Primaire hemostase, verworven afwijkingen

Kenmerken

  • Slijmvliesbloedingen
  • Lang nabloeden bij wondjes en na ingrepen

Oorzaken

  • Trombocytopenie:
    • aanmaakstoornissen (verdringing) of verhoogd verbruik, zoals medicamenteus, viraal of hypersplenisme, ITP.
  • Trombocytopathie:
    • aangeboren: vele oorzaken waaronder storage pool disease, Glanzmann, Bernard Soulier syndroom.
    • verworven: vele oorzaken, waaronder medicamenteus (met name NSAID’s), uremie, levercirrhose en myeloproliferatieve ziektes.
  • Afwijkende vaatwand:
    • vele oorzaken waaronder vasculitiden/Ehlers Danlos.
  • Ziekte van Von Willebrand.

Aandachtspunten anamnese hemorragische diathese

  • Sinds geboorte of later verkregen (aangeboren of verworven)
  • Blauwe plekken (spontaan/na stoten/grootte)
  • Bloeden uit wondjes (hoe lang/opnieuw bloeden na aanvankelijk stelping)
  • Bloeden na ingrepen:
    • adenotonsillectomie
    • kiesextracties
    • bevalling
    • operaties:
      • ernst (transfusies, heroperatie, etc.)
      • duur (uren, dagen)
      • latent interval
  • Gewrichtsbloedingen of spierbloedingen
  • Menstruatie (menorragie):
    • ernst (leidend tot anemie, stolsels, ijzersuppletie gehad?, aantal verbanden per dag)
    • duur (dagen per maand)
  • Slijmvliesbloedingen (tandvlees, neus, darm)
  • Medicatie (NSAID, coumarine, trombocytenaggregatieremmers/SSRI’s)
  • Familieanamnese

Verworven ziekte van Von Willebrand

De Von Willebrandfactor heeft 2 functies:

  • adhesie en aggregatie van trombocyten;
  • drager eiwit voor F VIII.

De verworven variant van de ziekte van Von Willebrand komt zelden voor. De klinische symptomen zijn gelijk aan de aangeboren vorm. Karakteristiek is het optreden van de eerste bloedingen op latere leeftijd. Ook is de familieanamnese negatief. De diagnose is gelijk aan de erfelijke vorm, zoals genoemd in figuur 3.2. Oorzaken zijn genoemd in onderstaande tabel.

Tabel 3.5 Oorzaken en mechanismen van de verworven ziekte van Von Willebrand
Categorie Ziektebeeld Veronderstelde mechanismen1
Hematologische ziekten
Monoclonale gammopathie MGUS / multiple myeloom Auto-antistoffen
M. Waldenström Idem
Lymfoproliferatieve ziekte CLL / NHL Idem + adsorptie vWF op cel oppervlak
Myeloproliferatieve ziekte Essentiële thrombocytose Adsorptie vWF op trombocyten
Polycythemia vera Idem
Maligniteiten Wilm’s tumor Adsorptie vWF op cel oppervlak
Maagcarcinoom Idem
Immunologische ziekten SLE Auto-antistoffen
MCTD Auto-antistoffen
Hypothyreoïdie Verminderde synthese
Medicatie Ciprofloxacin Proteolyse
Valproïne zuur Onbekend
HES Adsorptie aan macromoleculen
Overige Aorta stenose Mechanische afbraak
Angiodysplasie TD Onbekend
1 Bij sommige ziektebeelden spelen meerdere mechanismen een rol.
MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance
CLL = chronische lymfatische leukemie
NHL = non-Hodgkin lymfoom
SLE = systemisch lupus erythematosus
MCTD = mixed connective tissue disease
HES = hydroxy-ethyl starch
TD = tractus digestivus.

Behandeling

  • Opsporen van onderliggende oorzaak + behandelen.
  • Bij bloeding: DDAVP of FVIII/vWF-concentraat (zie algoritme).
  • Evt. immuunglobuline in een dosis van 1 g/kg gedurende 2 dagen (zie algoritme) bij onvoldoende respons.

03-03.gif

Figuur 3.3 Algoritme behandeling verworven Von Willebrand-ziekte

Overige stoornissen in de primaire hemostase

Trombocytopenie blijft in dit hoofdstuk buiten beschouwing, hiervoor wordt verwezen naar het desbetreffende hoofdstuk over ITP, HITT en TTP.
(zie Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP), Idiopathische Trombocytopenische Purpura (ITP), Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (en trombose) (hit(t)-syndroom))

Verworven thrombocytopathie

Oorzaken

  • Medicamenteus
  • Uremie
  • Myelodysplastisch syndroom
  • Alcohol
  • overige

De meest voorkomende oorzaak is het gebruik van trombocyten aggregatieremmers.

Aspirine

Remt irreversibel cyclooxygenase en remt de trombocytenaggregatie langdurig (> 7 dagen). Bij bloedingen of operaties kan DDAVP (0.3 μg/kg i.v.) worden toegediend, eventueel trombocyten-transfusie. Bij operaties dient 5-10 dagen tevoren de aspirine gestaakt te worden (afhankelijk van de aard van de ingreep).

Het is moeilijk om een duidelijke richtlijn te geven bij welke patiënten pre-operatief aspirine moet worden gestaakt. Het is niet noodzakelijk om bij alle patiënten die moeten worden geopereerd aspirine te staken. In het bijzonder bij patiënten met een cardiale indicatie of essentiele trombocytose kan een tijdelijke onderbreking leiden tot trombotische complicaties en dient het gebruik zo veel mogelijk te worden gecontinueerd. Toch geldt als richtlijn dat bij patiënten met een stollingsstoornis voor de operatie het gebruik van acetylsalicylzuur dient te worden gestaakt. Dit geldt voor alle operaties, waarbij zelfs een geringe bloeding al kan leiden tot ernstige complicaties, bijvoorbeeld neurochirurgische ingrepen. Indien wordt besloten tot staken van aspirine, dient dit 5-10 dagen voor de ingreep te gebeuren.

Clopidogrel (Plavix)

remt irreversibel de ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie door interactie met de ADP-receptor op trombocyten. Bij bloeding trombocytentransfusie toedienen. Voor een operatie 7 dagen tevoren Clopidogrel staken iom cardioloog. Dit is sterk afhankleijk van de indicatie. Bij staken clopidogrel na coronaire stent plaatsing bestaat het risico op in-stent trombose. Er is geen ervaring met het gebruik van DDAVP (meestal is dit gecontra-indiceerd bij patiënten met indicatie voor Clopidogrel). In zeldzame gevallen is een TTP-achtig beeld beschreven.

Prasugrel (Efient)

Remt irreversibel de ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie door interactie met de ADP-receptor op trombocyten. Behoort evenals clopidogrel tot de thienopyridines. Geen relevante interactie met andere medicijnen. Bij bloeding prasugrel staken en trombocytentransfusie toedienen. Voor een operatie 7 dagen tevoren Prasugrel staken iom cardioloog (conform beleid clopidogrel).

GpIIbIIIa remmer:

Abciximab (ReoPro, Centocor)

Abciximab een monoclonaal chimerisch muis/humaan-antilichaam dat bindt aan de glycoproteïne IIb/IIIa receptor. Dit medicijn wordt als bolus toegediend vóór een coronaire interventie, gevolgd door continue infusie gedurende 12 uur. Het medicijn heeft een langdurige biologische halfwaardetijd; 24 uur na staken van infusie is er nog steeds 50% remming van trombocyten-aggregatie. Door een korte plasma- halfwaardetijd kan bij patiënten bij wie een bloeding optreedt, worden volstaan met trombocytentransfusie. Ondanks het feit dat Abciximab zal redistribueren over de nieuwe getransfundeerde trombocyten, zal dit niet leiden tot trombocytenaggregatie-remming door de sterke verdunning van gebonden glycoproteïne IIb/IIIa receptoren na trombocytentransfusie. Controle van effectiviteit kan plaatsvinden met het meten van een occlusietijd (PFA). Normaliter is na de bolus Abciximab en gedurende infusie de occlusietijd (PFA)/ADP > 300 sec. Normalisatie van trombocytenfunctie is gedefinieerd als een closuretime van < 150 sec. Een ernstige bloeding verdient aanbeveling om 2 maal 5 donoren trombocyten te transfunderen.

Eptifibatide (Integrelin®)

Eptifibatide is een cyclisch heptapeptide dat een RGD (ARG-GLY-ASP) sequentie bevat. Door deze RGD-site kan dit peptide binden aan de glycoproteïne IIb/IIIa receptor. Hiermee worden deze receptoren volledig geremd. Eptifibatide wordt toegediend als bolus, gevolgd door een infuus gedurende 24 uur.

Gedurende dit infuus is de trombocytenaggregatie volledig geremd. De halfwaardetijd na stoppen van de medicatie is enkele uren. Helaas is door de hoge plasma- concentratie van het medicament transfusie met trombocyten niet zinvol. De getransfundeerde trombocyten zullen direct worden bezet door de circulerende Eptifibatide moleculen. Indien een bloeding optreedt of indien er een thoraxchirurgische ingreep moet plaatsvinden, moet een aantal uren gewacht worden voordat de trombocytenaggregatie normaliseert. Dit kan worden gecontroleerd middels occlusietijd (PFA/ADP).

Tirofiban (Aggrastat®)

Tirofiban is een pseudopeptide, dat door zijn samenstelling de geometrische, stereotactische en ladingskarakteristiek van de bovengenoemde RGD sequentie nabootst. Hiermee interfereert het ook zeer sterk met trombocytenaggregatie. Het wordt toegediend als een bolus, gevolgd door een continue infuus gedurende 24 uur. Gedurende de infusie is de trombocytenaggregatie volledig geremd. De halfwaardetijd van Tirofiban is zeer kort; binnen 2 uur na het staken van de medicatie is de trombocytenaggregatie genormaliseerd. Dit kan gecontroleerd worden door middel van het meten van een occlusietijd (PFA). Het geven van trombocytentransfusie heeft, gezien de hoge plasmaconcentratie van Tirofiban bij intraveneuze toediening, geen zin. Thoraxchirurgische ingrepen kunnen na enkele uren veilig plaatsvinden.

Trombocytopenie bij gebruik GPIIb/IIIa remmer

Van alle drie bovengenoemde trombocytenaggregatieremmers, Abciximab, Tirofiban en Eptifibatide, is beschreven dat zij een trombocytopenie kunnen induceren. Voor Abciximab is dit ongeveer 2% van de patiënten, voor Eptifibatide en Tirofiban is dat minder dan 1%. De oorzaak van de trombocytopenie is niet volledig opgehelderd. Bij Abciximab kan dit een pseudotrombocytopenie betreffen. Soms kan deze trombo-cytopenie laat na de behandeling optreden (na 1 week), echter in 0.7% van de patiënten behandeld met Abciximab kan een acute ernstige trombocytopenie (< 20 x 109/l) tijdens behandeling optreden. Indien dit optreedt dient direct de medicatie te worden gestaakt. Transfusie van trombocyten is geïndiceerd < 20 x 109/l of bij bloedingen. Indien tijdens behandeling met GPIIb/IIIa remmers een bloeding optreedt, dient derhalve naast de closure-time ook altijd een trombocytenaantal te worden bepaald.

Trombocytopathie bij uremie

Bij ernstige nierinsufficiëntie ontstaat een trombocytopathie. De behandeling bestaat uit het toedienen van DDAVP (0,3 microgram/kg i.v. in 50 ml NaCl 0.9% in 30 min inlopen). Bloedplaatjes transfusie is niet werkzaam bij uremie.

Tabel 3.17 Trombocytenaggregatieremmers overzicht
Product Vorm Dosering Informatie
Abciximab
Reopro®
10 mg = 5 ml flacon iv: 0,25 mg/kg, daarna 0,125 µg/kg/min gedurende 12-36 uur
  • GPIIb/IIIa receptor antagonist
  • Combinatie met heparine en ASA
  • Contra-indicatie neuraxisblokkade; interval minimaal 48 uur
Acetylsalicylzuur
carbasalaatcalcium
Ascal®
diverse preparaten or: 30-300 mg 1x daags
  • 30 mg ASA = 38 mg carbasalaatcalcium
  • Werkingsduur houdt 10 dagen na staken aan
Clopidrogel
Plavix®
75 mg tablet or: 75 mg 1x daags;
oplaaddosis acuut coronair syndroom 300 mg eenmalig
  • Combinatie met ASA
  • Werkingsduur houdt 10 dagen na staken aan
Eptifibatide
Integrilin®
20 mg = 10 ml ampul
0,75 mg/ml flacon 100 ml
iv: bolusinjectie 180 µg/kg (max. 22.6 mg), direct gevolgd door continue infusie van 2 µg/kg/min (max. 15 mg/uur); gedurende max. 72 uur
  • GPIIb/IIIa receptor antagonist
  • Combinatie met heparine en ASA
  • Cave nierfunctiestoornis
  • Contra-indicatie neuraxisblokkade; interval minimaal 8 uur
Tirofiban
Aggrastat®
0,25 mg/ml flacon 50 ml inf: 0.4 µg/kg/min ged. 30 min, darna 0.1 µg/kg/min min. 48 uur; max. 108 uur
  • GPIIb/IIIa receptor antagonist
  • Combinatie met heparine en ASA
  • Cave nierfunctiestoornis
  • Contra-indicatie neuraxisblokkade; interval minimaal 8 uur