
Over de behandeling van FL graad 3a is veel discussie. Soms kunnen deze patiënten geïncludeerd worden in studies voor FL. Bij indolent gedrag en lage FLIPI score kan behandeling als FL graad 1-2 overwogen worden.

Initiële therapie

Stadium I/II

(stadium I of stadium II met maximaal 2 aangrenzende aangedane lymfklierregio’s; uitgebreider stadium uitsluiten met PET-CT)

• Involved field radiotherapie (12 x 2 Gy) geeft langdurige ziektevrije overleving, en kans op curatie.

Stadium III/IV (en stadium II indien niet in aanmerking komend voor curatieve radiotherapie) 

• Expectatief (watch and wait beleid), tenzij:
  • B-symptomen, verhoogd LDH
  • progressie binnen 3 maanden
  • symptomatische organomegalie, (dreigende) obstructie of beenmergfalen
  • bulky disease, hinderlijke lymfadenopathie
• Indien indicatie voor behandeling: 8 x R-CVP, als CR of PR is bereikt onderhoudsbehandeling rituximab 1 x per 3 maanden, 1400 mg subcutaan gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt. (bij hoge FLIPI (3-5) kan 6 x R-CHOP worden overwogen of 6 x R-bendamustine

• Frail elderly: rituximab + chloorambucil (10 mg p.o. dag 1-14 óf 10 mg/m² p.o. dag 1-7) 6-12 x, à 4 weken. Indien low tumor burden: eventueel rituximab monotherapie (rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1, 8, 15, 22, evt. gevolgd door onderhoudsbehandeling. Alternatief is ook lokale behandeling met 2 x 2 Gy radiotherapie.

2e lijns therapie (en later)

Folliculair lymfoom is niet curatief te behandelen (behalve met allogene stamceltransplantatie). Vroege en late recidieven treden op. 2^e lijns behandeling en behandeling van latere recidieven hangt af van eerdere therapieën en de respons daarop. Bij verdenking op recidief nieuw biopt, ook om transformatie uit te sluiten.

Algemene principes

1. Bij relatief asymptomatische ziekte: watch and wait
2. Indien de responsduur op vorige therapie > 12-24 maanden is, kan dezelfde therapie worden herhaald (uitzondering: anthracycline bevattend schema)
3. Indien de responsduur op vorige therapie < 12-24 maanden is, kies dan voor “niet kruis resistent” schema.
4. Indien geen PR of CR op rituximab bevattend schema (tenminste 4 kuren), of recidief/progressie tijdens of binnen 6 maanden na rituximab bevattende inductie- of onderhoudsbehandeling, dan wordt dit beschouwd als rituximab refractair.
5. In de tweede lijn is na re-inductie, als niet rituximab refractair, onderhoudsbehandeling met rituximab 1 x per 3 maanden s.c. 1400 mg geïndiceerd, gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt.
6. Overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (≤ 70 jaar) bij 2^e of latere recidief.

2e of 3e lijn

Hovon 110 studie: ReBeL study: a randomized phase I/II trial of lenalidomide and rituximab with or without bendamustine in patients ≥ 18 years with relapsed follicular lymphoma. A HOVON/GLSG study.
Samenvatting inclusiecriteria:

• Recidief FL graad 1, 2, 3a
• Ann Arbor stadium II-IV bij recidief
• Bewezen CD20 positief na laatste therapie. Maximaal 5 eerdere behandellijnen
• Relapse tijdens rituximab onderhoudsbehandeling is geen exclusie-criterium
• Eerdere behandeling met bendamustine is toegestaan, als > 18 maanden na laatste kuur

Buiten protocol:

1. Indien niet eerder met chemotherapie behandeld: zie eerstelijnsbehandeling
2. Recidief laat na R-CVP: overweeg R-CVP te herhalen, zie algemene principes
3. Andere schema’s: 6 x R-FC (of R-Fludarabine 40 mg/m² dag 1-5 bij geringe BM reserve). 6 x R-CHOP, 6 x R-bendamustine
4. Minder intensieve schema’s: rituximab + chloorambucil (10 mg p.o. dag 1-14 óf 10 mg/m² p.o. dag 1-7) 6-12 x, à 4 weken. Rituximab monotherapie (rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1, 8, 15, 22).
   Of 2 x 2 Gy radiotherapie.
5. ⁹⁰Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin®). (Contra-indicatie: > 25% beenmerginfiltratie)

Indien rituximab refractair:

1. Obinutuzumab/bendamustine 90 mg/m^2, dag 1 en 2, à 4 weken.
2. Indien anti-CD20 i.v.m. overgevoeligheid niet mogelijk: bendamustine 120 mg/m², dag 1 en 2, à 4 weken
3. Idelalisib 2 dd 150 mg per os, tot progressie. N.B. indicatie indien refractair op 2 eerdere therapielijnen. Denk aan PJP en VZV/HSV profylaxe, en wees bedacht op CMV infectie indien CMV serologie positief. Check CMV-PCR.

Obinutuzumab/bendamustine schema: 
Obinutuzumab 1000 mg i.v. dag 1, 8, 15 van kuur 1; dag 1 van kuren 2-6; bendamustine 90 mg/m² i.v. dag 1,2, alle kuren

Getransformeerd lymfoom

• Indien niet eerder behandeld voor het FL: inductie met R-CHOP-21, 8x. (Autologe stamceltransplantatie als consolidatie geeft geen overlevingsvoordeel. Geen indicatie voor rituximab onderhoudsbehandeling)
• Indien de patiënt eerder behandeld is voor het FL: inductie met R-CHOP-21, 6x (of 3 x R-DHAP indien patiënt al R-CHOP heeft gekregen), gevolgd door consolidatie met een autologe stamceltransplantatie.

Recidief getransformeerd lymfoom

Dit wordt behandeld als DLBCL (zie ook studies DLBCL: soms wel, soms niet mogelijk)

Criteria

• Pancytopenie en splenomegalie.
• Weinig circulerende maligne cellen; kenmerkende morfologie (harige cellen).
• Monocytopenie.
• Fenotype: sIgM (D/A/G) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD103+, CD11c+, CD25+, CD5-, CD10-, CD23-.
• Dry tap (door reticuline ++), typische BM histologie
• BRAF V600E mutatie

Behandeling

Behandeling is geïndiceerd bij (symptomatische) cytopenie, pijnlijke splenomegalie of extreme moeheid. Watchful waiting is in andere gevallen een goede optie.

• 2-CDA (Cladribine) 0.14 mg/kg/dag in 2 uur i.v. gedurende 5 dagen.
• Bij bereiken PR met significante hoeveelheid rest HCL behandeling na 6 maanden herhalen, met toevoegen van rituximab 375 mg/m² wekelijks, 8 maal.
• Recidief: 2-CDA herhalen in combinatie met rituximab 375mg/m² wekelijks, 8 maal, te starten 1 maand na 2-CDA.
• Bij resistentie: Interferon-α 1.5- 3.0 x 10⁶ EH, s.c., 3x/week, gedurende minimaal 1 jaar, of kuur herhalen.
• Overweeg splenectomie indien refractair en splenomegalie en/of cytopenieën.
• Expectatief beleid is mogelijk bij stabiele patiënten (frequente controle) en Hb > 5.5, trombocyten > 60 en neutrofielen > 1.0.

Respons van behandeling bepalen 4-6 maanden na therapie.
Definitie complete remissie: normaal bloedbeeld, geen harige cellen in bloed en cristabiopt, normalisatie van miltgrootte. Restziekte bij flowcytometrie mag aanwezig zijn. Definitie partiële remissie: normaal bloedbeeld, ≥ 50% verbetering splenomegalie en beenmerginfiltratie, geen circulerende harige cellen.
NB: Cave: opportunistische infecties, zoals tuberculose, atypische Mycobacteriën (M.Avium), Pneumocystis Carinii, Toxoplasma etc.
Na einde behandeling (niet tijdens ivm frequent ontwikkelen van rash) start cotrimoxazol 1 dd 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg, tot absoluut lymfocyten aantal > 1.
Tot 1 jaar na 2-CDA bestraalde bloedproducten

Criteria

• iets andere morfologie dan echte hairy cells, prominente nucleolus;
• fenotypering: zoals hairy cell leukemia, maar meestal CD25- en/of CD103-;
• hoog leukocytengetal.

Behandeling

• Reageren meestal niet goed op 2-CDA of Interferon.
• een PR kan behaald worden in sommige patiënten met splenectomie of met cladribine in combinatie met rituximab.
• Alternatief R-CHOP. Bij falen FC.

Initiële therapie

Indien stadium I (zeldzaam!): 3x R-CHOP-21+ involved field radiotherapie (30-40 Gy)
Stadium II-IV:

• ≤ 65 jaar: R-CHOP alternerend met R-DHAP (totaal 6 kuren), gevolgd door autologe SCT. Daarna onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 3 jaar, 1x per 2 maanden.
• > 65 jaar: Overweeg inclusie in Hovon 119.

Hovon 119: Efficacy of alternating immunochemotherapy consisting of R-CHOP + RHAD versus R-CHOP alone, followed by maintenance therapy consisting of additional lenalidomide with rituximab versus rituximab alone for older patients with mantle cell lymphom
Hovon 119
Belangrijkste inclusiecriteria:

• MCL stadium II-IV, in biopt cyclin D1 overexpressie of de translocatie t(11;14)(q13;q32),
• ≥ 65 jaar of  ≥ 60 jaar en niet-eligible voor autologe transplantatie
• ECOG performance status ≤ 2
• Akkoord gaan met pregnancy prevention programme

Buiten studie: 8 x R-CHOP, als CR/PR bereikt rituximab onderhoud 1 x per 2 maanden, gedurende 2 jaar.
Een enkele patiënt heeft een indolent verlopend MCL. Een expectatief beleid is dan verantwoord.

Recidief mantelcellymfoom

Vrijwel alle patiënten zullen vroeg of laat progressie dan wel recidief van de ziekte ontwikkelen. De keuze van behandeling hangt o.a. af van leeftijd en eerdere behandeling.

Studie

Acerta studie met 2^e generatie Btk inhibitor: An Open-label, Phase 2 Study of ACP-196 in Subjects with Mantle Cell Lymphoma
Belangrijkste inclusiecriteria:

• Recidief of progressief MCL, na minimaal 1, en maximaal 5 eerdere behandellijnen.
• Behandelindicatie
• Radiologisch meetbare lesie, minimaal 2 x 1 cm.

Buiten studie

< 65 jaar: overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (wordt alleen toegepast als consolidatie na behandeling van eerste recidief)

• Hoge dosis cytarabine is een belangrijk onderdeel van de behandeling van mantelcellymfoom. Indien een patiënt dit in de eerste lijn niet heeft gehad is reinductie met R-DHAP de eerste keus.
• Indien al HD-ARA-C gehad: R-FC (FC: fludarabine 40 mg/m², p.o., d1-3, cyclofosfamide 250 mg/m², p.o, d 1-3, herhalen d 29, bij respons 6 kuren). (Bij FC kuren profylaxe met cotrimoxazol 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg per dag.), evt R-bendamustine (bendamustine 90mg/m² iv, d1-2, herhalen d 29, bij respons 6 kuren).

> 65 jaar: indien in eerste lijn R-CHOP dan R-FC. Indien in eerste lijn R-FC dan R-CHOP.
Alternatief: R-HAD (cytarabine 1000 mg/m2 2dd iv dag 1, dexamethason 20 mg po of iv, dag1-4).
Frail elderly: chlorambucil continu.
Lokale palliatie: overweeg radiotherapie.

3de lijns behandeling

Er zijn meerdere schema’s in gebruik:

• Ibrutinib 560 mg 1 dd per os, tot progressie of niet acceptabele toxiciteit (indicaties zie hieronder)
• R-bendamustine (bendamustine 90mg/m2 iv, d1-2, herhalen d 29, bij respons 6 kuren)
• Lenalidomide 25 mg/d dag 1-21, herhalen op dag 29
• bortezomib 1,3 mg/m² dag 1, 4, 8, 11 evt met rituximab als niet rituximab refractair
• temsirolimus
• (R)-PECC (zie DLBCL)

Indicaties voor ibrutinib:

• Recidief of progressie tijdens of kort (binnen 6 maanden) na optimale therapie (dwz: autologe transplantatie of immunochemotherapie). Deze patiënten zijn rituximab en/of chemotherapie refractair.
• Reïnductie na autologe transplantatie, ter voorbereiding voor allogene transplantatie, indien snel na autologe transplantatie recidief of progressie is opgetreden (chemo-refractair).
• Reïnductie bij recidief na allogene transplantatie, ter voorbereiding naar donor lymfocyten infusie (DLI).

Perifere T cel lymfomen zijn zeer divers en een algemeen advies is dan ook niet goed te geven. Kijk voor advies bij de specifieke entiteiten.
Behandeling in studieverband heeft altijd de voorkeur, gezien het weinig frequente voorkomen en de in het algemeen slechte prognose.
Revisie van de PA diagnose door een ervaren hemato-patholoog is altijd vereist.

Initiële behandeling

• Er is bij patiënten ≤ 65 jaar gekozen voor CHOEP omdat dit in een Duitse studie bij jongere patiënten een significant hogere 3-jaar EFS gaf in vergelijking met CHOP: 75% vs 51%. Er was geen overall survival winst (post-hoc analyse, Schmitz N, et al. Blood 2010). Data uit de Zweedse lymfoom registratie studie zijn hiermee in overeenstemming (Ellin F, et al. Blood 2014). Bij oudere patiënten is CHOEP te toxisch.
• Evaluatie van respons vindt plaats halverwege de behandeling (na 3 kuren) met CT scan en na afloop van de behandeling met een PET-diagnostische CT scan.
• Indien ASCT is voorzien in de eerstelijns behandeling dan vindt stamcelaferese plaats op de 4^de kuur als er sprake is van een PR en negatief beenmerg na 3 kuren.
• Voor de patiëntencategorie 65-70 jaar is het van belang dat in de verwijzende ziekenhuizen adequate triage van deze patiënten plaatsvindt alvorens ze te verwijzen voor stamcelaferese en ASCT, inclusief longfunctie plus diffusiecapaciteit en linker ventrikel ejectiefractie.

Dosisaanpassing CHOEP21 en CHOEP 14 schema

Indien voor het begin van de volgende kuur de leukocyten < 4 x 10⁹/L en/of de trombocyten < 100 x 10⁹/L zijn, dan de kuur 1 week uitstellen.
Indien na 1 week uitstel onvoldoende herstel: dosis aanpassen volgens onderstaand schema.

Recidief T-NHL

• Bij patiënten t/m 70 jaar en nog geen ASCT in 1^ste lijn gehad: 2 x DHAP, indien PR, dan DHAP, stamcelaferese en ASCT na BEAM.
• Als eerder ASCT: overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (leeftijdsgrens t/m 65 jaar).
• Patiënten met een recidief T-cellymfoom dat CD30 positief is komen in aanmerking voor reinductie met brentuximab vedotin gevolgd door allogene SCT.
• Voor fase I-II studies: zie http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en http://www.erasmusmc.nl/hematologie/speinf/

Zeldzame T-NHL entiteiten

Enteropathie geassocieerd T-cel lymfoom (EATL)
Primaire EATL ontstaat bij patiënten zonder een bekende coeliakie. Deze patiënten presenteren zich vaak met een acute buik met een tumor van de dunne darm, waarbij bij toeval coeliakie wordt geconstateerd (transglutamine-antistoftiter en HLA-DQ). De conditie van deze patiënten is vaak goed.
Secundaire EATL ontstaat bij patiënten reeds bekend met coeliakie of refractaire coeliakie. Bij deze patiënten wordt het ziektebeeld refractair op de behandeling met steeds meer afwijkende T-cellen in de ulcererende dunne darm, totdat het beeld evolueert tot een duidelijk T-NHL. Deze patiënten zijn vaak in een zeer slechte conditie.
Er is geen gevalideerde standaardbehandeling. De helft van de patiënten komt niet aan behandeling toe. Behandeling bestaat uit lokale debulking en resectie van de tumormassa om behandeling met chemotherapie mogelijk te maken (zie schema tabel initiële behandeling T-NHL). De meeste patiënten recidiveren snel en de 5-jaars overleving bedraagt 8-20%.
Recente studies laten veelbelovende resultaten zien van een meer intensieve voorbehandeling gevolgd door ASCT. Hierbij worden na een eerste CHOP kuur, 6 kuren ifosfamide, epirubicine, etoposide en HD-MTX gegeven, gevolgd door ASCT na BEAM. De 5 jaars overleving stijgt hiermee naar 50-60%. (Sieniawski M, et al. Blood 2010). Er zijn echter maar weinig patiënten die in aanmerking lijken te komen voor deze zeer intensieve behandeling, alleen patiënten in en zeer goede conditie zijn hiervoor geschikt.
Circa 50% van de EATL brengt CD30 tot expressie. In de recidief setting is dan ook plaats voor brentuximab-vedotin.
Hepato-splenisch gamma/delta T-cel lymfoom
Dit lymfoom komt wel voor bij patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld worden met infliximab. Chronische immunosuppressie, zoals gezien wordt bij orgaantransplantaties is een sterke risicofactor. Bij presentatie bestaat vaak een pancytopenie, hepatosplenomegalie en zijn er B-symptomen. De prognose is slecht. Recent zijn bemoedigende resultaten beschreven na behandeling met DHAP gevolgd door ASCT na BEAM. (zie review Foppoli M, et al. Eur J Haematol 2014).

Speciale entiteit

NK-Tcel lymfoom

Dit agressieve lymfoom is altijd EBV positief. Kenmerkend is de vaso-invasieve groei. De ziekte is bij presentatie vaak gelokaliseerd in de neus-keelholte met doorgroei naar de sinussen, orbita, mondholte en het palatum. Er treedt snel disseminatie op. Soms komt EBV-gerelateerd hemofagocytair syndroom voor. De prognose was slecht, maar is enigszins verbeterd sinds hoge dosis radiotherapie wordt toegepast aan het begin van de behandeling en invoering van het SMILE schema.
Stadium I laag risico (Yang Y, et al. Blood 2015) = leeftijd < 60 jaar, LDH nl, ECOG PS 0-1, stadium I, geen primaire tumor invasie, hebben een goede prognose met hoge dosis lokale RT alleen (5-jaar OS 90%)
Stadium II starten met lokale RT gevolgd door chemotherapie: SMILE zou geen voordeel geven bij early stage ptn, dus inderdaad bij CHOP houden Stadium I/II, met lokalisatie in KNO gebied. “nasal”: eerst lokale radiotherapie (> 50 Gy) gevolgd door CHOP, eventueel sandwich: 3 x CHOP, dan RT, dan 3 x CHOP.
Stadium III/IV of non-nasal type: SMILE schema (klinisch):

De meeste posttransplantatielymfomen zijn geassocieerd met Epstein-Barr Virus (EBV). De therapie bij posttransplantatie lymfoom na allogene stamceltransplantatie en na solide orgaan transplantatie is verschillend.

Post-allogene stamceltransplantatie

Voor de detectie, diagnostiek, preventie en behandeling van PTLD na allogene SCT wordt verwezen naar het document op KMS

Na solide orgaantransplantatie

De behandeling van PTLD na solide orgaan transplantatie (SOT) is een multidisciplinaire behandeling en gaat in nauwe samenwerking met behandelde transplantatiearts.

Het meest voorkomende PTLD na SOT is het DLBCL maar ook de subtypen B-cel lymfomen Burkitt, plasmablastair lymfoom en de subtypen T-cel NHL PTCL NOS, hepatospleen T-cel lymfoom en andere T-cel entiteiten komen voor.

Stadiëring

• Zoals bij DLBCL
• De FDG PET scan heeft bij PTLD een hogere kans op vals positieve afwijkingen als gevolg van het  gebruik van immunosuppressieve medicatie en het voorkomen van infecties. Dit dient bij de interpretatie van uitgangs- en eindevaluatiescans meegewogen te worden.
• EBV PCR

Behandeling

De behandeling van het Burkitt lymfoom, plasmablastair lymfoom, Hodgkin lymfoom, indolente B-cel lymfoom en T-cel lymfoom wordt volgens de voor deze entiteiten geldende richtlijnen behandeld.
Hier betreft het de behandeling van DLBCL. 

• Staken of verminderen immunosuppressie Dit gebeurt altijd in samenspraak met de behandelende transplantatie arts. Gestreefd wordt naar tenminste 30-50% reductie van de immuunsuppressie.
• .Bij “vroege lesies” en polymorfe PTLD
  • reductie van immunosuppressieve medicatie indien mogelijk
  • evaluatie na 4 tot 6 weken
  • indien reductie in IS niet mogelijk of niet tot regressie leidt, behandelen als monomorf PTLD
• Monomorf PTLD
  • 4x Rituximab á 1 week
  • evaluatie middels FDG PET scan met diagnostische CT na tenminste 4 weken
  • Bij CR: nog 4 x rituximab á 21 dagen
  • Bij PR (gedefinieerd als tenminste 50% reductie in SPD van targetlaesies bij nog Deauville score hoger dan 3):
    • nog 4 x R-CHOP á 21 dagen gevolgd door een eindevaluatie FDG PET scan na tenminste 6 weken
  • Bij alles minder dan PR:
    • nog 6 x R-CHOP á 21 dagen met interim CT-scan na 3 kuren en eindevaluatie FDG PET scan met diagnostische CT na 6 kuren
  • Indien als gevolg van snel progressieve ziekte, of orgaan bedreigende laesies niet gewacht kan worden op het effect van rituximab kan er voor gekozen worden te starten met R-CHOP. Bij respons na een kuur kan alsnog worden gecontinueerd met rituximab volgens bovenstaand schema.

WHO-EORTC-classificatie voor cutane lymfomen (Blood 105: 3768-3785)

Stadiumclassificatie voor mycosis fungoides en Sézary-syndroom

Behandeling: multidisciplinair in overleg met dermatoloog (consult dermatoloog).

Mycosis fungoides/Sezar syndrome

Trautinger F. et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 1014-1030.

Bexaroteen

Klasse: retinoid X receptor (RXR)-selectieve retinoid agonist.
Dosis: start 150 mg/m² 2-4 weken, daarna 300 mg/m² (capsules a 75 mg).
Werking treedt soms pas laat op (na 12 weken), dus zeker 16 weken behandelen.
Bijwerkingen: o.a. centrale hypothyreoidie, ernstige hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie.
Contra-indicatie: familiaire hyperlipaedemie.
Bexaroteen behandelschema:

• Voor therapie baseline lab afnemen: nuchter triglyceriden, totaal cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol, TSH, T4 en vrije T4. Deze moeten normaal zijn voor start bexaroteen.
• Dag -7 start atorvastatine 1 dd 10 mg (’s avonds innemen).
• Dag -7 start L-thyroxine 1 dd 50 microgram en bexaroteen 1 dd 150 mg/m².
• Dag 7 controle lab (als baseline), evt aanpassen medicatie.
• Dag 14, 21, 28, 35, 49 en daarna iedere 1 a 2 maanden controle lab.
• Na 2 tot 4 weken als bexaroteen goed wordt verdragen ophogen dosis naar 300 mg/m².
• Bij staken bexaroteen de L-thyroxine staken na 3 dagen en de antilipiden na 1 week.

Cutaan B-cel lymfoom

Primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom

• Zelden associatie met Borrelia burgdorferi infectie (dan met antibiotica behandelen!).
• Vaak beperkt tot huid, solitair of multifocaal.
• Prognose uitstekend: 5 jaars overleving 98%.
• Therapie:
  • 1^e keus radiotherapie
  •  chirurgie.
  • Intralesionaal steroiden
  • Intralesionale/sc IFN alpha.
  • Wait and see, chloorambucil, rituximab conform indolente lymfomen.

Primair cutaan follikel centrum lymfoom

• Solitair of gegroepeerde lesies, zelden multifocaal, dissemineert bijna nooit.
• Prognose uitstekend (ook indien multifocaal): 5 jaars overleving 95%.
• Therapie:
  • 1^e keus radiotherapie (ook bij grootcellig infiltraat).
  • Recidieven kunnen wederom met radiotherapie behandeld worden.
  • R-CHOP alleen bij zeer uitgebreide huidlokalisaties of systemische ziekte.

Primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom (leg type)

• Rode tumoren op onderbenen (bij 10% elders op huid).
• Dissemineren frequent.
• Prognosis: 5 jaars overleving 50%.
• Multifocale ziekte slechtere prognose.
• Therapie: als DLBCL (R-CHOP), evt radiotherapie.

Criteria

• Splenomegalie, lymfocytosis en cytopenie (door hypersplenisme)
• Zelden lymfadenopathie
• Al of niet met villeuze lymfocyten (korte villi, soms plasmacytoid)
• Fenotype: sIgM(D) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD103-.
• Deel heeft associatie met hepatitis C infectie
• 10-40% M proteine
• Meestal indolent beloop, mediane overleving > 10 jaar.
• Zoals bij veel indolente lymfomen is transformatie mogelijk

Behandeling

• Bij hepatitis C infectie: antivirale therapie
• Indien asymptomatisch zonder cytopenie kan worden afgewacht
• Goede respons op splenectomie bij symptomatische splenomegalie en/of cytopenie
• Indien toch chemotherapie: relatieve resistentie voor alkylerende middelen. Voorkeur voor rituximab monotherapie (375 mg/m² 1x per week, 4 weken, of R-Fludarabine 40 mg/m² d 1-5.

Referentie: richtlijn voor diagnostiek en behandeling van de ziekte van Waldenstrom. Ned Tijdschr Hematol 2012;9:219-31 (ook via Hovonsite: http://www.hovon.nl/behandeladvies/behandeladvies-lymfomen.html)

Diagnostische criteria M. Waldenstrom

• IgM M-component en
• Beenmerginfiltratie door kleine lymfocyten met plasmacytoide kenmerken (lymfoplasmocellulair infiltraat) en plasmacellen
• sIgM+, CD22+, CD19+, CD20+, CD25+, CD27+, CD5-, CD10-, CD23-, CD138-, CD103-, FMC7+. (de plasmacellen zijn CD138+)
• puntmutatie in MYD88 (NFkB-cascade) (geen routine-onderzoek)

Een IgM component alleen is niet voldoende voor de diagnose MW, kan namelijk ook voorkomen bij andere lymfoproliferatieve ziekten
Indien IgM paraproteine ontbreekt wordt de term lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) gebruikt.

Diagnostisch onderzoek

• Conform algemene lymfoomanalyse +.
• M-proteine +immunofixatie.
• Cryoglobulinen, koude-agglutininen.
• Beta-2 microglobuline en albumine (prognostische markers)
• Serum viscositeit, consult oogarts bij mogelijke hyperviscositeit
• PT en aptt.
• Eventueel lymfeklierhistologie (incl. gerichte immunohistochemie)
• CT-hals/thorax/abdomen.
• Consult neurologie bij klachten van polyneuropathie (IgM gericht tegen myeline geassocieerde glycoproteinen)
• Op indicatie uitsluiten amyloidose

Behandeling

• Asymptomatische M. Waldenström: expectatief beleid.
• Symptomatisch: indien symptomen van hyperviscositeit: plasmaferese in acute fase, in afwachting op respons op chemotherapie.

Initiële therapie

6-8 x DRC.

Na rituximab kan in eerste instantie een IgM “flare” optreden. Bij IgM > 40 g/l rituximab pas toevoegen als IgM na de chemo is gedaald.

Zie voor alternatieven en motivatie de richtlijn (referentie hierboven)

2e lijns therapie en later

Zie ook de richtlijn.
Overweeg onderstaande studies.
Hovon 124: A prospective phase I/II trial of the combination of ixazomib citrate, rituximab and dexamethasone in patients with relapsed Waldenström’s macroglobulinemia.
Hovon 124
Belangrijkste inclusiecriterium:

• symptomatische ziekte

Belangrijkste exclusiecriteria:

• Bortezomib refractair (geen PR/CR na bortezomib, en/of progressie binnen 6 maanden na bortezomib behandeling
• Rituximab refractair (progressie tijdens behandeling met rituximab, of binnen 6 maanden na laatste toediening)
• Perifere neuropathie > graad 3 of graad 2 pijnlijke polyneuropathie

Indien hier niet voor in aanmerking komend: overleg over verwijzing naar AMC of UMCU voor inclusie in:

ACE WM-001 studie: A Multicenter Open-label, Phase 1b Study of ACP-196 in Subjects with Waldenström Macroglobulinemia (een 2^e generatie Btk inhibitor) Een studie van LLPC, zie ook http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html.