Menu

Inhoudsopgave

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Version:
2
Publicatiedatum:
4 juni 2025

De informatie in het vademecum is gebaseerd op het behandeladvies CLL van de Hovon CLL werkgroep en gebupliceerd op de NVvH website. 
Voor uitgebreide informatie en achtergrond zie daarom NVvH.

Diagnostiek

Onderzoek om de diagnose CLL te stellen

Bloedonderzoek:

  • Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie
  • Immunofenotypering (zie tabel 1)
Tabel 1. Immunofenotypering bij CLL

Minimaal vereist

CD19

positief

CD20

doorgaans zwakke expressie

CD5

positief

CD23

positief

Kappa, Lambda

 zwakke expressie, afwijkende ratio

Additionele markers

CD200

positief

CD43

positief

CD79b

zwak tot negatief

Diagnose CLL (chronische lymfatische leukemie):

  • circulerende monoklonale B cellen > 5 x 109/l
  • immunofenotypering passend bij CLL (o.a. CD19-positief, CD5-positief, CD23-positief).

Diagnose SLL (small lymphocytic lymphoma):

  • lymfadenopathie en/of splenomegalie
  • circulerende monoklonale B cellen < 5 x 109/l
  • in de lymfklier een celbeeld met lymfoide cellen met grumelée kernstructuur in combinatie met bij CLL/SLL passende immunofenotypering.

Diagnose monoclonale B-lymfocytose: 

  • circulerende monoklonale B cellen < 5 x 109/l
  • geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie en geen ziektegerelateerde symptomen. 

Onderzoek vooraf aan therapie

Anamnese: WHO performance-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.
Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.
Bloedonderzoek:

  • Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie
  • Nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, directe antiglobuline test, beta2-microglobuline
  • Serologie hepatitis B, hepatitis C, HIV (reactivatie hepatitis B bekend bij behandeling met monoclonale antistoffen, en ook bij behandeling met ibrutinib)
  • Cytogenetica (FISH òf Comparative Genomic Hybridization (CGH)-array): del(17p)
  • Moleculair onderzoek: aanwezigheid TP53-mutatie (OF mutatie aangetoond met Sanger sequencing OF mutaties >10% met next generation sequencing)
  • IGVH mutatie status met cutoff 2%, indien consequenties voor therapie-keuze dan wel nodig in studieverband. Subset 2 wordt gekarakteriseerd door expressie van stereotype B-cel receptor immunoglobulines (o.a. IGHV3-21/IGLV3-21).

Beenmergonderzoek: indien trombocytopenie of anemie (vraagstelling: verdringing of auto-immuun afbraak)

Beeldvorming:

  • X thorax (vraagstelling: lymfadenopathie, aanwijzing voor infectie, andere longafwijkingen)
  • CT hals, thorax, abdomen volgens Cheson criteria beoordelen (achterwege laten indien geen consequenties voor inschatten tumorlyse risico of voor respons evaluatie)

Stadiëring

  • Stadiëring volgens Rai en Binet (en indien studiebehandeling: volgens CLL-IPI score (tabel 2 en 3 en 4)
  • Vaststellen actieve ziekte (tabel 5)
  • Vaststellen behandel indicatie (tabel 6)

Rai-classificatie

Tabel 2. Rai-classificatie
Risico Stadium Definitie
Laag risico 0
  • Lymfocytose (> 5 x 109/l)
Intermediair I
  • Lymfocytose + lymfadenopathie
  II
  • Lymfocytose + hepato-/ splenomegalie met/zonder lymfadenopathie
Hoog III
  • Lymfocytose + anemie* (Hb < 6.9 mmol/l) met/zonder lymfadenopathie/ organomegalie
  IV
  • Lymfocytose + trombopenie* (< 100 x 109/l) met/zonder lymfadenopathie/ organomegalie
* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door autoantistoffen

Binet-classificatie

Risico Stadium Definitie
Tabel 3. Binet-classificatie
Laag risico A
  • Hb ≥ 6.2 mmol/L, trombocyten ≥100 x 109/L, <3 lymfklierstations
Intermediair B
  • Hb ≥ 6.2 mmol/L, trombocyten ≥100 x 109/L, ≥ 3 vergrote lymfklieren/milt
Hoog C
  • Hb < 6.2 mmol/l, trombopenie < 100 x 109/l 

Stadiëring volgens CLL-IPI score

Tabel 4. CLL-IPI risico score
Variabele Punten
TP53-mutatie en/of 17p deletie 4
IGHV ongemuteerde status 2
Beta2-microglobuline > 3,5 mg/L 2
Binet stadium B/C of Rai stadium I-IV 1
Leeftijd > 65 jaar 1
Prognostische score 5-jrs OS, %
Laag, 0-1 93,2
Intermediair, 2-3 79,4
Hoog, 4-6 63,6
Zeer hoog, 7-10 23,3

Criteria actieve ziekte

Tabel 5. Criteria voor actieve ziekte:
minstens 1 van onderstaande criteria dient aanwezig te zijn

1.

Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:

a. Gewichtsverlies ≥ 10% in voorafgaande 6 maanden

b. Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2)

c. Koorts ≥ 38.6°C gedurende ≥ 2 weken, in afwezigheid van infecties

d. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie

2.

Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie

3.

Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden

4.

Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie

5.

Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie

6.

Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Behandeling

Behandelindicatie

Er bestaat geen behandelindicatie voor patiënten met laag-risico CLL (Binet-A of RAI-0). 

Tabel 6. Indicaties voor start behandeling

Behandeling Rai 0/ Binet A

Nee

Behandeling Rai I/II of Binet B

Mogelijk (indien actieve ziekte; zie tabel 5)

Behandeling Rai III/IV of Binet C

Ja

Open/geplande HOVON studies

Zie HOVON.

1e lijns behandeling

De keuze van de behandeling hangt af van aanwezigheid van del(17p) of TP53 mutatie, de IGVH mutatiestatus, èn van de fitheid van de patiënt.

De landelijke richtlijn bespreekt genuanceerd de mogelijke behandelopties met achtergrondinformatie en verschillen in PFS, toxiciteit en behandelduur.

Het is niet zinvol om dit op deze plaats te herhalen. De landelijke richtlijn wordt zo nodig jaarlijks herzien.

Tabel 7. Indeling fitheid op klinische gronden

Fit

Patiënten zonder co-morbiditeit ( doorgaans jonger dan 65-70)

Minder fit

Patiënten met enige comorbiditeit; WHO 0-2*

Niet fit

Patiënten met ernstige comorbiditeit; WHO 3-4*

* indien niet veroorzaakt door ziekte activiteit (cytopenie, lymfadenopathie, B symptomen) 
  •  

Behandeling recidief

Buiten studie: Check altijd opnieuw of er een del(17p) of TP53-mutatie aanwezig is.

Ook voor de behandeling van recidief CLL wordt verwezen naar de landelijke richtlijn. De verschillende opties, afhankelijk van 1e lijnsbehandeling, TP53 status, vroeg of laat recidief, etc worden hier toegelicht.

Overweeg allogene stamceltransplantatie bij:

  1. Een patiënt met
    1. aanwezigheid van del(17p) en/of TP53-mutatie
    2. recidief/refractaire CLL na chemo-immunotherapie en recidief òf refractair na een kinaseremmer of venetoclax
  2. Een patiënt met lage kans op 2-jaar NRM* en:
    1. recidief/refractaire CLL na chemo-immunotherapie en recidief òf refractair na een kinaseremmer of venetoclax
  3. Een patiënt met lage kans op 2-jaar NRM* en:
    1. 17p-deletie en/of TP53-mutatie
    2. Recidief of refractaire CLL na een kinaseremmer of venetoclax
  4. Patiënt die refractair is op zowel een kinaseremmer als venetoclax (overweeg als inductieschema R-DHAP*)
  5. Patiënt met een klonaal gerelateerde Richterse transformatie naar DLBCL

* Een lage kans op 2-jaar Non-relapse mortality (NRM): factoren die dit beïnvloeden zijn hogere leeftijd, slechte ‘WHO performance’-score, geen 10/10 HLA-gematchte donor en vrouwelijke donor voor mannelijke patiënt en comorbiditeit

* Bij refractaire CLL op zowel kinaseremmers als venetoclax is R-DHAP een effectieve inductie, ook voor patiënten met een del(17p) en/of TP53-mutatie. Een alternatieve mogelijkheid voor inductie is een schema volgens Castro met hoge dosis methylprednisolon in combinatie met rituximab

Figuur 4: Overwegingen voor allogene stamceltransplantatie

Tabel 8. R-DHAP 
Dexamethason 40 mg i.v. of p.o. dag 1-4
Cytarabine 2 dd 2000 mg/m2 dag 2
Cisplatin 100 mg/m2 dag 1
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Kuur herhalen op dag 29 (afhankelijk van donorbeschikbaarheid 3-6 kuren)
N.B. dosis Rituximab eerste kuur 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2
Denk aan SDD profylaxe
Tabel 9. Castro schema 
methylprednison  1 g/m2 i.v. dag 1-5 
Rituximab

cyclus 1: 375 mg/m2 i.v.

cyclus 2-3: 375 mg/m2

dag 1, 3, 5, 8, 17, 22

dag 1, 7, 14, 21
Kuur herhalen op dag 29 (maximaal 3 kuren)
  • Overweeg inclusie in fase I/II studie: (zie o.a HOVON)

Specifieke bijwerkingen targeted therapy

BTK inhibitors (BTKi) (acalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib)

  • Verhoogd bloedingsrisico;
    1. Absolute contra-indicatie voor BTKi indien gebruik van vitamine-K-antagonist of DOAC in combinatie met een trombocytenaggregatieremmer of bij dubbele trombocytenaggregatieremmers.
    2. Switch bij voorkeur vitamine-K-antagonist naar een DOAC
    3. Staak BTKi 3-7 dagen rondom invasieve ingrepen
    4. Staak BTKi bij een ernstige bloeding en dien trombocytentransfusie toe
  • Atriumfibrilleren
    1. BTKikan gecontinueerd worden bij atriumfibrilleren
    2. Gebruik bij voorkeur een beta-blokker als anti-arrythmica (gezien interactie van andere arrythmica en BTKi)
    3. Start bij voorkeur een DOAC als antistolling noodzakelijk is; weeg bloedings- en tromboserisico af
  • Hypertensie
    1. Controleer elk polibezoek de bloeddruk en behandel zo nodig met een antihypertensivum. Op basis van de pathofysiologische en klinische ervaring blijken met name calciumantagonisten effectief te zijn. 
  • Omgaan t.a.v. CYP3A4 remmers en inductoren bij BTKi (check farmacotherapeutisch kompas!)
    1. Absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4 remmers zoals azolen
    2. Relatieve contra-indicatie voor CYP3A4 remmers zoals verapamil, diltiazem, amiodarone, en P-glyco-proteinesubstraten zoals digoxine; overweeg dosis reductie van ibrutinib

Een specifiek fenomeen van behandeling met kinase remmers is een tijdelijke toename van lymfocytose in combinatie met een snelle afname van lymfadenopathie in de eerste weken na start van de therapie.

B. Venetoclax 

  • Venetoclax is niet getest bij nierfunctiestoornissen met een klaring < 30 ml/min en voorzichtigheid is daarom geboden
  • NB Grootste risico bij venetoclax: Tumor lysis syndroom (TLS). Gebruik ramp-up schema, en bepaal TLS risico.
  • Ramp-up schema volgen, daarna 1 dd 400 mg tot progressie of einde behandeling.
Tabel 10. Ramp-up schema 
Venetoclax 20 mg week 1 dag 1-7
Venetoclax 50 mg week 2 dag 8-14
Venetoclax 100 mg week 3 dag 15-21
Venetoclax 200 mg week 4 dag 22-28
Venetoclax 400 mg week 5 e.v. dag 1-28
Tabel 11. Tumor Lysis Syndroom risico-categorieën
TLS risico-categorie grootste diameter van alle meetbare lymfklieren   absolute lymfocyten aantal   GFR
laag < 5 cm EN < 25 x 109/L EN > 50 ml/min
intermediair ≥ 5 en < 10 cm OF ≥ 25 x 109/L EN  > 50 ml/min
hoog ≥ 5 en < 10 cm EN ≥ 25 x 109/L OF 30-50 ml/min
> 10 cm   irrelevant    

Hoog risico patiënten moeten worden opgenomen en behandeld volgens onderstaande schema:

Tabel 12. Maatregelen preventie Tumor Lysis Syndroom
TLS risico categorie Voorzorgsmaatregelen Laboratorium bepaling ***
  Hydratie  Remming urinezuurvorming Setting and frequentie van laboratorium bepalingen
Laag Oraal (1.5-2 L) * Allopurinol** Poliklinisch:
1. Vòòr start én 6 tot 8 uur én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
2. Alleen vòòr start bij 1e gift van 100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg
Intermediair Oraal (1.5-2 L) *
en overweeg intraveneus op dagen van start venetoclax en bij 1e ophoging naar 50 mg venetoclax		 Allopurinol** Poliklinisch:
1. Vòòr start én 6 tot 8 uur én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
2. Alleen vòòr start bij 1e gift van 100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg
Hoog Oraal (1.5-2 L)*
en intraveneus (100-200 mL/hr) tot in ieder geval 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg 		 Allopurinol**
Rasburicase wordt aanbevolen indien urinezuur is verhoogd**		 Klinische opname bij start van 1e gift van 20 mg en 50 mg
1. Vòòr start én 6 tot 8 uur én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
Poliklinisch bij start van volgende doseringen met lab als bij 1.
* Gedurende de gehele ramp-up periode
**allopurinol moet niet worden gegeven op dagen van rasburicase
***De volgende laboratoriumbepalingen dienen bepaald te worden:

  • vòòr start van elke verhoging in dosering: hemoglobine, leukocyten, lymfocyten, trombocyten, natrium, kalium, calcium, albumine, fosfaat, urinezuur, kreatinine en LDH.
  • 6 tot 8 uur (én 24 uur) na elke 1e gift van opgehoogde dosering: kalium, calcium, fosfaat, urinezuur en kreatinine

Neutropenie bij venetoclax treedt vaak op. Advies:

Infectie preventie

  • PJP profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, tot 6 maanden na FCR, bendamustine-rituximab en idelalisib-rituximab
  • VZV/HSV profylaxe met valaciclovir 2 dd 500 mg
  • Geen standaard PJP-, herpes- en anti-schimmel profylaxe bij BTKi en venetoclax
  • Monitoring CMV-infectie bij idelalisib, bijvoorbeeld 1x per maand
  • Pneumococcen-vaccinatie en jaarlijkse griepvaccinatie wordt aanbevolen bij vroeg stadium CLL.

Na FCR behandeling 6 maanden bestraalde bloedproducten

Behandeling van CLL-gerelateerde complicaties

  • Warmte auto-immuun anemie of trombopenie:
  1. Prednison 1 mg/kg
  2. Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375 mg/m2 à 1 week
  3. Indien geen respons op rituximab: CLL behandeling (dit heeft ook de voorkeur bij ITP, boven TPO-agonisten)
  • Koude antistoffen hemolytische anemie:
  1. Rituximab 4 x 375 mg/m2 à 1 week
  2. Indien geen respons op Rituximab: CLL behandeling
  • Immuun cytopenie na purine analogen:
  1. Staken purine analogen, start prednison 1 mg/kg
  2. Indien geen verbetering: overweeg ciclosporine toevoegen
  • Recidiverende luchtweginfecties
    1. Naast diagnostiek wordt antibiotica on demand aanbevolen
    2. Indien ≥3 infecties per jaar profylactische antibiotica, cotrimoxazol 1dd 960mg, azitromycine 3x per week 250 mg of doxycycline 1dd 100mg
  • Hypogammaglobulinemie:
    Overweeg immunoglobuline suppletie bij:

    1. hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties ≥ 3x per jaar ondanks profylactische antibiotica
    2. hypogammaglobulinemie en complicaties van recidiverende infecties zoals longschade (bronchiëctasieën)

      Dosering immuunglobulines 100 mg/kg/week of 200-400 mg/kg per 4 weken (iv of sc). Streef naar een dalspiegel van > 5 g/L bij recidiverende infecties of > 8 g/L bij structurele scahde (bronchiëctasieën).

      Effect van immuunglobuline suppletie na 6 maanden tot 1 jaar evalueren. Indien infecties onder controle kan dosisverlaging of op proef staken overwogen worden. Bij patiënten met complicaties is levenslange immuunglobuline suppletie geïndiceerd

Figuur 5: Stappenplan behandeling recidiverende infecties:

Follow-up bij rustige CLL

Controle elke 3-12 maanden, afhankelijk van beloop

  • Anamnese: “WHO performance”-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.
  • Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.
  • Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie. 

Follow-up CLL met behandeling

  • Anamnese: WHO performance-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.
  • Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.
  • Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie. 
  • Beenmergonderzoek: indien cytopenie of indien consequenties bij complete remissie of minimale rest ziekte (zoals in studies).
  • Beeldvorming: CT hals, thorax, abdomen volgens Cheson criteria (achterwege laten indien geen consequenties).

Respons 

Tabel 13. Respons
 

 

Complete remissie

Partiële remissie

Progressieve ziekte
 

Response definitie:

Alle criteria nodig

Tenminste 2 criteria van A plus 1 criterium van B
(minimale duur van 2 maanden)

Tenminste 1 criterium

A

Lymfadenopathie

Afwezig (geen ≥ 1.5 cm)

≥ 50% afname vanaf start,
geen toename of nieuwe laesies

≥ 50% toename vanaf start of respons

 

Hepato/spleno megalie

miltgrootte < 13 cm

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename vanaf start of respons

 

B-symptomen

Afwezig

Niet van toepassing

Niet van toepassing

 

Bloed lymfocyten

Normaal, < 4,0 x 109/l

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename vanaf start (≥ 5,0 x 109/cellen)

B

Trombocyten 

≥ 100 x 109/l

≥ 100 x 109/l of ≥ 50% toename vanaf start

≥ 50% afname vanaf start secundair aan CLL

 

Hemoglobine

> 6.8 mmol/l

> 6.8 mmol/l of ≥ 50%
toename na start

Afname > 1.3 mmol/l vanaf start secundair aan CLL
 

Beenmerg

Normocellulair, geen CLL cellen,
geen B-lymfoide nodi

Aanwezigheid van CLL cellen of B-lymfoide nodi, of niet verricht

≥ 50% toename van CLL cellen