Non-Hodgkin lymfomen (NHL)

Publicatiedatum:
12 januari 2016

Classificatie rijpe B-cel, rijpe T-cel en NK-cel maligniteiten

WHO-classificatie

Voor classificatie van non-Hodgkin lymfomen wordt de WHO-classificatie gebruikt (WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008).

WHO mature B-cell neoplasms
WHO mature B-cell neoplasms Kenmerken
Chronische lymfatische leukemie (CLL)/ Small lymphocytic lymphoma (SLL) Zwak sIg+, CD5+, CD23+, CD10-
B-Prolymfocyten leukemie (B-PLL) Splenomegalie, sIg++, CD20+, CD22+, CD79a+, FMC7+, CD5+/-, CD23-
Splenic marginal zone lymphoma (SMZL) Splenomegalie, sIg+, CD20+ CD5-, CD23-, CD43-, CD103+/-,CD10-
Hairy cell leukemie (HCL) Splenomegalie, pancytopenie, sIg+, CD5-, CD11c++, CD25+, CD103+, FMC7+
Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable
   Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma
   Hairy cell leukemia-variant (HCL-v)
Splenomegalie, CD20+, CD5-, CD25-, CD103-, CD123-, CD11c-, CD10- CD23-.
Lymphoplasmocytic lymphoma (LPL) (Waldenström macroglobulinaemie) sIg+ en cIg+ (IgM), CD20+, CD22+, CD38+, CD5-, CD23-, CD103-, CD10-
Heavy chain disease (HCD) Gamma, alpha of mu type
Plasma cell neoplasms (zie Maligne plasmacelziekten)  
Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT ) associatie chron ontsteking (maag: Helicobacter pylori), (c)Ig+, CD5-, CD10-, CD20+, 50% t(11;18)
Nodaal marginale zone lymfoom (NMZL) (c)Ig+, CD5-, CD10-, CD23- BCL6-
Folliculair lymfoom (FL):
  sIg+, CD20+, CD22+ CD5-, CD10+, BCL2+, BCL6+, 90% t(14;18)
Primary cutaneous follicle centre lymphoma (PCFCL) CD20+, Ig-, BCL6+, CD10+, BCL2-,
Mantle cell lymphoma (MCL) sIg++, CD5+, FMC7+, CD10-, BCL6-, BCL2+, CD23-, cycline D1+, t(11;14)
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified CD20+, s/cIg+/-, CD10+/-, BCL6+, MUM1 +/-
T cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) CD20+, BCL6+, BCL2+/-, CD15-, CD30-,
Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS (CNS DLBCL) CD20+, BCL6+MUM1+
Primary cutaneous DLBCL, leg type CD20+, BCL2+, BCL6+, CD10-
EBV positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly CD20+, BCL6-, CD10-, CD30+, CD15-EBV+
DLBCL associated with chronic inflammation  
Lymphomatoid granulomatosis (LYG) Angiodestructive, EBV+, CD20+, CD30+/-, CD15-,
Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL) Initieel zelden nodale verspreiding, CD20+, sIg-, CD30+, CD15-BCL2+/-
Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL) Alleen in lumina van kleine vaten (capillairen)
ALK-positive large B-cell lymphoma CD30-, CD138+
Plasmablastic lymphoma (PBL) Associatie met immuundeficientie (HIV), CD38+, CD138+, CD45-, CD20-, CD79a+/-,
Large B-cell lymphoma in HHV8-associated multicentric Castleman disease Associatie met HIV, CD20+/-, CD79a-, CD138-, CD38-, EBERneg
Primary effusion lymphoma (PEL) CD45+, CD19-, CD20-, CD79a-, BCL6-, CD38+, CD30+, HHV8/KSHV+
Burkitt lymphoma: sIg+, CD10+, BCL6+, BCL2-, Ki-67 100%, t(8;14) of t(2;8)of t(8;22) waardoor MYC expressie
  • Endemic
Equatoriaal Afrika, Papua Nieuw Guinea
  • Sporadic
Kinderen en jong volwassenen
  • Immunodeficiency-associated
M.n. bij HIV infecties
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma  
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma  
WHO mature T- and NK-cell neoplasms
WHO mature T- and NK-cell neoplasms Kenmerken
T-cell Prolymphocytic leukemia (T-PLL) Hepatosplenomegalie, TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD7+, inv (14)
T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL) CD3+, CD4-, CD8+, TCRαβ+, CD56+/-, CD57+, CD16+
Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells  
Aggressive NK-cell leukemia CD2+, sCD3-, CD56+, CD57-, CD16+/-
EBV-positive T-cell lymphoproliferative disorders of childhood  
Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) HTLV-1+ (Japan, Car.gebied), CD2+, CD3+, CD5+, CD4+, CD8-, CD7-, CD25+
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type EBV+, CD2+, CD56+, sCD3-, cCD3+, CD57-, CD4-, CD8-, CD5-
Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) coeliakie geassocieerd, CD3+, CD5-, CD7+, CD4-, CD30+/-
Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTL) TCRγδ+, CD3+, CD5-, CD4-, CD8-, CD56+/-
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Subcutane noduli, lymphadenopathie-, 20% hemofagocytose, CD8+
Mycosis fungoides Initieel beperkt tot huid, zelden in BM. CD2+, CD3+, CD5+, CD4+, CD8-, CD7-
Sezary syndrome Trias erythrodermie, lymfadenopathie, clonale T-cellen,met cerebriforme kernen
Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders

  • primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (C-ALCL)
  • lymphomatoid papulosis
Kliniek bepaalt subtype
Primary cutaneous peripheral T-cell lymphomas, rare subtypes  
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified (PTCL-NOS)  
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) B-symptomen, rash, oedeem, pleuravocht, ascites, arthritis
Coombs+ hemolytische anemie, hypergammaglobulinemie, 75% EBV+ (B-cellen)
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK positive CD30+, 75% ALK+, EMA+, CD3- bij 75%, CD15-, EBV-, t(2;5)
Anaplastic large cell lymphoma , ALK-negative CD30+,
Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders
Lymphoproliferative diseases associated with primary immune disorders
Lymphomas associated with HIV infection
Post-transplantation lymphoproliferative disorders
Early lesions
  plasmacytic hyperplasia
  Infectious mononucleosis-like PTLD
Polymorphic PTLD
Monomorphic PTLD
  Monomorphic B-cell PTLD
  Monomorphic T/NK-cell PTLD
Classical Hodgkin lymphoma type PTLD

Stagering

Gereviseerd stagerings systeem voor primair nodale lymfomen (Lugano criteria)
Stadium Betrokkenheid Extranodale (E) status
Limited
I 1 lymfklier of groep aangrenzende lymfklieren 1 extranodale lesie zonder lymfklier betrokkenheid
II ≥2 lymfklier groepen aan dezelfde kant van het diafragma Stadium I of II door lymfklier uitbreiding met beperkte dichtbij gelegen extranodale betrokkenheid
     
Advanced
III Lymfklieren aan beide kanten van het diafragma;
Lymfklieren boven het diafragma met milt betrokkenheid
Niet van toepassing
IV bijkomende niet aansluitende extranodale betrokkenheid Niet van toepassing

Opmerkingen:

  • Uitbreiding van de ziekte wordt vastgesteld door gecombineerde PET-diagnostische CT scan voor avide lymfomen en door CT scan voor niet-avide lymfomen (zie later).
  • NB: B symptomatologie (A of B stadium) wordt alleen nog bij het Hodgkin lymfoom aangegeven.

Referentie: Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067

Extranodale betrokkenheid

Betrokkenheid van extralymfatisch weefsel aan één kant van het diafragma door beperkte directe uitbreiding van een naastgelegen nodale locatie wordt aangeduid als extranodale uitbreiding en weergegeven door de letter E. De E categorie kan ook een discrete enkele extranodale lesie aanduiden die past bij uitbreiding van een regionale betrokken lymfeklier. Uitgebreidere extranodale ziekte, b.v. multipele extranodale lesies, worden geduid als stadium IV. Een enkele extralymfatische locatie als de enige locatie van ziekte hoort als stadium IE te worden aangegeven.

NB:

  1. De volgende anatomische lymfeklier regio’s worden als een enkele regio beschouwd:
    • alle klieren aan een kant van de hals, b.v. de subregio’s supraclaviculair, cervicaal, submandibulair, occipitaal, preauriculair en postauriculair;
    • de okselregio omvat de infraclaviculaire klieren;
    • het mediastinum wordt als een regio beschouwd, inclusief de subcarinale en pericardiale klieren.
  2. De longhilus wordt als een aparte regio beschouwd. Dus betrokkenheid van het mediastinum en een hilus lokalisatie betekent stadium II.
  3. Hilus klieren worden als gelateraliseerd beschouwd en als aan beide kanten positief dus stadium II.
  4. Tonsillen, Ring van Waldeyer en milt worden gezien als nodaal (lymfklier betrokkenheid).

Indeling risicogroepen

Klinische factoren DLBCL: IPI / AAPI

Risicogroepen AGRESSIEF NHL vlgs. International Prognostic Index (IPI) (NEJM 1993; 329: 987-994)

Prognostisch ongunstige factoren: Leeftijd > 60 jaar
LD > 1 x normaal
Performance status ≥ 2
Stadium III of IV
> 1 extranodale lokalisatie
IPI:  
Laag risico 0 of 1 risicofactor
Laag intermediair risico 2 risicofactoren
Hoog intermediair risico 3 risicofactoren
Hoog risico 4 of 5 risicofactoren
“Age adjusted” IPI (AAP I) geen punten voor extranodale lokalisaties; leeftijd vervalt
Laag risico Geen risicofactor
Laag intermediair risico 1 risicofactor
Hoog intermediair risico 2 risicofactoren
Hoog risico 3 risicofactoren
IPI risicogroepen voor patiënten behandeld met R-CHOP3
Risicogroep Aantal kenmerken 3-jaar PFS 3-jaar OS
Laag 0-1 87% 91%
Laag-intermediair 2 75% 81%
Hoog-intermediair 3 59% 65%
Hoog 4-5 56% 59%

Referentie: Ziepert M, et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 2373-2380

Moleculaire factoren

Op basis van gen expressie profielen kunnen bij het DLBCL twee subgroepen worden onderscheiden, het germinal center B-cell (GCB) type en activated B-cell type (ABC) type. Het primair mediastinale B-cel lymfoom heeft op basis van dezelfde analyse een ander profiel dat lijkt op dat van het klassieke Hodgkin lymfoom. Veel primair extranodale DLBCL zoals die van de testis, het CZS en primair cutaan DLBCL, leg-type, hebben een uitgesproken ABC type profiel. Gezien de heterogeniteit van de DLBCL-NOS zijn er continue pogingen om deze groep op te splitsen in klinisch relevante subgroepen. Een kleine subgroep wordt gevormd door de DLBCL met een MYC/8q24 breuk, en met name door de zogenaamde dubbelhit lymfomen met een MYC/8q24 en BCL2/18q21 en/of BCL6/3q27 breuk. Deze lymfomen komen vooral bij ouderen voor, zijn geassocieerd met uitgebreide ziekte, veel extranodale lokalisaties, refractaire ziekte of snelle relapse en een slechtere prognose. In DLBCL zijn recent recurrente mutaties beschreven in diverse intracellulaire signalering routes die gepaard gaan met activatie van die routes, en die in de (nabije) toekomst een target kunnen zijn voor specifieke geneesmiddelen.

FLIPI

Risicogroepen folliculair lymfoom vlgs Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) (Blood 2004; 104: 1258-1265)

NB: Hoewel deze index werd ontwikkeld op een cohort patiënten dat niet met rituximab werd behandeld, is inmiddels duidelijk geworden dat deze ook in het rituximab-tijdperk nog onderscheidend is.

Prognostisch ongunstige factoren: Leeftijd > 60 jaar
Stadium III of IV
Hemoglobine < 7,4 mmol/l
Aantal nodale gebieden > 4
LD > 1 x normaal
Laag risico 0 of 1 risicofactor
Intermediair risico 2 risicofactoren
Hoog risico 3 of meer risicofactoren

Diagnostisch onderzoek

  • Volledig bloedbeeld, leukocyten differentiatie, reticulocyten, bloedgroep, irregulaire antistoffen.
  • LDH, kreatinine, bilirubine, leverenzymen, calcium, albumine, urinezuur, glucose.
  • M-proteine + immunofixatie op indicatie (lymfoplasmocytair lymfoom, AITL).
  • Directe antiglobulinetest en haptoglobine bij verdenking op hemolyse.
  • Virusserologie (hepatitis B, C, HIV). (hepatitis B en C wegens risico op ernstige hepatitis bij immunotherapie (prednison, rituximab)
  • EBV-PCR bij Burkitt lymfoom, PTLD en T-cellymfomen.
  • Lymfeklierhistologie (incl. gerichte immunohistochemie) met excisiebiopt (alleen indien dit niet mogelijk is een dikke naaldbiopt).
  • Beenmergaspiraat morfologie en immunofenotypering, beenmerghistologie (biopt ≥ 2.5 cm lang). Bij DLBCL is BM onderzoek alleen nog nodig indien de PET scan negatief is en ook als het voor de behandeling uitmaakt als er discordante histologie wordt aangetoond (kleincellig lymfoom in het BM).
  • FISH op indicatie (bv bij mantelcellymfoom, Burkitt lymfoom of DLBCL (Myc)).
  • Cytologie en immunofenotypering van punctaten (liquor, pleuravocht, ascites, BAL-vloeistof, etc.).
  • Zo mogelijk histologie van extranodale lesies.
  • PET-diagnostische CT scan hals, thorax en abdomen voor FDG-avide nodale lymfomen (zie tabel)
  • Diagnostische CT scan hals, thorax en abdomen voor variabel/non-FDG avide lymfomen (zie tabel)
  • Consult neurologie (stadiërings LP op indicatie, gericht onderzoek bij lokalisatie in testis, sinus of orbita (zie Centraal zenuwstelsellymfoom).
  • Consult andrologie op indicatie (fertiliteitsonderzoek, sperma invriezen).
  • Counseling gynaecologie op indicatie.

Algemeen

  • Histologische materialen altijd vers op met fysiologisch zout bevochtigd gaas, gerichte informatie mee en zo nodig vooraf overleg met PA.
  • Grootte van lesies op CT vastleggen volgens Cheson criteria, bidimensionaal.

Stagering en response criteria

Bij behandeling in studieverband moet gekeken worden naar de formulering in het protocol!

Beenmergdiagnostiek: Een histologisch normaal beenmergbiopt (inclusief immunohistochemie) met een kleine (< 2%) clonale B-cel populatie in de flowcytometrie moet beschouwd worden als normaal. Het beenmerg onderzoek moet worden herhaald indien dit voor aanvang positief was. Anders is een PR de maximale respons die bereikt kan worden.

In 2014 zijn nieuwe stagering en response criteria vastgesteld voor maligne lymfoom. De vaststelling van de respons na afloop van de behandeling vindt bij FDG-avide lymfomen accurater plaats door middel van een PET-diagnostische CT scan. Er is geen plaats voor het verrichten van een mid-therapie PET scan buiten studieverband.

Referenties:
Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067)

Barrington S, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058

FDG aviditeit lymfomen
FDG-avide lymfomen
Hodgkin Lymfoom (klassiek en niet klassiek)
DLBCL
Burkitt lymfoom
Lymfoblastair lymfoom
Folliculair lymfoom
Nodaal marginale zone lymfoom
Mantelcel lymfoom
Perifeer T-NHL, AITL, anaplastisch grootcellig lymfoom
NK/T cel lymfoom
 
Variabel/non-FDG avide lymfomen
MALT lymfoom
Milt marginale zone lymfoom
SLL
Lymfoplasmacytair lymfoom
Enteropathie type T-cel lymfoom
Primair cutane B en T-cel lymfomen
Subcutaan panniculitis-like T-cel lymfoom
Criteria voor betrokkenheid lesie
Plaats lesie kliniek FDG-aviditeit test Positieve bevinding
Lymfklieren Palpabel FDG-avide lymfomen
Niet-avide lymfomen
PET-CT
CT
Verhoogde FDG uptake
Onverklaarde lymfklier vergroting
Milt Palpabel FDG-avide lymfomen

Niet-avide lymfomen

PET-CT

CT

Diffuse uptake, solitaire massa, miliaire lesies, nodules
Verticale lengte > 13 cm, massa’s, nodules
Lever Palpabel FDG-avide lymfomen
Niet-avide lymfomen
PET-CT
CT
Diffuse uptake, massa
Nodules
CZS Symptomen   CT
MRI
liquor
Massa’s
Leptomeningeale infiltratie, massa’s
Cytology en flow cytometrie
Andere (o.a. huid, GI, bot, BM, long) Afhankelijk
plaats
  PET-CT*, biopt Lymfoom betrokkenheid
*PET-CT is hoogst suggestief voor het aantonen van lymfoom betrokkenheid van extra-nodale lokalisaties. Confirmatie met een biopt kan indien nodig worden overwogen.

Tijdens en na behandeling van het lymfoom worden de resultaten van de PET scan beoordeeld op basis van de Deauville score.

Deauville score PET scan (5-punten schaal)
Score Uptake PET scan
1 Geen residuale uptake
2 Geringe uptake, echter lager dan de blood pool (in het mediastinum)
3 Uptake, hoger dan het mediastinum, maar lager of gelijk aan de lever
4 Uptake, iets meer dan de lever
5 Uptake, evident meer dan de lever en/of nieuwe lesies

Een Deauville score van 4 en 5 na afloop van de therapie wordt beschouwd als passend bij ziekteactiviteit. De scores van 1 en 2 passen bij een metabole complete remissie. De meeste patiënten met een DLBCL of folliculair lymfoom en een Deauville score van 3 aan het eind van de behandeling hebben een goede prognose. Echter, het interpreteren van score 3 hangt af van het moment van meten (interim- of eind evaluatie respons) en de eventuele consequenties voor het beleid. Bijvoorbeeld onderbehandeling van de patiënt bij te optimistische interpretatie. Een patiënt met een Deauville score van 3 na afloop van de therapie moet op de tumorwerkgroep besproken worden om het beleid te kunnen vaststellen.

Gereviseerde criteria voor respons: de Lugano criteria
Respons en plaats PET-CT gebaseerde respons CT-gebaseerde respons
Complete respons Complete metabole respons Complete radiologische respons (alle volgende items)
Lymfklieren en extranodale lokalisaties Deauville score 1,2 of 3* met of zonder rest massa
*voor interpretatie van Deauville score 3 zie bovenstaande alinea
De target lymfklieren/nodale massa’s moeten tot ≤ 1.5 cm in langste dwarse diameter afnemen.
Geen extranodale ziekte
Niet meetbare lesie Niet van toepassing Afwezig
Orgaan vergroting Niet van toepassing Afname tot normaal
Nieuwe lesies Geen Geen
Beenmerg Geen FDG-avide ziekte in BM Normale morfologie, als onduidelijk moet IHC negatief zijn
     
Partiële respons Partiële metabole respons Partiële remissie (alle volgende items)
Lymfklieren en extranodale lokalisaties Deauville score 4 of 5 met verminderde uptake in vergelijking met baseline en restmassa’s van elke grootte ≥ 50% afname in SPD (som van product van loodrechte diameters) van maximaal 6 target lesies en extranodale lokalisaties
Als een lesie te klein is om te meten op CT scan gebruik 5 x 5 mm
Als de lesie niet meer zichtbaar is gebruik 0 x 0 mm
Als een lymfklier > 5 mm x 5 mm is, maar kleiner dan normaal, gebruik de actuele waarde
  Bij interim evaluatie suggereert dit responsieve ziekte  
  Bij eind evaluatie na behandeling is sprake van rest ziekte  
Niet meetbare lesie Niet van toepassing Afwezig/normaal, afgenomen, maar niet toegenomen
Orgaan vergroting Niet van toepassing De milt moet > 50% in lengte (het verschil boven normaal) zijn afgenomen
Nieuwe lesies Geen Geen
Beenmerg Rest uptake hoger dan uptake in normaal BM, maar verminderd in vergelijking met baseline.
Bij persisterende focale afwijkingen in de context van een nodale respons moet overwogen worden om een MRI, biopt of later opnieuw een scan te maken
Niet van toepassing
      
Geen respons of stabiele ziekte Geen metabole respons Stabiele ziekte
Lymfklieren en extranodale lesies Deauville score 4 of 5 zonder significante verandering in vergelijking met baseline bij interim evaluatie of na behandeling < 50% afname in SPD van maximaal 6 target lesies en extranodale lokalisaties; geen criteria aanwezig voor progressieve ziekte
Niet meetbare lesies Niet van toepassing Geen toename passend bij progressie
Orgaan vergroting Niet van toepassing Geen toename passend bij progressie
Nieuwe lesies Geen Geen
Beenmerg Geen verandering in vergelijking met baseline Niet van toepassing
     
Progressieve ziekte Progressieve metabole ziekte Progressieve ziekte vereist minstens 1 van de volgende criteria
Individuele target lymfklieren/massa’s
Extranodale lokalisaties
Deauville score 4 of 5 met toename in intensiteit uptake in vergelijking met baseline en/of
Nieuwe FDG-avide foci passend bij lymfoom bij interim evaluatie of na behandeling
Een individuele lymfklier/lesie moet abnormaal zijn met:
Langste dwarse diameter > 1.5 cm en
Toename van ≥ 50% van PPD nadir (product van de langste dwarse diameter en diameter loodrecht daarop) en
Toename in vergelijking met nadir van langste dwarse diameter of kortste dwarse diameter loodrecht daarop:
0.5 cm voor lesies ≤ 2 cm
1.0 cm voor lesies > 2 cm
Bij splenomegalie:
De milt moet > 50% in lengte toenemen (het verschil boven normaal)
Indien milt normaal was bij baseline, dan toename van ≥ 2 cm    
Nieuwe of terugkerende splenomegalie
Niet meetbare lesie Geen Nieuwe of duidelijke progressie van al aanwezige niet meetbare lesie
Nieuwe lesie Nieuwe FDG-avide foci passend bij lymfoom. Indien twijfel over oorzaak nieuwe lesie dan is biopt of latere nieuwe scan geïndiceerd Groei van lesie die eerder afgenomen was
Een nieuwe lesie > 1.5 cm in enige as
Een nieuwe extranodale lokalisatie > 1.0 cm in enige as; als < 1.0 cm in enige as dan moet het zeker dat het aanwezig is en dat het past bij lymfoom
Ziekte van elke grootte die onomstotelijk past bij lymfoom
Beenmerg Nieuwe of terugkerende FDG-avide foci Nieuwe of terugkerende betrokkenheid

Interpretatie en tijdstip PET scans

  • PET scan kan vals-positief zijn tgv rebound thymus hyperplasie, infectie, ontsteking, sarcoidosis of “brown fat”. Na gebruik van hematopoietische groeifactoren kan diffuse beenmerg-uptake optreden. Het interval na G-CSF toediening moet minstens 10 dagen zijn.
  • De PET scan dient bij voorkeur 6 tot 8 weken na de laatste chemotherapie en 8 tot 12 weken na de laatste radiotherapie te worden verricht. minstens 10 dagen na G-CSF toediening.
  • Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling van FDG-avide lymfomen de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met salvage therapie. Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2 maanden worden herhaald.
  • Follow-up evaluatie: Buiten studieverband is reguliere CT-scan en/of PET scan evaluatie niet zinvol en wordt ontraden.

Burkitt lymfoom

De diagnose Burkitt lymfoom wordt gesteld door middel van histologie, immunohistochemie en FISH (Myc).
De prognose is gunstig als de patiënt behandeld kan worden met intensieve chemotherapie en CZS profylaxe. Dit dient plaats te vinden in het Erasmus MC.
Indien snelle behandeling geïndiceerd is kan in afwachting van de diagnose (PA en FISH moeten wel zijn afgenomen) gestart worden met cyclofosfamide 300 mg per dag en prednison 100 mg per dag gedurende drie dagen. Denk aan tumorlysis profylaxe. De kreatinine klaring dient > 50 ml/min te zijn voor start van de intensieve therapie.
Behandeling vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

Risicoclassificatie

Laag risico: de volgende factoren moeten allemaal aanwezig zijn:

  • stadium I-II
  • geen massa ≥ 10 cm
  • normaal LDH
  • WHO performance score 0 of 1

Hoog risico: alle overige patiënten.

Behandeling buiten studie verband:

Laag risico: 3 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M en CZS profylaxe.
Hoog risico: 2 kuren dose modified Rituximab-CODOX-M/Rituximab-IVAC en CZS profylaxe
Patiënten boven de 75 jaar en/of slechte performance status: beleid individualiseren, R-CHOP met dose-modified MTX en CZS profylaxe
HIV gerelateerd Burkitt lymfoom: als patiënt in goede conditie is en normaal CD4 getal valt intensieve chemotherapie zoals bij niet HIV geïnfecteerden te overwegen. Anders 8 x R-CHOP14 (geen rituximab als CD4 getal < 100 cellen/mm3 is. Altijd antibiotische profylaxe (cotrimoxazol 2 dd 960 mg en fluconazol 1 dd 400 mg, indien andere combinatie altijd PJP profylaxe onafhankelijk van het CD4 getal). Altijd CZS profylaxe met MTX/dexamethason indien er een extranodale lokalisatie is.

Behandeling in studieverband

HOVON 127 gerandomiseerde fase II studie in nieuw gediagnosticeerde hoog risico Burkitt lymfoom patiënten, waarbij R-CODOX-M/R-IVAC wordt vergeleken met DA-EPOCH-R.
HOVON 127
Inclusiecriteria:

  • Onbehandeld Burkitt lymfoom
  • Sporadisch (HIV positief mag ook)
  • Hoog risico: stadium III-IV en/of massa ≥ 10 cm en/of verhoogd LDH en/of WHO performance score ≥ 2
  • 18-75 jaar
  • Geen CZS ziekte

Studieschema:

hovon-127.png

Schema dose modified R-CODOX-M

Day Drug Dose Route Time
Day 1 Cyclophosphamide 800 mg/m2 i.v. In 30 minutes
Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v. In 15 minutes
Doxorubicin 40 mg/m2 i.v. In 15 minutes
Cytarabine 70 mg i.t.  
Rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. According to local protocol
Day 2-5 Cyclophosphamide 200 mg/m2 /day i.v. Daily in 30 minutes
Day 3 Cytarabine 70 mg i.t.  
Day 8 Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v. In 15 minutes
Day 9 Rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. According to local protocol
Day 10 Methotrexatea,b ≤ 65 yr 300 mg/m2
> 65 yr 100 mg/m2
i.v. In 60 minutes
Then:
≤ 65 yr 2700 mg/m2
>65 yr 900 mg/m2
i.v. Continuously over 23 h
Day 11 Leucovorinc 100 mg i.v. 36 h after start of i.v. MTX, in 30 minutes
Then:
100 mg (i.v.) or 90 mg (p.o.)
i.v. or p.o. Acc to appendix F
Day 13 Filgrastim ≤ 80 kg 300 μg /day
> 80 kg 480 μg /day
s.c. From day 13 onwards, daily until ANC > 1.0 ☓ 109/l
Day 15 Methotrexate 15 mg i.t.  
Optional:
Dexamethasone
or
Prednisoloned
4mg

25mg

i.t.  
Day 16 Leucovorine 15 mg p.o. 24 h after i.t. methotrexate
a Dosages of methotrexate (MTX) conform dose-modified protocol11
b MTX should only be given in the presence of normal serum creatininen for the patient’s age and a measured creatinine clearance of > 50 ml/min. Start MTX regardless of blood counts. Stop infusion at hour 24 regardless of dose given.
MTX plasma levels should be determined daily beginning 48 hours after start of MTX. See appendix F.
c Leucovorin: start leucovorin at 36 h after start of methotrexate infusion. See appendix F.
d i.t. dexamethasone or prednisolone may be given to avoid arachnoiditis according to local protocol.
e At day 16 leucovorin will be given p.o. after methotrexate i.t. to avoid cumulative methotrexate toxicity (at day 10 high dose methotrexate i.v. has been given).

Schema dose-modified R-IVAC

De R-IVAC start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 109/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 109/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-IVAC moet binnen 5 weken na start R-CODOX-M starten.

Day Drug Dose Route Time
Day 1-5 Etoposide 60 mg/m2 /day i.v. Daily over 1 h
Day 1-5 Ifosfamide ≤ 65 yr 1500 mg/m2 /day
> 65 yr 1000 mg/m2 /day
i.v. Daily over 1 h
Day 1-5 Mesna ≤ 65 yr 300 mg/m2 /day
> 65 yr 200 mg/m2 /day
(mixed with ifosfamide)
i.v. Daily over 1 h
Then:
≤ 65 yr 300 mg/m2 /day
   (2100 mg/m2 /day
> 65 yr 200 mg/m2 /day
   (1400 mg/m2 /day
i.v. 3 hourly (7 doses /24 h period)
Day 1 and 2 Cytarabine ≤ 65 yr 2000 mg/m2 /day
   (4000 mg/m2 /day)
> 65 yr 200 mg/m2 /day
   (2000 mg/m2 /day)
i.v. Over 3 hours, 12 hourly (total of 4 doses)
Day 3 Rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. local protocol
Day 5 Methotrexate 15 mg i.t.  
Optional:
Dexamethasone
or
Prednisoloneb
4 mg

25mg

i.t.  
Day 6 Leucovorin 15 mg p.o. 24 h after i.t. methotrexate
Day 7 Rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. Local protocol
Filgrastim ≤ 80 kg 300 μg /day
> 80 kg 480 μg /day
s.c. From day 7 onwards daily until ANC > 1.0 ☓ 109/l
a Dosages of ofosfamide and cytarabine conform dose-modified protocol.11
b i.t. dexamethasone or prednisolone may be given to avoid arachnoiditis according to local protocol.

De volgende R-CODOX-M cyclus start op de dag dat het neutrofielen aantal > 1.0 x 109/L is (tenminste 3 dagen na stop filgrastim) met een trombocyten aantal van > 75 x 109/L (tenminste 3 dagen na laatste trombocyten transfusie). R-CODOX-M  moet binnen 5 weken na start R-IVAC starten.

 

Patiënten die behandeld worden met R-CODOX-M/R-IVAC:

  • Krijgen intensieve hematologische zorg
  • Krijgen een triple lumen Hickman centrale lijn
  • Let op doseringen MTX, ifosfamide en Cytarabine: is verschillend bij patiënten ≤ of > 65 jaar
  • Worden geïsoleerd verpleegd, krijgen SDD en kiemarme voeding
  • Krijgen penicilline profylaxe bij hoge dosis MTX en ARA-C
Lees meer >>

CZS lymfoom (diagnostiek, therapie en profylaxe)

I. Primair centraal zenuwstelsellymfoom

Lokalisatie in hersenen, leptomeningeaal, liquor, retina of glasvocht (NB: lokalisaties epiduraal, cornea of conjunctiva zijn geen CZS lokalisatie).

Onderzoek

  • Volledig stageringsonderzoek als bij NHL (bij 4% elders lokalisatie).
  • Aanvullend:
    • MRI schedel met contrast (evt CT schedel).
    • LP: drukmeting (op indicatie), chemie, morfologie + PA, immunofenotypering, bacteriologie. Indien LP niet veilig mogelijk dan na 1e kuur CT of MRI hersenen ter beoordeling mogelijkheid LP en dan LP indien mogelijk
    • Consult oogarts, neuroloog.

Behandeling

Geïsoleerd primair CZS lymfoom

Patiënten worden in principe in of conform Hovon 105 studie behandeld.
Alternatief; indien HD-MTX niet mogelijk is: RT hersenen inclusief basale meningen (dosering afhankelijk van conditie van patiënt).
Hovon 105: “Rituximab in Primary Central Nervous system Lymphoma. A randomized HOVON / ALLG intergroup study.”
Hovon 105
Consolidatie radiotherapie:
≤ 60jaar

  • CR 20 x 1.5 Gy schedel t/m C2 (+/- orbitae)
  • PR 20 x 1.5 Gy schedel t/m C2 + boost oorspronkelijke lymfoomgebied 20 x 0.5 Gy (+/_orbitae) of 22 x 1.8Gy schedel t/m C2 (+/- orbitae)

> 60jaar

  • CR geen radiotherapie geïndiceerd
  • PR overweeg radiotherapie na multidisciplinair overleg

Als > 70 jaar behandeling volgens standaard arm van H105, afhankelijk van algemene conditie en comorbiditeit.

II. Leptomeningeale en/of intracerebrale lokalisatie(s) van systemisch NHL

Onderzoek

  • Volledig stageringsonderzoek als bij NHL.
  • Aanvullend:
    • Consult neuroloog.
    • MRI (evt CT) schedel + MRI wervelkanaal op indicatie.
    • LP: drukmeting, chemie, morfologie + PA, immunofenotypering.

Behandeling

2a. Indien CZS lokalisatie in de eerste lijn

  • Systemische behandeling van NHL met immuno-chemotherapie.
  • Indien liquor positief: intrathecale (i.t.) chemotherapie d.m.v. herhaalde L.P.’s: methotrexaat 15 mg + dexamethason 4 mg, 2 x per week totdat liquor 2x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) maar tenminste 4 x, gevolgd door 2 toedieningen 1x per week, daarna 2 injecties om de 2 weken en vervolgens 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties. Indien geen respons optreedt switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema.
  • Indien intracerebraal lokalisatie: tussen de kuren R-CVP/R-CHOP op dag 10 hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) intraveneus. Indien geen localisatie in liquor, dan geen it MTX. Indien ook liquor lokalisatie, dan ook it MTX, op de dag van de CVP/CHOP, en 2 x per week tot liquor schoon. (MTX iv telt mee als gift). Als liquor schoon is geworden afgebouwd zoals bij positieve liquor, zie hierboven
  • Radiotherapie ter consolidatie wordt alleen toegepast bij patiënten 60 jaar.
    Indien CR bereikt: 17 x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium). Indien PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 22 x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium)(indien mogelijk veldverkleining toepassen na 17 fracties)|
    Indien PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 17 x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium) & de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie: 18x2Gy
    De dosering kan eventueel worden aangepast afhankelijk van lymfoomentiteit (denk aan Burkitt lymfoom)
  • Bij patiënten > 60 jaar & PR na systemische therapie: individualiseer beleid met betrekking tot radiotherapie

2b. Indien CZS lokalisatie als eerste uiting van een recidief, of gelijktijdig met een systemisch recidief

Indien < 65 jaar: volgens HOVON 80 schema: R-DHAP en op dag 14 HD-MTX, en intrathecaal methotrexaat bij positieve liquor. Indien na twee kuren tenminste PR en liquor en beenmerg negatief dan na 3e R-DHAP stamcelcollectie, daarna 3e kuur HD-MTX, en dan autologe stamcel transplantatie. Conditionering met busulfan/cyclofosfamide.
Radiotherapie hersenen inclusief basale meningen kan indien geen CR bereikt is in multidisciplinair overleg worden overwogen.
Indien > 65 jaar:
Palliatieve therapie d.m.v.:

  • herhaalde L.P.’s: 2 x per week methotrexaat 15 mg + dexamethason 4 mg tot liquor 2x schoon en daarna afbouwende frequentie afhankelijk van klinische verschijnselen.
    of
  • Radiotherapie van de symptomatische lokalisatie. Dosering afhankelijk van ziektebeloop en conditie van patiënt.

III Profylactische behandeling bij hoog risico op CZS lokalisatie NHL

Indicaties

  • Burkitt lymfoom, lymfoblastair lymfoom
  • Lokalisatie(s) van grootcellig lymfoom in testis/ ovarium, orbita of sinus.
  • Lymfoom bij HIV-positiviteit, als extranodale lokalisatie aanwezig is.

Behandeling

Intrathecale toediening (L.P.) van methotrexaat 15 mg + dexamethason 4 mg, totaal 6x óf (2e keus) cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg, totaal 6 x.

IV Indicaties voor diagnostische LP, ter uitsluiting van CZS lokalisatie

Indicaties

  • Lokalisatie DLBCL epiduraal of in mamma of nier
  • Meer dan 1 extranodale lesie in combinatie met verhoogd LDH

V Thrombocyten transfusie voor LP

Richtlijn Erasmus MC is: streven naar thrombocyten > 40 x 109/L voor LP. 
In de landelijke richtlijn staat: voor LP thrombocyten > 20 (p.520) tenzij er blasten zijn in het perifere bloed.

Afspraak hematologie en neuro-oncologie Erasmus MC:
Richtlijn Erasmus MC is: streven naar thrombocyten > 40 x 109/L voor LP.

Echter hiervan kan worden afgeweken indien:

  • patiënt makkelijk te prikken is
  • puncteur ervaren is
  • het moeilijk is 40 thrombo’s te bereiken
  • geen andere stollingsstoornissen
    Voorwaarde is dan: thrombocyten > 20 x 109/L conform landelijke richtlijn
Lees meer >>

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

Initiële therapie

Alle patiënten met een DLBCL of BCL-U (B cell lymphoma , unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma) moeten worden geregistreerd, onafhankelijk of ze MYC positief zijn en wel of niet aan een studie mee doen. Dit geschiedt in de HOVON 900 registratie studie (aanmelden via research verpleegkundige)
HOVON 900 registratie studie: een nationale MYC screening studie in relatie met het HOVON 130 protocol
HOVON 900
Inclusie criteria:

  • Alle patiënten met een nieuw gediagnosticeerd DLBCL of BCL-U
  • Leeftijd > 18 jaar
  • Informed consent
Behandeling DLBCL buiten studieverband
Stadium I* Alle leeftijden > 18 jaar 3 x R-CHOP21 + IF-RT (30 Gy bij negatieve PET scan (CR) na chemotherapie en tot 40 Gy bij positieve PET scan (PR).
Alternatief: 6 x R-CHOP21* (bijv als RT niet gewenst is wegens lokalisatie lymfoom). Bij positieve PET scan na chemotherapie gevolgd door IF-RT
Stadium II-IV Alle leeftijden** : aaIPI = 0 6 x R-CHOP21
  Alle leeftijden*** 8 x R-CHOP21 of 6 x R-CHOP14 gevolgd door 2 giften rituximab
Stadium II-IV Niet fitte ouderen 6 x mini-R-CHOP
*Bij stadium I-II, aaIPI = 0 zonder bulk, kan ook gekozen worden voor 6 kuren R-CHOP21 (Mint studie)
**Er zijn geen data over de behandeling van ouderen met DLBCL zonder risicofactoren (aaIPI = 0). De aanbeveling is om ze te behandelen zoals de jongeren
*** Er zijn 2 gerandomiseerde fase III studies die laten zien dat R-CHOP14 en R-CHOP21 dezelfde effectiviteit hebben bij DLBCL.

Algemene principes R-CHOP toediening en evaluatie respons

  • Eventueel prefase geven met prednison 1 dd 100 mg gedurende 5 dagen (vooral overwegen bij ouderen en/of grote tumorload)
  • Start tumor lysis profylaxe bij hoog LDH, hoog urinezuur of hoge tumorload
  • R-CHOP: geef primaire profylaxe met G-CSF (lipegfilgrastim via thuisservice) bij patiënten > 65 jaar: MS Aapro et al. Eur J Cancer 2011;47: 8-32
  • Bij R-CHOP14 moet altijd G-CSF worden gegeven om de juiste dosis intensiteit te bereiken. Tevens cotrimoxazol profylaxe ter voorkoming van PJP pneumonie.
  • Bij ernstige algemene malaise/moeheid tijdens R-CHOP na de prednison kan de prednison worden afgebouwd in 3 dagen: 50 mg-25 mg-10 mg. Indien dit niet helpt kan hydrocortison worden gegeven oraal: 20 mg bij het opstaan in de ochtend en 10 mg om 12.00 uur
  • Interim responsevaluatie vindt plaats na 3 kuren middels CT scan om progressieve ziekte uit te sluiten. Minstens 10 dagen na kuur. toediening
  • Responsevaluatie na afloop van de R-CHOP middels PET-diagnostische CT scan.
  • De PET scan dient bij voorkeur 6 tot 8 weken na de laatste chemotherapie en 8 tot 12 weken na de laatste radiotherapie te worden verricht.
  • Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met salvage therapie. Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2 maanden worden herhaald.
R-CHOP-21
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. dag 1
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1
Prednison 100 mg oraal dag 1-5
Kuur herhalen op dag 22

Dosisaanpassing richtlijnen

Geen dosisaanpassing bij eerste kuur.
Indien op dag 1 van volgende kuur neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of trombocyten < 80 x 109/l, dan de kuur 3-4 dagen uitstellen en opnieuw bloedbeeld bepalen. Als dan deze waarden nog steeds niet zijn bereikt nogmaals 3-4 dagen uitstel. Tot deze waarden zijn bereikt elke 3-4 dagen controle. Wanneer het bloedbeeld voldoende is hersteld, dan de dosis aanpassen op geleide van onderstaande tabel:

Delay of next cycle cyclophosphamide doxorubicin vincristine prednisone
0 to 7 days 100% 100% 100% 100%
8 to 14 days 75% 75% 100% 100%
> days 50% 50% 100% 100%

CEOP schema voor patiënten met contraindicatie voor anthracyclines

CEOP
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. dag 1
Etoposide 50 mg/m2 i.v dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v. dag 1
Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-5
Etoposide 100 mg/m2 p.o dag 2,3
Kuur herhalen op dag 22

Mini-R-CHOP schema (Peyrade F, et al. Lancet Oncol 2011)

R-mini-CHOP
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Cyclofosfamide 400 mg/m2 i.v. dag 1
Doxorubicine 25 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1 mg i.v. dag 1
Prednison 40 mg/m2 p.o. dag 1-5
lipegfilgrastim 6 mg s.c. dag 2
Kuur herhalen op dag 22 bij neutrofielen > 1.0 x 109/L en trombocyten >100 x 109/L. Stel de kuur 1 week uit als deze waarden nog niet bereikt zijn.

Studies DLBCL eerste lijn

HOVON 130: fase II studie in nieuw gediagnosticeerd MYC positief DLBCL en BCL-U, waarbij lenalidomide wordt toegevoegd aan R-CHOP
HOVON 130
Inclusiecriteria:

  • DLBCL of BCL-U, Myc positief (FISH): single hit (MYC+, geen Burkitt) of double hit (MYC+/BCL2+ of MYC+/BCL6+) of triple hit (MYC+/BCL2+/BCL6+)
  • Geen eerdere behandeling, toegestaan is locale RT of prednisone 100 mg/dag max 7 dagen
  • 1 kuur R-CHOP is toegestaan indien de MYC positiviteit werd ontdekt tijdens de eerste kuur
  • WHO performance score 0-3, score 4 alleen indien dit ziekte gerelateerd is
  • Stadium II-IV
  • Meetbare ziekte op CT scan (tenminste 1 lesie met lange as > 1.5 cm en tenminste 1 PET positieve lesie)

Studieschema:

01-09-3.png

CAVALLI studie GO27878 (Roche):
fase IB-II studie in patiënten met B-NHL en DLBCL, waarbij de toevoeging van de bcl-2 remmer ABT-199 (venetoclax) aan Rituximab-CHOP of Obinutuzumab-CHOP wordt onderzocht
De studie is alleen open op de centrumlokatie.

Inclusie criteria fase IB (dose finding)

  • B-NHL (niet eerder met R-CHOP behandeld)
  • Recidief/refractaire patiënten mogen slechts 1 eerdere behandellijn hebben gehad
  • Mantelcel lymfoom en SLL niet toegestaan

Inclusie criteria fase II

  • Onbehandeld DLBCL
  • IPI score van 2-5
  • Meetbare ziekte op CT scan met tenminste 1 lesie > 1.5 cm

Speciale entiteiten

DLBCL, testislokalisatie

  • Stadium I: na orchidectomie 6 x R-CHOP-21 + RT contralaterale testis. Tevens CZS profylaxe (6 x intrathecale MTX en dexamethason, zie ook CZS profylaxe).
  • Stadium II-IV: als DLBCL + CZS profylaxe (6 x intrathecale MTX en dexamethason) gevolgd door RT contralaterale testis.

DLBCL, primair mediastinaal

  • Stadium I: 3 x R-CHOP-14 gevolgd door involved field RT. Indien bulky overweeg behandeling als stadium II.
  • Stadium II-IV: 8 x R-CHOP-14, gevolgd door involved field RT. (indien PET na chemotherapie negatief is hoeft geen aanvullende radiotherapie te worden gegeven)
R-CHOP-14
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. dag 1
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1
Prednison 100 mg oraal dag 1-5
Pegylated G-CSF
(Lipegfilgrastim
6 mg s.c. dag 2
Kuur herhalen op dag 15
R-CHOP-21
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. dag 1
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1
Prednison 100 mg oraal dag 1-5
Kuur herhalen op dag 22

HIV gerelateerd DLBCL

(Burkittlymfoom, zie Behandeling van Burkittlymfoom.)
Starten met HAART door afdeling infectieziekten. Indien al HAART overleg met infectioloog over eventuele aanpassing van medicatie wegens interacties/toxiciteit.
Altijd antibiotische profylaxe (cotrimoxazol 2dd 960 mg en fluconazol 1dd 400 mg, indien andere combinatie altijd PJP profylaxe onafhankelijk van het CD4 getal).
Bij stagering altijd diagnostische LP doen.
Therapie: 8 x R-CHOP (geen rituximab als CD4 getal <100 cellen/mm3). CZS profylaxe met MTX/dexa bij extranodale lokalisatie.

Recidief of refractair DLBCL

Recidief ≤ 70 jaar

Buiten studieverband: 2 x R-DHAP, bij bereiken van PR/CR 3e R-DHAP en daarna stamcelcollectie. Vervolgens autologe stamceltransplantatie na BEAM conditionering. Indien geen succesvolle ferese: overweeg allogene transplantatie (leeftijdgrens t/m 65 jaar).
Indien geen PR op R-DHAP valt eerst behandeling met R-VIM te overwegen.
Indien ook CZS lokalisatie: volgens HOVON 80 schema, zie Centraal zenuwstelsellymfoom.

Recidief na of niet in aanmerking komend voor ASCT

  • overweeg fase I/II studies (zie hieronder)
  • R-PECC
  • Pixantrone i.v is geregistreerd voor de 3e of 4e lijn
  • Denk aan allogene SCT indien recidief na 2e lijnsbehandeling inclusief autologe SCT
DHAP
Dexamethason 40 mg i.v. dag 1-4
Cisplatinum 100 mg/m2 continu i.v. dag 1
Cytarabine 2 x 2000 mg/m2 i.v. dag 2
Kuur herhalen op dag 21
(R)-VIM
Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1
Etoposide 90 mg/m2 iv dag 2, dag 4 en dag 6
Methotrexaat 30 mg/m2 iv dag 2 en dag 6
Ifosfamide en Mesna 1200 mg/m2 iv dag 2-6
Kuur herhalen op dag 22
PECC
Prednison 40 mg/m2 p.o. dag 1-5
Etoposide 100 mg/m2 p.o. dag 1-5
Lomustine* (Cecenu, Belustine®) 80 mg/m2 p.o. dag 1
Chloorambucil 8 mg/m2 p.o. dag 1-5
*Lomustine is beschikbaar in 40 mg capsules
Kuur herhalen op dag 29

Fase I/II studies (zie ook http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en http://www.erasmusmc.nl/hematologie/speinf/

Celgene studie CC-122-NHL-1:
fase IB studie in patiënten met recidief/refractair DLBCL en indolent lymfoom, waarbij de toevoeging van CC-122 aan Obinutuzumab wordt onderzocht
De  studie is alleen open op de Daniel den Hoed locatie.
Inclusiecriteria

  • Recidief/refractair DLBCL (incl getransformeerd lymfoom)
  • Na tenminste 2 behandellijnen inclusief ASCT, uitgezonderd:
    • Double hit DLBCL of hoge IPI score bij recidief mogen slechts 1 behandellijn gehad hebben
    • Primair refractaire DLBCL patiënten met recidief < 12 maanden na 1ste lijn benadeling mogen slechts 1 behandellijn gehad hebben
    • DLBCL patiënten die volgens de onderzoeker niet in aanmerking komen voor ASCT hoeven geen ASCT gehad te hebben
  • Recidief/refractair folliculair lymfoom (graad 1,2,3a) of marginale zone lymfoom
    • Na tenminste 1 systemische behandeling
    • Meetbare ziekte op CT met tenminste 1 lesie >1.5 cm

Daratumumab studie, CARINA:
Fase II studie om effectiviteit en veiligheid te onderzoeken in relapsed of refractair mantelcellymfoom, DLBCL en folliculair lymfoom.
De studie is alleen open op de Daniel den Hoed locatie.
Inclusiecriteria:

  • In eerste deel van de studie eerst prescreening om CD38 expressie te bepalen. Als > 50% positief dan inclusie mogelijk.

Deel 2 van de studie zal open gaan als voldoende effectiviteit in deel 1 van de studie is gevonden.

  • Meetbare ziekte
  • MCL: minimaal 2 eerdere behandellijnen, waaronder ibrutinib. Maximaal 5 behandellijnen.
  • DLBCL: niet getransformeerd uit FL, geen kandidaat voor autologe stamceltransplantatie
  • FL: niet getransformeerd naar DLBCL, tenminste 2 eerdere behandellijnen.
Lees meer >>

Extranodaal marginale zone lymfoom van Mucosa-Associated Tissue (MALT)

Mucosa-Associated Lymphoma Tissue (MALT)-NHL ontstaat meestal t.g.v. een chronische antigene prikkel. Het gaat primair uit van submucosaal gelegen lymfoïde plaques. Dit zijn in principe extra-nodale lymfomen van maagdarmkanaal, longen, mamma, speekselklieren, traanklieren, etc. 60% presenteert zich in de maag, vaak Helicobacter geassocieerd. Soms is het MALT lymfoom geassocieerd met auto-immuunziekte (M. Sjögren).
De meerderheid van MALT-lymfomen presenteert zich als stadium I/II.
De behandeling van het MALT-lymfoom is identiek aan andere vormen van nodale/extranodale indolente lymfomen (met eenzelfde stadium).
Bijzonder type: MALT-lymfoom van de maag. Diagnostiek: standaard lymfoom stagering, maar ook: gastric mapping (> 10 biopten), Helicobacter kweek (H pylori en H. Heilmannii). Bij negatieve biopten (vaker tijdens protonpompremmers): Helicobacter serologie bepalen. Endo-echo. van de maag om lokale uitbreiding vast te stellen (diepte infiltratie in wand en lokale lymfklieren).
Therapie MALT lymfoom van de maag, stadium IE: H. Pylori eradicatie. De kans op succes is 70-90% (mediaan na 6 maanden), en hangt af van de mate van uitbreiding (endo-echoscopie). Vaak blijven monoclonale B-cellen immunologisch aantoonbaar. Dit heeft geen betekenis.
t(11;18) positieve MALT-lymfomen zijn doorgaans resistent tegen HP-eradicatie.
Follow-up na HP eradicatie therapie: HP-eradicatie na 6 weken controleren (ureum ademtest) 3 maanden na therapie controle gastroscopie met gastric mapping. Hierna elke 4-6 maanden tot CR (kan wel 2 jaar duren)Daarna jaarlijkse controle.
Therapie van H.Pylori negatief MALT lymfoom (serologie en ureumademtest negatief, bij 10%): 20% reageert wel op eradicatietherapie.
MALT lymfoom dat niet reageert op eradicatie therapie (vaker bij t(11;18) en uitgebreidere lokalisatie): 30 Gy involved field radiotherapie (maag en perigastrische klieren).

Schema eradicatie Helicobacter Pylori (volgens afd. Microbiologie Erasmus MC)

  • Pantopac® 2dd 1 tablet p.o. x 7 dagen (combinatiepreparaat, bevat pantoprazol, amoxicilline en clarithromycine) (voorkeur) (14 dagen behandeling is effectiever dan 7 dagen).

Óf:

  • Amoxycilline 2x 1000 mg p.o. x 7 dagen én
  • Claritromycine (Klacid®) 2x 500 mg p.o. x 7 dagen én
  • Omeprazol (Losec®) 2 x 20 mg p.o. x 7 dagen.

Amoxicilline eventueel vervangen door:

  • Metronidazol (Flagyl®) 3x 500 mg p.o. x 7 dagen.
Lees meer >>

Folliculair Lymfoom

Folliculaire lymfomen worden wel ingedeeld naar het aantal centroblasten per high power filed (hpf) (Graad 1: < 5, graad 2: 6-15% centroblasten). Bij > 15 centroblasten per hpf is er sprake van graad 3. Graad 3 wordt onderverdeeld in graad 3a: nog centrocyten aanwezig, en graad 3b: follikels met voornamelijk grote blastaire cellen.
FL graad 3b wordt behandeld als DLBCL.
Over de behandeling van FL graad 3a is veel discussie. Soms kunnen deze patiënten geincludeerd worden in studies voor FL. Bij indolent gedrag en lage FLIPI score kan behandeling als FL gr 1-2 overwogen worden. Bij hogere FLIPI score behandeling als DLBCL overwegen.

Initiële therapie

Stadium I/II

  • Involved field radiotherapie geeft langdurige ziektevrije overleving.

Stadium III/IV

  • Expectatief (wait and see beleid), tenzij:
    • B-symptomen, verhoogd LDH
    • progressie binnen 3 maanden
    • symptomatische organomegalie, (dreigende) obstructie of beenmergfalen
    • bulky disease, hinderlijke lymfadenopathie
  • Indien indicatie voor behandeling: 8 x R-CVP, als CR of PR is bereikt onderhoudsbehandeling rituximab 1 x per 3 maanden, 1400 mg subcutaan gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt. (bij hoge FLIPI (3-5) kan 6x R-CHOP worden overwogen of 6 x R-bendamustine
R-bendamustine
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Bendamustine 90 mg/m2 i.v. dag 1 en 2
Kuur herhalen op dag 28
R-CVP
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. dag 1
Vincristine 2 mg i.v. dag 1
Prednison 40 mg/m2. p.o. dag 1-5
Kuur herhalen op dag 22
  • Frail elderly: rituximab + chloorambucil p.o. Indien low tumor burden: eventueel rituximab monotherapie

2e lijns therapie (en later)

Folliculair lymfoom is niet curatief te behandelen (behalve met allogene stamceltransplantatie). Vroege en late recidieven treden op. 2e lijns behandeling en behandeling van latere recidieven hangt af van eerdere therapieën en de respons daarop.

Algemene principes

  1. Rituximab refractair: geen PR of CR op schema met tenminste 4 kuren rituximab, of progressie binnen 6 maanden na laatste kuur rituximab (dus ook progressie tijdens maintenance, of binnen 6 maanden na maintenance rituximab)
  2. Indien rituximab refractair, dan geen R in verdere behandeling. Indien recidief > 6 mnd na R-chemo dan in 2e lijn wederom R-chemo geven.
  3. Indien de responsduur op vorige therapie > 6 maanden is, kan dezelfde therapie worden herhaald
  4. In de tweede lijn is na re-inductie, als niet rituximab refractair, onderhoudsbehandeling met rituximab 1 x per 3 maanden sc 1400 mg geïndiceerd, gedurende 2 jaar, of tot progressie indien dit eerder optreedt.

2e of 3e lijn

Hovon 110 studie: ReBeL study: a randomized phase I/II trial of lenalidomide and rituximab with or without bendamustine in patients ≥ 18 years with relapsed follicular lymphoma. A HOVON/GLSG study.
Samenvatting inclusiecriteria:

  • Recidief FL grade 1, 2, 3a
  • Ann Arbor stadium II-IV bij recidief
  • Bewezen CD20 positief na laatste therapie. Maximaal 3 eerdere behandellijnen.

Celgene studie CC-122-NHL-1:
fase IB studie in patiënten met recidief/refractair DLBCL en indolent lymfoom, waarbij de toevoeging van CC-122 aan Obinutuzumab wordt onderzocht
De  studie is alleen open op de Daniel den Hoed locatie.Buiten protocol:

  1. Indien niet eerder met chemotherapie behandeld: 8 x R-CVP, en onderhoudsbehandeling rituximab 1 x per 3 maanden 375 mg/m2 als CR of PR is bereikt .
  2. Recidief na R-CVP: 6 x R-FC (of R-Fludarabine 40 mg/m2 d 1-5 bij geringe BM reserve). Een goed alternatief is R-CHOP
R-FC
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Fludarabine 40 mg/m2 p.o dag 1-3
Cyclofosfamide 250 mg/m2 p.o dag 1-3
Kuur herhalen op dag 29 bij respons 6 kuren
profylaxe met cotrimoxazol 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg per dag
  1. Indien rituximab refractair: bendamustine 120 mg/m2, dag 1 en 2, a 3 weken.
  2. Bij geringe tumorlast en contra-indicaties voor chemotherapie kan rituximab monotherapie overwogen worden.
  3. R-CHOP bij transformatie, zie getransformeerd_lymfoom.
  1. Overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (≤ 70 jaar).
  2. Herhaling behandeling die in verleden responsduur van > 6 maanden heeft bereikt.
  3. Chloorambucil, chloorambucil/prednisolon.
  4. R-CHOP (indien niet eerder anthracyclines) bij verdenking op transformatie of als voorbehandeling voor stamceltransplantatie.
  5. Idelalisib (Zydelig®) oraal monotherapie, 2 dd 150 mg, tot progressie; geregistreerd voor FL, refractair op 2 behandellijnen
  6. 90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin®).
  7. 2 x 2 Gy RT op symptomatische gebieden.
  8. voor eventueel andere studies zie http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en http://www.erasmusmc.nl/hematologie/speinf/

Latere therapie

Getransformeerd lymfoom

Definitie: Folliculair lymfoom dat later in de tijd is getransformeerd naar DLBCL (of folliculair lymfoom gr IIIb). Ook als er in een klier DLBCL en in een andere FL wordt gevonden wordt wel van transformatie gesproken.
Behandeling als diffuus grootcellig B-cel lymfoom: 6-8 x R-CHOP. Als hiervan weinig effect wordt verwacht (afhankelijk van eerdere voorbehandelingen) of al eerder anthracycline bevattende behandeling: overweeg R-DHAP of R-PECC (zie recidief DLBCL). Indien < 70 jaar en schoon beenmerg autologe transplantatie na 6e kuur overwegen als consolidatie. Stamcellen verzamelen na 4e of 5e kuur als na 3e kuur PR en schoon beenmerg.
Patiënten waarbij aanwijzingen worden gevonden voor transformatie ten tijde van de initiële diagnose (folliculair lymfoom en DLBCL) hebben dezelfde prognose als patiënten zonder tekenen van transformatie als ze worden behandeld als DLBCL. Consolidatie met ASCT hoeft dan dus niet plaats te vinden.
Allogene transplantatie is te overwegen bij goede respons maar geen stamcellen te verzamelen of nog folliculair lymfoomcomponent in beenmerg.

Recidief getransformeerd lymfoom

Dit wordt behandeld als DLBCL
Studie: Celgene studie CC-122-NHL-1:

Lees meer >>

Hairy cell leukemie (HCL)

Criteria

  • Pancytopenie en splenomegalie.
  • Weinig circulerende maligne cellen; kenmerkende morfologie (harige cellen).
  • Monocytopenie.
  • Fenotype: sIgM (D/A/G) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD103+, CD11c+, CD25+, CD5-, CD10-, CD23-.
  • Dry tap (door reticuline ++), typische BM histologie
  • BRAF V600E mutatie

Behandeling

Behandeling is geïndiceerd bij (symptomatische) cytopenie, pijnlijke splenomegalie of extreme moeheid. Watchful waiting is in andere gevallen een goede optie.

  • 2-CDA (Cladribine) 0.14 mg/kg/dag in 2 uur i.v. gedurende 5 dagen.
  • Bij bereiken PR met significante hoeveelheid rest HCL behandeling na 6 maanden herhalen, met toevoegen van rituximab 375 mg/m2 wekelijks, 8 maal.
  • Recidief: 2-CDA herhalen in combinatie met rituximab 375mg/m2 wekelijks, 8 maal, te starten 1 maand na 2-CDA.
  • Bij resistentie: Interferon-α 1.5- 3.0 x 106 EH, s.c., 3x/week, gedurende minimaal 1 jaar, of kuur herhalen.
  • Overweeg splenectomie indien refractair en splenomegalie en/of cytopenieën.
  • Expectatief beleid is mogelijk bij stabiele patiënten (frequente controle) en Hb > 5.5, trombocyten > 60 en neutrofielen > 1.0.

Respons van behandeling bepalen 4-6 maanden na therapie.
Definitie complete remissie: normaal bloedbeeld, geen harige cellen in bloed en cristabiopt, normalisatie van miltgrootte. Restziekte bij flowcytometrie mag aanwezig zijn. Definitie partiële remissie: normaal bloedbeeld, ≥ 50% verbetering splenomegalie en beenmerginfiltratie, geen circulerende harige cellen.
NB: Cave: opportunistische infecties, zoals tuberculose, atypische Mycobacteriën (M.Avium), Pneumocystis Carinii, Toxoplasma etc.
Na einde behandeling (niet tijdens ivm frequent ontwikkelen van rash) start cotrimoxazol 1 dd 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg, tot absoluut lymfocyten aantal > 1.
Tot 1 jaar na 2-CDA bestraalde bloedproducten

Lees meer >>

Hairy cell leukemia variant (HCL-v)

Criteria

  • iets andere morfologie dan echte hairy cells, prominente nucleolus;
  • fenotypering: zoals hairy cell leukemia, maar meestal CD25- en/of CD103-;
  • hoog leukocytengetal.

Behandeling

  • Reageren meestal niet goed op 2-CDA of Interferon.
  • een PR kan behaald worden in sommige patiënten met splenectomie of met cladribine in combinatie met rituximab.
  • Alternatief R-CHOP. Bij falen FC.
Lees meer >>

Mantelcellymfoom

Initiële therapie

Indien stadium I (zeldzaam!): 3x R-CHOP-21+ involved field radiotherapie (30-40 Gy)
Stadium II-IV:

  • ≤ 65 jaar: R-CHOP alternerend met R-DHAP (totaal 6 kuren), gevolgd door autologe SCT. Daarna onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 3 jaar, 1x per 2 maanden.
  • > 65 jaar: Overweeg inclusie in Hovon 119.

Hovon 119: Efficacy of alternating immunochemotherapy consisting of R-CHOP + RHAD versus R-CHOP alone, followed by maintenance therapy consisting of additional lenalidomide with rituximab versus rituximab alone for older patients with mantle cell lymphom
Hovon 119
Belangrijkste inclusiecriteria:

  • MCL stadium II-IV, in biopt cyclin D1 overexpressie of de translocatie t(11;14)(q13;q32),
  • ≥ 65 jaar of  ≥ 60 jaar en niet-eligible voor autologe transplantatie
  • ECOG performance status ≤ 2
  • Akkoord gaan met pregnancy prevention programme

Buiten studie: 8 x R-CHOP, als CR/PR bereikt rituximab onderhoud 1 x per 2 maanden, gedurende 2 jaar.
Een enkele patiënt heeft een indolent verlopend MCL. Een expectatief beleid is dan verantwoord.

Recidief mantelcellymfoom

Vrijwel alle patiënten zullen vroeg of laat progressie dan wel recidief van de ziekte ontwikkelen. De keuze van behandeling hangt o.a. af van leeftijd en eerdere behandeling.

Studie

Acerta studie met 2e generatie Btk inhibitor: An Open-label, Phase 2 Study of ACP-196 in Subjects with Mantle Cell LymphomaBelangrijkste inclusiecriteria:

  • Recidief of progressief MCL, na minimaal 1, en maximaal 5 eerdere behandellijnen.
  • Behandelindicatie
  • Radiologisch meetbare lesie, minimaal 2 x 1 cm.

Buiten studie

< 65 jaar: overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (wordt alleen toegepast als consolidatie na behandeling van eerste recidief)

  • Hoge dosis cytarabine is een belangrijk onderdeel van de behandeling van mantelcellymfoom. Indien een patiënt dit in de eerste lijn niet heeft gehad is reinductie met R-DHAP de eerste keus.
  • Indien al HD-ARA-C gehad: R-FC (FC: fludarabine 40 mg/m2, p.o., d1-3, cyclofosfamide 250 mg/m2, p.o, d 1-3, herhalen d 29, bij respons 6 kuren). (Bij FC kuren profylaxe met cotrimoxazol 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg per dag.), evt R-bendamustine (bendamustine 90mg/m2 iv, d1-2, herhalen d 29, bij respons 6 kuren).

> 65 jaar: indien in eerste lijn R-CHOP dan R-FC. Indien in eerste lijn R-FC dan R-CHOP.
Alternatief: R-HAD (cytarabine 1000 mg/m2 2dd iv dag 1, dexamethason 20 mg po of iv, dag1-4).
Frail elderly: chlorambucil continu.
Lokale palliatie: overweeg radiotherapie.

3de lijns behandeling

Er zijn meerdere schema’s in gebruik:

  • Ibrutinib 560 mg 1 dd per os, tot progressie of niet acceptabele toxiciteit (indicaties zie hieronder)
  • R-bendamustine (bendamustine 90mg/m2 iv, d1-2, herhalen d 29, bij respons 6 kuren)
  • Lenalidomide 25 mg/d dag 1-21, herhalen op dag 29
  • bortezomib 1,3 mg/m2 dag 1, 4, 8, 11 evt met rituximab als niet rituximab refractair
  • temsirolimus
  • (R)-PECC (zie DLBCL)

Indicaties voor ibrutinib:

  • Recidief of progressie tijdens of kort (binnen 6 maanden) na optimale therapie (dwz: autologe transplantatie of immunochemotherapie). Deze patiënten zijn rituximab en/of chemotherapie refractair.
  • Reïnductie na autologe transplantatie, ter voorbereiding voor allogene transplantatie, indien snel na autologe transplantatie recidief of progressie is opgetreden (chemo-refractair).
  • Reïnductie bij recidief na allogene transplantatie, ter voorbereiding naar donor lymfocyten infusie (DLI).
Lees meer >>

Perifeer T-cellymfoom

Perifere T cel lymfomen zijn zeer divers en een algemeen advies is dan ook niet goed te geven. Kijk voor advies bij de specifieke entiteiten.
Behandeling in studieverband heeft altijd de voorkeur, gezien het weinig frequente voorkomen en de in het algemeen slechte prognose.
Revisie van de PA diagnose door een ervaren hemato-patholoog is altijd vereist.

Initiële behandeling

stadium T-NHL Therapie ≤ 65 jaar Therapie > 65 jaar opmerking
Stadium I PTCL-NOS
ALCL
AITL*
3 x CHOEP21+IF-RT 3 x CHOP21 + IF-RT *Indien EBV positieve AITL rituximab toevoegen
Stadium II-IV PTCL-NOS
AITL*
Primair cutaan ɣ-ɖ T-NHL
EATL
ALCL ALK negatief
6 x CHOEP14 + ASCT na BEAM 6 x CHOP21 (t/m 70 jaar gevolgd door ASCT na BEAM) *Indien EBV positieve AITL rituximab toevoegen
Stadium II-IV ALCL ALK positief 8 x CHOEP 14 6 x CHOP21  
  • Er is bij patiënten ≤ 65 jaar gekozen voor CHOEP omdat dit in een Duitse studie bij jongere patiënten een significant hogere 3-jaar EFS gaf in vergelijking met CHOP: 75% vs 51%. Er was geen overall survival winst (post-hoc analyse, Schmitz N, et al. Blood 2010). Data uit de Zweedse lymfoom registratie studie zijn hiermee in overeenstemming (Ellin F, et al. Blood 2014). Bij oudere patiënten is CHOEP te toxisch.
  • Evaluatie van respons vindt plaats halverwege de behandeling (na 3 kuren) met CT scan en na afloop van de behandeling met een PET-diagnostische CT scan.
  • Indien ASCT is voorzien in de eerstelijns behandeling dan vindt stamcelaferese plaats op de 4de kuur als er sprake is van een PR en negatief beenmerg na 3 kuren.
  • Voor de patiëntencategorie 65-70 jaar is het van belang dat in de verwijzende ziekenhuizen adequate triage van deze patiënten plaatsvindt alvorens ze te verwijzen voor stamcelaferese en ASCT, inclusief longfunctie plus diffusiecapaciteit en linker ventrikel ejectiefractie.
CHOEP21
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. Dag 1
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. Dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2 mg) i.v. Dag 1
Etoposide 100 mg/m2 i.v. Dag 1-3
Prednisolon 100 mg p.o. Dag 1-5
Kuur herhalen op dag 22
Anti-emetica: granisetron en dexamethason (10 mg bolus) op dag 1-3
CHOEP14
Cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. Dag 1
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. Dag 1
Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2 mg) i.v. Dag 1
Etoposide 100 mg/m2 i.v. Dag 1-3
Prednisolon 100 mg p.o. Dag 1-5
Lipegfilgrastim 6 mg s.c. Dag 4
Kuur herhalen op dag 15
Anti-emetica: granisetron en dexamethason (10 mg bolus) op dag 1-3

Dosisaanpassing CHOEP21 en CHOEP 14 schema

Indien voor het begin van de volgende kuur de leukocyten < 4 x 109/L en/of de trombocyten < 100 x 109/L zijn, dan de kuur 1 week uitstellen.
Indien na 1 week uitstel onvoldoende herstel: dosis aanpassen volgens onderstaand schema.

Leuko
x 109/L
Trombo
x 109/L
C H E O P
> 3 > 100 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
2.0 -3.0 > 100 75 % 75 % 75 % 100 % 100 %
1.0-2.0 50-100 50 % 50 % 50 % 100 % 100 %
< 1 < 50 0 % 0 % 0 % 100 % 100 %

Recidief T-NHL

  • Bij patiënten t/m 70 jaar en nog geen ASCT in 1ste lijn gehad: 2 x DHAP, indien PR, dan DHAP, stamcelaferese en ASCT na BEAM.
  • Als eerder ASCT: overleg over indicatie tot allogene stamceltransplantatie (leeftijdsgrens t/m 65 jaar).
  • Patiënten met een recidief T-cellymfoom dat CD30 positief is komen in aanmerking voor reinductie met brentuximab vedotin gevolgd door allogene SCT.
  • Voor fase I-II studies: zie http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html en http://www.erasmusmc.nl/hematologie/speinf/

Zeldzame T-NHL entiteiten

Enteropathie geassocieerd T-cel lymfoom (EATL)
Primaire EATL ontstaat bij patiënten zonder een bekende coeliakie. Deze patiënten presenteren zich vaak met een acute buik met een tumor van de dunne darm, waarbij bij toeval coeliakie wordt geconstateerd (transglutamine-antistoftiter en HLA-DQ). De conditie van deze patiënten is vaak goed.
Secundaire EATL ontstaat bij patiënten reeds bekend met coeliakie of refractaire coeliakie. Bij deze patiënten wordt het ziektebeeld refractair op de behandeling met steeds meer afwijkende T-cellen in de ulcererende dunne darm, totdat het beeld evolueert tot een duidelijk T-NHL. Deze patiënten zijn vaak in een zeer slechte conditie.
Er is geen gevalideerde standaardbehandeling. De helft van de patiënten komt niet aan behandeling toe. Behandeling bestaat uit lokale debulking en resectie van de tumormassa om behandeling met chemotherapie mogelijk te maken (zie schema tabel initiële behandeling T-NHL). De meeste patiënten recidiveren snel en de 5-jaars overleving bedraagt 8-20%.
Recente studies laten veelbelovende resultaten zien van een meer intensieve voorbehandeling gevolgd door ASCT. Hierbij worden na een eerste CHOP kuur, 6 kuren ifosfamide, epirubicine, etoposide en HD-MTX gegeven, gevolgd door ASCT na BEAM. De 5 jaars overleving stijgt hiermee naar 50-60%. (Sieniawski M, et al. Blood 2010). Er zijn echter maar weinig patiënten die in aanmerking lijken te komen voor deze zeer intensieve behandeling, alleen patiënten in en zeer goede conditie zijn hiervoor geschikt.
Circa 50% van de EATL brengt CD30 tot expressie. In de recidief setting is dan ook plaats voor brentuximab-vedotin.
Hepato-splenisch gamma/delta T-cel lymfoom
Dit lymfoom komt wel voor bij patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld worden met infliximab. Chronische immunosuppressie, zoals gezien wordt bij orgaantransplantaties is een sterke risicofactor. Bij presentatie bestaat vaak een pancytopenie, hepatosplenomegalie en zijn er B-symptomen. De prognose is slecht. Recent zijn bemoedigende resultaten beschreven na behandeling met DHAP gevolgd door ASCT na BEAM. (zie review Foppoli M, et al. Eur J Haematol 2014).

Speciale entiteit

NK-Tcel lymfoom

Dit agressieve lymfoom is altijd EBV positief. Kenmerkend is de vaso-invasieve groei. De ziekte is bij presentatie vaak gelokaliseerd in de neus-keelholte met doorgroei naar de sinussen, orbita, mondholte en het palatum. Er treedt snel disseminatie op. Soms komt EBV-gerelateerd hemofagocytair syndroom voor. De prognose was slecht, maar is enigszins verbeterd sinds hoge dosis radiotherapie wordt toegepast aan het begin van de behandeling en invoering van het SMILE schema.
Stadium I laag risico (Yang Y, et al. Blood 2015) = leeftijd < 60 jaar, LDH nl, ECOG PS 0-1, stadium I, geen primaire tumor invasie, hebben een goede prognose met hoge dosis lokale RT alleen (5-jaar OS 90%)
Stadium II starten met lokale RT gevolgd door chemotherapie: SMILE zou geen voordeel geven bij early stage ptn, dus inderdaad bij CHOP houden Stadium I/II, met lokalisatie in KNO gebied. “nasal”: eerst lokale radiotherapie (> 50 Gy) gevolgd door CHOP, eventueel sandwich: 3 x CHOP, dan RT, dan 3 x CHOP.
Stadium III/IV of non-nasal type: SMILE schema (klinisch):

SMILE-schema
Methotrexaat 2000 mg/m2 i.v dag 1 in 6 uur, 1 x daags
Folinezuur 15 mg p.o. dag 2 t/m 4, 4 x daags
Etoposide 100 mg/m2 i.v dag 2 t/m 4, in 2 uur 1 x daags
Ifosfamide 1500 mg/m2 i.v dag 2 t/m 4, in 1 uur 1 x daags
Mesna 10 mg/kg i.v dag 2 t/m 4, in 1 uur 1 x daags
Mesna 20 mg/kg i.v dag 2 t/m 4, in 8 uur 1 x daags
Dexamethason 40 mg i.v. dag 2 t/m 4, in 15 min 1 x daags
L-Asparaginase (Paronal) 6.000 U/m2 i.v. dag 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20
Granisetron 1 mg i.v. dag 1 t/m 4, als shot 2 x daags
Bij eerste kuur profylaxe met LMWH
Indien PR na 2 kuren door tot 4-6 kuren, en zo mogelijk consolidatie met autologe stamceltransplantatie.
Lees meer >>

Posttransplantatielymfoom

De meeste posttransplantatielymfomen zijn geassocieerd met Epstein-Barr Virus (EBV). De therapie bij posttransplantatie lymfoom na allogene stamceltransplantatie en na solide orgaan transplantatie is verschillend.

Post-allogene stamceltransplantatie

Monitoring van EBV-PCR na ATG conditionering, na cord blood transplantaties en na T-cel depletie, 1 x per week. Indien policontrole minder frequent dan 1 x per week dan bij elk polibezoek. Controle gedurende het eerste jaar, of langer als immunosuppressie langer gecontinueerd moet worden.
Als > 1000 EBV-DNA copies/ml dan onderzoek naar lymfoproliferatieve ziekte (LPD).
Indicaties voor pre-emptieve therapie:

  • voorbehandeld met ATG of cord blood transplantatie of T-cel depletie;
  • > 1000 EBV-DNA copies/ml.

Pre-emptieve therapie: rituximab 375 mg/m2 i.v.
Behandeling van EBV lymfoom na allo PSCT (EBV-LPD):

  • Stoppen (evt verminderen) van immunosuppressiva.
  • Rituximab 375 mg/m2 i.v. Als PCR binnen 72 uur niet halveert eventueel 2e gift rituximab.
  • Indien hierna geen klinische of PCR respons eventueel DLI (1 x 106 CD3+/kg als sib, indien MUD 1 x 105CD3+/kg).

Na solide orgaantransplantatie

Alles in nauw overleg met behandelend transplantatie-arts!

  • Bepalen: PCR EBV-DNA.
  • Staken of verminderen immunosuppressie.
  • Bij “vroege lesies” en polymorfe PTLD overweeg expectatief beleid (respons op verminderen immunosuppressie) en evalueer na 4 weken.
  • Bij monomorfe PTLD rituximab 375 mg/m2, 4 x a 1 week (op geleide van PCR EBV-DNA en kliniek). Bij onvoldoende respons R-CHOP.
Lees meer >>

Primair cutaan lymfoom

WHO-EORTC-classificatie voor cutane lymfomen (Blood 105: 3768-3785)

Cutaneous T-cell and NK cell lymphomas
  Mycosis fungoides (MF)
  MF variants and subtypes
    Folliculotropic MF     Pagetoid reticulosis
    Granulomatous slack skin
  Sezary Syndrome (SS)
  Adult T-cell leukemia/lymphoma
  Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders
    Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
    Lymphomatois papillosis
  Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
  Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
  Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified
    Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma (provisional)
    Cutaneous gamma/delta T-cell lymphoma
    Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma (provisional)
     
Cutaneous B-cell lymphomas
  Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma
  Primary cutaneous follicle center lymphoma
  Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
  Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other
    Intravascular large B-cell lymphoma
     
Precursor hematologic neoplasm
  CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NK-cell lymphoma) blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Stadiumclassificatie voor mycosis fungoides en Sézary-syndroom

Stadium   5 jaars OS (%)
IA Limited patches en plaques < 10% lichaamsoppervlak 96-100
IB Patches en plaques ≥ 10% lichaamsoppervlak 73-86
IC Patches plaques en cutane tumoren  
IIA Plaques met lymfeklieren (geen CTCL in PA) 49-73
IIB Tumoren met lymfeklieren 40-65
III Gegeneraliseerde erythrodermie met positieve histologie 40-57
IVA Lymfeklieren met in lnnCTCL 15-40
IVB Viscerale uitbreiding 0-15

Behandeling: multidisciplinair in overleg met dermatoloog (consult dermatoloog).

Mycosis fungoides/Sezar syndrome

Trautinger F. et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 1014-1030.

EORTC consensus aanbevelingen behandeling mycosis fungoides
Stadium 1e lijns behandeling 2e lijns behandeling
IA-IB-IC-IIA Expectatief Bexaroteen po
PUVA (voorkeur orale PUVA) IFN-α monotherapie
UVB (alleen voor patches) IFN-α + retinoiden
Topicale corticosteroiden klasse IV Lage dosis MTX
Locale radiotherapie IFN-α + PUVA
TSEB (total skin electron beam in LUMC) bij groot oppervlak Retinoiden + PUVA
Topicale chloormethine (momenteel niet realiseerbaar in NL) Bexaroteen + PUVA
Bexaroteen gel (in NL weinig ervaring)  
IIB PUVA + IFN-α Bexaroteen po
TSEB (LUMC) Chemotherapie: CHOP, Fludarabine, Peg. liposomaal doxorubicine, gemcitabine
Retinoiden + IFN-α  
III PUVA + IFN-α Bexaroteen po
IFN-α Chemotherapie: CHOP, Fludarabine, Peg. liposomaal doxorubicine, gemcitabine
Lage dosis MTX  
TSEB (LUMC)/ Radiotherapie  
ECP (in NL niet beschikbaar)  
IVA – IVB Chemotherapie: CHOP, Fludarabine, Peg. liposomaal doxorubicine, gemcitabine
TSEB en/of radiotherapie (LUMC)
Bexaroteen
IFN-α
Alemtuzumab
Lage dosis MTX
Pm autologe of allogene SCT
 

Bexaroteen

Klasse: retinoid X receptor (RXR)-selectieve retinoid agonist.
Dosis: start 150 mg/m2 2-4 weken, daarna 300 mg/m2 (capsules a 75 mg).
Werking treedt soms pas laat op (na 12 weken), dus zeker 16 weken behandelen.
Bijwerkingen: o.a. centrale hypothyreoidie, ernstige hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie.
Contra-indicatie: familiaire hyperlipaedemie.
Bexaroteen behandelschema:

  • Voor therapie baseline lab afnemen: nuchter triglyceriden, totaal cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol, TSH, T4 en vrije T4. Deze moeten normaal zijn voor start bexaroteen.
  • Dag -7 start atorvastatine 1 dd 10 mg (’s avonds innemen).
  • Dag -7 start L-thyroxine 1 dd 50 microgram en bexaroteen 1 dd 150 mg/m2.
  • Dag 7 controle lab (als baseline), evt aanpassen medicatie.
  • Dag 14, 21, 28, 35, 49 en daarna iedere 1 a 2 maanden controle lab.
  • Na 2 tot 4 weken als bexaroteen goed wordt verdragen ophogen dosis naar 300 mg/m2.
  • Bij staken bexaroteen de L-thyroxine staken na 3 dagen en de antilipiden na 1 week.
EORTC consensus aanbevelingen behandeling Sézary syndroom
1e lijns behandeling 2e lijns behandeling
ECP (niet in NL beschikbaar) Bexaroteen
IFN-α Chemotherapie: CHOP
Chloorambucil-prednison Alemtuzumab
  Lage dosis MTX
Studie Sézary syndroom in LUMC dermatoloog M.H. Vermeer (via dermatoloog)

Cutaan B-cel lymfoom

Primair cutaan marginale zone B-cel lymfoom

  • Zelden associatie met Borrelia burgdorferi infectie (dan met antibiotica behandelen!).
  • Vaak beperkt tot huid, solitair of multifocaal.
  • Prognose uitstekend: 5 jaars overleving 98%.
  • Therapie:
    • 1e keus radiotherapie
    •  chirurgie.
    • Intralesionaal steroiden
    • Intralesionale/sc IFN alpha.
    • Wait and see, chloorambucil, rituximab conform indolente lymfomen.

Primair cutaan follikel centrum lymfoom

  • Solitair of gegroepeerde lesies, zelden multifocaal, dissemineert bijna nooit.
  • Prognose uitstekend (ook indien multifocaal): 5 jaars overleving 95%.
  • Therapie:
    • 1e keus radiotherapie (ook bij grootcellig infiltraat).
    • Recidieven kunnen wederom met radiotherapie behandeld worden.
    • R-CHOP alleen bij zeer uitgebreide huidlokalisaties of systemische ziekte.

Primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom (leg type)

  • Rode tumoren op onderbenen (bij 10% elders op huid).
  • Dissemineren frequent.
  • Prognosis: 5 jaars overleving 50%.
  • Multifocale ziekte slechtere prognose.
  • Therapie: als DLBCL (R-CHOP), evt radiotherapie.
Lees meer >>

Splenic marginal zone lymphoma (SLVL)

Criteria

  • Splenomegalie, lymfocytosis en cytopenie (door hypersplenisme)
  • Zelden lymfadenopathie
  • Al of niet met villeuze lymfocyten (korte villi, soms plasmacytoid)
  • Fenotype: sIgM(D) Kappa of Lambda, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD103-.
  • Deel heeft associatie met hepatitis C infectie
  • 10-40% M proteine
  • Meestal indolent beloop, mediane overleving > 10 jaar.
  • Zoals bij veel indolente lymfomen is transformatie mogelijk

Behandeling

  • Bij hepatitis C infectie: antivirale therapie
  • Indien asymptomatisch zonder cytopenie kan worden afgewacht
  • Goede respons op splenectomie bij symptomatische splenomegalie en/of cytopenie
  • Indien toch chemotherapie: relatieve resistentie voor alkylerende middelen. Voorkeur voor rituximab monotherapie (375 mg/m2 1x per week, 4 weken, of R-Fludarabine 40 mg/m2 d 1-5.
Lees meer >>

Ziekte van Waldenström/Lymfoplasmacytic lymfoom (LPL)

Referentie: richtlijn voor diagnostiek en behandeling van de ziekte van Waldenstrom. Ned Tijdschr Hematol 2012;9:219-31 (ook via Hovonsite: http://www.hovon.nl/behandeladvies/behandeladvies-lymfomen.html)

Diagnostische criteria M. Waldenstrom

  • IgM M-component en
  • Beenmerginfiltratie door kleine lymfocyten met plasmacytoide kenmerken (lymfoplasmocellulair infiltraat) en plasmacellen
  • sIgM+, CD22+, CD19+, CD20+, CD25+, CD27+, CD5-, CD10-, CD23-, CD138-, CD103-, FMC7+. (de plasmacellen zijn CD138+)
  • puntmutatie in MYD88 (NFkB-cascade) (geen routine-onderzoek)

Een IgM component alleen is niet voldoende voor de diagnose MW, kan namelijk ook voorkomen bij andere lymfoproliferatieve ziekten
Indien IgM paraproteine ontbreekt wordt de term lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) gebruikt.

Diagnostisch onderzoek

  • Conform algemene lymfoomanalyse +.
  • M-proteine +immunofixatie.
  • Cryoglobulinen, koude-agglutininen.
  • Beta-2 microglobuline en albumine (prognostische markers)
  • Serum viscositeit, consult oogarts bij mogelijke hyperviscositeit
  • PT en aptt.
  • Eventueel lymfeklierhistologie (incl. gerichte immunohistochemie)
  • CT-hals/thorax/abdomen.
  • Consult neurologie bij klachten van polyneuropathie (IgM gericht tegen myeline geassocieerde glycoproteinen)
  • Op indicatie uitsluiten amyloidose

Behandeling

  • Asymptomatische M. Waldenström: expectatief beleid.
  • Symptomatisch: indien symptomen van hyperviscositeit: plasmaferese in acute fase, in afwachting op respons op chemotherapie.

Initiële therapie

6-8 x DRC.

Na rituximab kan in eerste instantie een IgM “flare” optreden. Bij IgM > 40 g/l rituximab pas toevoegen als IgM na de chemo is gedaald.

DRC
Dexamethason 20 mg i.v. dag 1
Rituximab 375 mg/m2 i.v dag 1
Cyclofosfamide 100 mg/m2 2 dd per os dag 1-5
     
Kuur herhalen op dag 22

Zie voor alternatieven en motivatie de richtlijn (referentie hierboven)

2e lijns therapie en later

Zie ook de richtlijn.
Overweeg onderstaande studies.
Hovon 124: A prospective phase I/II trial of the combination of ixazomib citrate, rituximab and dexamethasone in patients with relapsed Waldenström’s macroglobulinemia.
Hovon 124
Belangrijkste inclusiecriterium:

  • symptomatische ziekte

Belangrijkste exclusiecriteria:

  • Bortezomib refractair (geen PR/CR na bortezomib, en/of progressie binnen 6 maanden na bortezomib behandeling
  • Rituximab refractair (progressie tijdens behandeling met rituximab, of binnen 6 maanden na laatste toediening)
  • Perifere neuropathie > graad 3 of graad 2 pijnlijke polyneuropathie

Indien hier niet voor in aanmerking komend: overleg over verwijzing naar AMC of UMCU voor inclusie in:

ACE WM-001 studie: A Multicenter Open-label, Phase 1b Study of ACP-196 in Subjects with Waldenström Macroglobulinemia (een 2e generatie Btk inhibitor) Een studie van LLPC, zie ook http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/llpc.html.

Lees meer >>