Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Publicatiedatum:
31 oktober 2017

De informatie in het vademecum is gebaseerd op het behandeladvies CLL van de Hovon CLL werkgroep.
Voor uitgebreide informatie zie daarom de Hovon website, behandeladvies Chronische Lymfatische Leukemie.

Diagnostiek

Onderzoek om de diagnose CLL te stellen

Bloedonderzoek:

  • Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie
  • Immunofenotypering (zie tabel 1)
Tabel 1 Immunofenotypering bij CLL

Minimaal vereist

CD19

positief

CD20

doorgaans zwakke expressie

CD5

positief

CD23

positief

Kappa, Lambda

 zwakke expressie, afwijkende ratio

Additionele markers

CD200

positief

CD43

positief

CD79b

zwak tot negatief

Diagnose CLL (chronische lymfatische leukemia):

  • circulerende monoklonale B cellen > 5 x 109/l
  • immunofenotypering passend bij CLL (o.a. CD19-positief, CD5-positief, CD23-positief).

Diagnose SLL (small lymphocytic lymphoma):

  • lymfadenopathie en/of splenomegalie
  • circulerende monoklonale B cellen < 5 x 109/l
  • in de lymfklier een celbeeld met lymfoide cellen met grumelée kernstructuur in combinatie met bij CLL/SLL passende immunofenotypering.

Diagnose monoclonale B-lymfocytose

  • circulerende monoklonale B cellen < 5 x 109/l
  • geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie en geen ziektegerelateerde symptomen. 

Onderzoek vooraf aan therapie

Anamnese: WHO performance-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.
Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.   
Bloedonderzoek:                                                                            

  • Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie
  • Nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, directe antiglobuline test
  • Serologie hepatitis B, hepatitis C, HIV (reactivatie hepatitis B bekend bij behandeling met monoclonale antistoffen, en ook bij behandeling met ibrutinib)
  • Cytogenetica (FISH òf Comparative Genomic Hybridization (CGH)-array) voor: del(13q), del(11q), del(17p), trisomie 12
  • Moleculair onderzoek aanwezigheid TP53-mutatie
  • IGVH mutatie status alleen indien nodig in studieverband.

Beenmergonderzoek: indien trombocytopenie of anemie (vraagstelling: verdringing of auto-immuun afbraak)
Beeldvorming:

  • X thorax (vraagstelling: lymfadenopathie, aanwijzing voor infectie, andere longafwijkingen)
  • CT hals, thorax, abdomen (achterwege laten indien geen consequenties voor respons evaluatie)

Stadiëring

  • Stadiëring volgens Rai en Binet (tabel 2 en 3)
  • Vaststellen actieve ziekte (tabel 4)
  • Vaststellen behandel indicatie (tabel 5)

Rai-classificatie

Tabel 2. Rai-classificatie
Risico Stadium Definitie Overleving mediaan (jaar)
Laag risico 0
  • Lymfocytose (> 15 x 109/l)
> 10
Intermediair I
  • Lymfocytose + lymfadenopathie
> 8
  II
  • Lymfocytose + hepato-/splenomegalie
> 8
Hoog III
  • Lymfocytose + anemie* (Hb < 6.9 mmol/l)
6,5
  IV
  • Lymfocytose + trombopenie* (< 100 x 109/l)
6,5
* Vast te stellen na uitsluiting van auto-immuun hemolyse en/of trombopenie

Binet-classificatie

* Vast te stellen na uitsluiting van auto-immuun hemolyse en/of trombopenie 
Risico Stadium Definitie Overleving mediaan (jaar)
Tabel 3. Binet-classificatie
Laag risico A
  • Lymfocytose en < 3 vergrote lymfklieren/milt
> 10
Intermediair B
  • Lymfocytose en ≥ 3 vergrote lymfklieren/milt
> 8
Hoog C
  • Lymfocytose met anemie (< 6.2 mmol/l) en/of trombopenie (< 100 x 109/l)*
6,5

Criteria actieve ziekte

Tabel 4. Criteria voor actieve ziekte:
minstens 1 van onderstaande criteria dient aanwezig te zijn

1.

Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:

a. Gewichtsverlies ≥ 10% in voorafgaande 6 maanden

b. Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2)

c. Koorts ≥ 38.6°C gedurende ≥ 2 weken, in afwezigheid van infecties

d. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie

2.

Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie

3.

Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden

4.

Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie

5.

Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie

6.

Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Behandeling

Behandelindicatie

Er bestaat geen behandelindicatie voor patiënten met laag-risico CLL (Binet-A of RAI-0). 

Tabel 5. Indicaties voor start behandeling

Behandeling Rai 0/ Binet A

Nee

Behandeling Rai I/II of Binet B

Mogelijk (indien actieve ziekte; zie tabel 4)

Behandeling Rai III/IV of Binet C

Ja

Open/geplande HOVON studies

http://www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/cll.html

1e lijns behandeling

De keuze van de behandeling hangt af van aanwezigheid van del(17p) of TP53 mutatie èn van de fitheid van de patiënt.

Prognostische bepalingen bij behandelindicatie (1e lijn of recidief)

Bloedonderzoek:
Cytogenetica (FISH) voor del(13q), del(11q), del(17p), trisomie 12.
Moleculair onderzoek aanwezigheid TP53-mutatie.
Onderzoek fitheid: (tabel 6) en weeg het belang van verbeterde progressievrije overleving af tegen toxiciteit van de behandeling.

Tabel 6. Indeling fitheid op klinische gronden

Fit

Patiënten zonder co-morbiditeit ( doorgaans jonger dan 65-70)

Minder fit

Patiënten met enige comorbiditeit; WHO 0-2*

Niet fit

Patiënten met ernstige comorbiditeit; WHO 3-4*

* indien niet veroorzaakt door ziekte activiteit (cytopenie, lymfadenopathie, B symptomen) 

Fitte patiënten indien géén del(17p) of TP53:

Overweeg inclusie in Hovon 140 studie. Niet open in het Erasmus MC, wel in veel regionale ziekenhuizen, zie hovon website.

Buiten studie: 

  • Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (R-FC)                                
R-FC 
Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
Fludarabine 40 mg/m2 p.o dag 1-3
Cyclofosfamide 250 mg/m2 p.o dag 1-3
Kuur herhalen op dag 29 bij respons 6 kuren
N.B. dosis rituximab eerste kuur 375 mg/m2, latere kuren 500 mg/m2
profylaxe met cotrimoxazol 480 mg en valaciclovir 2 x 500 mg per dag ; bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur

Niet fitte* patiënten:

Contra-indicatie voor R-FC (op basis van oudere leeftijd, risico op toxiciteit, nierfunctiestoornis of patiënt voorkeur)

Overweeg inclusie in Hovon 139 studie. Niet open in het Erasmus MC, wel in veel regionale ziekenhuizen, zie hovon website.

Buiten studie:

  • Bendamustine-Rituximab
    Bendamustine-Rituximab
    Bendamustine 90 mg/m2 i.v. dag 1-2
    Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
    Kuur herhalen op dag 29 streef naar 6 cycli    
    N.B. dosis rituximab eerste kuur 375 mg/m2, latere kuren 500 mg/m2
    PCP en Herpes profylaxe tot 6 maanden na laatste gift ; bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste gift.
    N.B. geen cotrimoxazol op dagen van bendamustine i.v.m. kans op Stevens-Johnson syndroom
       
  • Chloorambucil met monoklonale anti-CD20: 
    Meerdere chloorambucil schema’s zijn in gebruik, bijvoorbeeld:
    – Chloorambucil 10 mg/mper os, dag 1-7, à 4 weken
    – Alternatief: Chloorambucil 0,1 – 0,15 mg/kg/dag per os continu, tot maximale respons, maximaal 1 jaar. 
    Indicaties voor specifieke monoklonale anti-CD20: bij niet fitte patiënten dient een individuele afweging gemaakt te worden waarbij het nastreven van een zo lang mogelijke progressie vrije overleving (chloorambucil-obinutuzumab) wordt afgezet tegen het zo veel mogelijk beperken van de toxiciteit van de behandeling (chloorambucil met of zonder rituximab). Bij obinutuzumab worden meer infusiegerelateerde bijwerkingen gezien.
Chloorambucil-Obinutuzumab
Chloorambucil   10 mg/m2   dag 1-7 
Obinutuzumab 1e gift 100 mg  dag 1
    900 mg  dag 2
  daarna 1000 mg  week 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20

Indien del(17p) of TP53-mutatie aanwezig:

 A. Ibrutinib monotherapie 1dd 420 mg, (3 capsules) per os, continu tot aan progressie.

  • NB Ibrutinib wordt ontraden bij indicatie voor antistollingsbehandeling met vitamine K antagonisten. Grote voorzichtigheid is geboden als er een andere antistollingstherapie wordt gebruikt
    Specifieke bijwerkingen van ibrutinib: bloedingen op basis van bloedplaatjesaggregratiestoornissen, boezemfibrilleren en hypertensie.

B. Idelalisib gecombineerd met rituximab

Idelalisib-Rituximab 
Idelalisib   2 dd 150 mg  p.o. continu
Rituximab week 1 375 mg/m2   dag 1
  week 3, 5, 7, 9, 13, 17, 21 500 mg/m2   dag 1

 N.B. Specifieke bijwerkingen van idelalisibcolitis, pneumonitis, hepatitis en huid toxiciteit.
In verband met verhoogd risico op atypische infecties:
– PJP profylaxe (bijv. cotrimoxazol 1 dd 480 mg), VZV/HSV profylaxe (valaciclovir 2 dd 500 mg)
– klinische en laboratorium controle op verschijnselen van CMV-infectie (indien CMV serologie positief); de eerste 6 maanden tenminste elke 4 weken.
N.B. Idelalisib mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met enige aanwijzing van nog aanwezige, systemische bacteriële infectie, schimmelinfectie of virale infectie.

Een specifiek fenomeen van behandeling met kinase remmers is een tijdelijke toename van lymfocytose in combinatie met een snelle afname van lymfadenopathie in de eerste weken na start van de therapie.

C. Venetoclax indien contra-indicatie voor zowel ibrutinib als idelalisib vanwege comorbiditeit/mogelijke bijwerkingen.

  • NB Grootste risico bij venetoclax: Tumor lysis syndroom (TLS). Gebruik ramp-up schema, en bepaal TLS risico.
  • Ramp-up schema volgen, daarna 1 dd 400 mg tot progressie.
Tabel 7.  Ramp-up schema 
Venetoclax 20 mg week 1 dag 1 – 7
Venetoclax 50 mg week 2 dag 8 – 14
Venetoclax 100 mg week 3 dag 15 – 21
Venetoclax 200 mg week 4 dag 22 – 28
Venetoclax 400 mg week 5 e.v. dag 1 – 28
Tabel 8. Tumor Lysis Syndroom risico-categorieën
TLS risico-categorie grootste diameter van alle meetbare lymfklieren   absolute lymfocyten aantal
laag < 5 cm én < 25 x 109 /L
intermediair ≥ 5 en < 10 cm òf ≥ 25 x 109 /L
hoog ≥ 5 en < 10 cm én ≥ 25 x 109 /L
> 10 cm   irrelevant

Hoog risico patiënten moeten worden opgenomen en behandeld volgens onderstaande schema:

Tabel 9. Maatregelen preventie Tumor Lysis Syndroom
TLS risico: laag risico intermediair risico hoog risico
ziekenhuis opname: niet verplicht niet verplicht voor initiële dosering (20 mg) en escalatie tot 50 mg venetoclax
hydratie:   
– orale hydratie ≥ 2 L, start ≥ 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis/elke dosis escalatie en gedurende ≥ 24 uur erna
– intraveneus

 niet verplicht

aanbevolen

(infusie van 1,5-2 L)
bij initiële dosering en escalatie tot 50 mg venetoclax

noodzakelijk

(infusie snelheid ≥ 150-200 ml/uur, i.e. 2-3 L per dag) voor initiële dosering en escalatie tot 50 mg venetoclax; voor volgende dosis escalaties wordt intraveneuze hydratie met 1,5-2 L geadviseerd

urinezuur reductie:
– allopurinol 300 mg p.o. dagelijks, start ≥ 72 uur vooraf aan de 1e dosis en continueer tot ≥ 1 week na de laatste dosis escalatie 300 mg p.o. dagelijks, start ≥ 72 uur vooraf aan de 1e dosis en continueer tot ≥ 28 dagen na de laatste dosis escalatie
– rasburicase (dan geen allopurinol) aanbevolen indien urinezuur verhoogd was in het bloed 24 uur voorafgaand aan de 1e dosis/escalatie kan worden overwogen bij de initiële dosis (20 mg) en escalatie tot 50 mg venetoclax;
sterk aanbevolen in geval van verhoogde urinezuur concentratie

 

Behandeling recidief

Overweeg inclusie in Hovon 141 studie.
Buiten studie: Check altijd opnieuw of er een del(17p) of TP53-mutatie aanwezig is.

Behandeling laat recidief zonder del(17p) of TP53-mutatie:

Fitte patiënten met behandelindicatie tenminste 24-36 maanden na vorige therapie:

  • Herhaal Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (R-FC)                                              
  • Bendamustine-rituximab (alternatief voor patiënten met een contra-indicatie voor R-FC (op basis van oudere leeftijd, risico op toxiciteit, nierfunctiestoornis of patiënt voorkeur))

    Bendamustine-Rituximab (bij recidief) 
    Bendamustine 70 mg/m2 i.v. dag 1-2
    Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1
    Kuur herhalen op dag 29 Streef naar 4 – 6 cycli  
    N.B. dosis rituximab eerste kuur 375 mg/m2, latere kuren 500 mg/m2
    PCP en Herpes profylaxe tot 6 maanden na laatste gift. Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste gift.
    N.B. geen cotrimoxazol op dagen van bendamustine ivm kans op Stevens-Johnson syndroom
       

Niet fitte patiënten met behandelindicatie tenminste 6-12 maanden na chloorambucil bevattende therapie:

  • Chloorambucil-rituximab   
  • Symptomatische lymfadenopathie bij patiënt met contra-indicatie voor systemische therapie: overweeg radiotherapie 2 x 2 Gy.

Behandeling vroeg recidief, refractaire ziekte of recidief met del(17p) of TP53-mutatie

  • Ibrutinib monotherapie (eventueel idelalisib gecombineerd met rituximab)
  • Overweeg allogene stamceltransplantatie indien patiënt voldoet aan de volgende criteria:
  1. Hoog risico CLL  (aanwezigheid van del(17p) en/of TP53-mutatie of del(11q) bij recidief/refractaire CLL na chemo-immunotherapie òf refractaire CLL tijdens kinaseremmers)   
  2. Een lage kans op 2-jaar NRM  (factoren die dit nadelig beïnvloeden zijn: hogere leeftijd, slechte WHO-performance, géén 10/10 HLA-matched donor, een vrouwelijke donor voor mannelijke patiënt, comorbiditeit)
  • Overleg in vroeg stadium over indicatie allogene stamceltransplantatie.
  • Indien allogene stamceltransplantatie overwogen wordt, is R-DHAP een effectieve inductie, ook voor patiënten met een del(17p).
R-DHAP 
Dexamethason 40 mg i.v. of p.o. dag 1-4
Cytarabine 2 dd  2000 mg/m2 dag 2
Cisplatin 100 mg/m2 dag 1
Rituximab 375 mg/mi.v. dag 1
Kuur herhalen op dag 29 (afhankelijk van donorbeschikbaarheid 3-6 kuren)
N.B. dosis Rituximab eerste kuur 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2
Denk aan SDD profylaxe

Behandeling 2e of later recidief

Behandeling complicaties van CLL

  • Warmte auto-immuun anemie of trombopenie:
  1. Prednison 1mg/kg        
  2. Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375 mg/m2 à 1 week (alternatief splenectomie)    
  3. Indien geen respons op rituximab: CLL behandeling (alternatief splenectomie)      
  • Koude antistoffen hemolytische anemie:
  1. Rituximab 4 x 375 mg/m2 a 1 week                                                              
  2. Indien geen respons op Rituximab: CLL behandeling                                  
  • Immuun cytopenie na purine analogen:
  1. Staken purine analogen, start prednison 1 mg/kg                                         
  2. Indien geen verbetering: overweeg ciclosporine toevoegen                        
  • Hypogammaglobulinemie:
  1. Profylactische antibiotica bij recidiverende infecties (cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromcycine 1dd 500 mg, azitromycine 3 keer per week 250 mg)                
  2. Overweeg immunoglobuline suppletie bij recidiverende infecties en IgG < 3,0 g/L           

Follow-up bij rustige CLL

Controle elke 3-12 maanden, afhankelijk van beloop

  • Anamnese: “WHO performance”-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.
  • Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.
  • Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie. 

Follow-up CLL met behandeling

  • Anamnese: WHO performance-score, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.  
  • Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.
  • Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocyten differentiatie. 
  • Beenmergonderzoek: indien cytopenie of indien consequenties bij complete remissie of minimale rest ziekte (zoals in studies).
  • Beeldvorming:  CT hals, thorax, abdomen (achterwege laten indien geen consequenties).

Respons 

Tabel 9.  Respons
 

Parameter

Complete remissie

Partiële remissie

Progressieve ziekte

 

Response definitie:

Alle criteria nodig

Tenminste 2 criteria van 1, 2, 3
plus 1 criterium van 5a-c
(minimale duur van 2 maanden)

Tenminste 1 criterium

1

Bloed lymfocyten

< 4.0 x 109/l

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename vanaf start
(≥ 5.0 x 109/cellen)

2

Lymfadenopathie

Afwezig (geen > 1.5cm)

≥ 50% afname vanaf start,
geen toename of nieuwe laesies

≥ 50% toename of nieuw
(> 1.5cm)

3

Hepato/spleno megalie

Afwezig

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename of nieuw
(> 1.5cm)

4

B-symptomen

Afwezig

Niet van toepassing

Niet van toepassing

5a

Neutrofielen

> 1.5 x 109/l

> 1.5 x 109/l

Niet van toepassing

5b

Trombocyten 

> 100 x 109/l

> 100 x 109/l  of  ≥ 50%
toename vanaf start

≥ 50% afname vanaf start of
tot < 100 x 109/l secundair aan CLL

5c

Hemoglobine

> 6.8 mmol/l

> 6.8 mmol/l  of ≥ 50%
toename na start

Afname > 1.3 mmol/l vanaf start of tot < 6.2 mmol/l
secundair aan CLL

6

Beenmerg

Normocellulair,
geen B-lymfoide nodi,
< 30% lymfocyten

Niet van toepassing

Niet van toepassing

7

Overig

Niet van toepassing

Niet van toepassing

CLL-transformatie