Maligne plasmacelziekten

Publicatiedatum:
8 mei 2018

Maligne plasmacel aandoeningen zijn het gevolg van de aanwezigheid van monoklonale plasmacellen die als een maligne tumor moeten worden beschouwd. Een kenmerkende eigenschap van maligne plasmacel aandoeningen is in veel gevallen de aanwezigheid van een monoklonaal proteïne in serum en/of urine.

Een monoklonaal proteïne (M-component) is een monoklonaal immunoglobuline (fragment) in het serum of urine. Dit kunnen zijn IgA, IgG, IgM zware ketens met kappa of lambda lichte ketens, lichte ketens alleen of (zelden) IgD of IgE.

De belangrijkste ziektebeelden waarbij een M-proteine geproduceerd wordt zijn:

  • Multipel Myeloom (Morbus Kahler) (met name IgG en IgA, zeldzamer IgD, IgE, LCD)
  • Smoldering myeloma (SMM)/monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) (= benigne monoklonale gammopathie)
  • POEMS
  • AL Amyloidose
  • Maligne lymfoom: lymfoplasmacytoid lymfoom (Morbus Waldenström) (IgM)

Onderzoek

Wanneer bepaling van M-component?

Het beleid t.a.v. diagnostiek van M-componenten is gebaseerd op criteria opgesteld door “The International Myeloma Working Group” (Rajkumar et al., Lancet Oncology 2014).

Bij een hoog totaal eiwit of klinische verdenking op hematologische maligniteit wordt een eiwitspectrum verricht. Hierbij kan gericht om detectie van M-component in serum en/of urine worden gevraagd.

Bij toeval vastgestelde M-component

Laag risico groep: monoklonaal IgG < 15 g/l en normale FLC ratio en geen afwijkende bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek passend bij myeloom of amyloïdose: beperkt onderzoek; bloedbeeld, kreatinine, calcium, kwalitatieve urine eiwit bepaling.

Intermediaire of hoog risico groep: bij monoklonaal IgG > 15 g/l, IgA of IgM, een abnormale FLC ratio, ROTI of (een verdenking op) amyloïdose: verder onderzoek als hieronder beschreven.

  • Volledig bloedbeeld.
  • Totaal eiwit en eiwitspectrum, immunofixatie, kwantificeren M-component en overige immunoglobulinen.
  • Serum vrije lichte keten (light-chain) kwalitatief en kwantitatief.
  • Serum β2-microglobuline, albumine.
  • Monoklonale lichte ketens in urine, kwantificeren in 24-uurs urine.
  • Cryoglobuline, koude agglutininen.
  • Aptt/pt INR (zes weken geldig)
  • Kreatinine, calcium + kreatinine klaring.
  • Beenmergaspiraat (1 cc) voor morfologie, tezamen met perifeer bloed uitstrijk.
  • Beenmerg biopsie voor PA.
  • Beenmerg plasmacel cytogenetica en FISH (5 cc). Beenmerg plasmacel immunofenotypering (2 cc).
  • Optioneel: beenmerg voor gen-expressie microarray (SKY92) (5-10 cc).
  • CT-skelet, indien geen afwijkingen aanvullend MRI-WK.
  • Bij ernstige neuropathie bij diagnose: PNP score lijst (PNP vragenlijst patiënt), oriënterend neurologisch onderzoek, o.a. reflexen, orthostatische hypotensie op indicatie. Eventueel bij ernstige neuropathie pijn met onduidelijkheid oorzaak PNP consult neuroloog.
  • Bij IgM opwerklijst stadiëring voor NHL volgen. (NB Link maken)
  • Virologie alleen bij risicogroepen afnemen.

Om de prognose van een patiënt met multipel myeloom vast te stellen zijn er verschillende risicoclassificaties beschikbaar, zie Prognostische factoren.

Bij herstagering voor recidief behandeling van Multipel Myeloom, Plasmacytoom of Plasmacel leukemie:

  • Volledig bloedbeeld.
  • Totaal eiwit en eiwitspectrum, immuno-electroferese en immunofixatie, kwantificeren M-component en overige immunoglobulinen.
  • Serum vrije lichte keten kwalitatief en kwantitatief.
  • β2-microglobuline, albumine.
  • Monoklonale lichte ketens in urine, kwantificeren in 24-uurs urine, en immunofixatie.
  • Kreatinine, calcium.
  • Beenmergaspiraat voor morfologie, tezamen met perifeer bloed uitstrijk (extra afname voor biobank of studies).
  • Beenmerg plasmacel cytogenetica en FISH (5 cc).
  • Beenmerg plasmacel immunofenotypering (2 cc).
  • Optioneel: beenmerg voor gen-expressie microarray (SKY92) (5-10 cc).
  • CT skelet

Bij follow-up van een onbehandelde MGUS:

  • In het algemeen follow-up 1 x per jaar, indien M-component stabiel en geen ROTI.
  • Volledig bloedbeeld.
  • Vervolgen vastgestelde M-component (dit kan ook een urine BJ of serum FLC betreffen) en overige immunoglobulinen.
  • Kreatinine, calcium, albumin.
  • Cryoglobuline, koude agglutininen, indien eerder aanwezig.
  • CT skelet op indicatie/bij klachten.

Classificatie

Diagnostische criteria (IMWG)

Voor de indeling van maligne plasmacel aandoeningen zijn criteria opgesteld en recentelijk aangepast door de “The International Myeloma Working Group”. (Lancet oncology, 2014 Nov;15(12):e538-48.). In en buiten studieverband zullen deze aangepaste criteria worden gehanteerd.

Hierin worden voor de (pre-)maligne plasmacelaandoeningen de volgende entiteiten onderscheiden:

Symptomatisch Multipel Myeloom

Klonale beenmerg plasmacelpopulatie ≥ 10% (bij voorkeur het beenmergbiopt gebruiken voor bepaling plasmacelpercentage) of PA bewezen bot- of extramedullair plasmacytoom, èn één of meer van de volgende afwijkingen:

  • myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB): bewijs van orgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacel dyscrasie, waaronder één of meer van de volgende afwijkingen:
    • Hypercalciëmie*: serum calcium > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) hoger dan de ULN of > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL) * Het gemeten serum Ca corrigeren met 0.25 mmol/l per 10 g/l albumine lager dan 40 g/l
    • Nierfunctiestoornissen: kreatinine klaring < 40 mL per min of serum creatinine > 177 μmol/L (> 2 mg/dL)
    • Anemie: hemoglobine < 6.2 mmol/L (of 1.2 mmol/L onder de onderste normaalwaarde)
    • Botlesies: een of meer botlesies op X-skelet, CT, of PET-CT
  • aanwezigheid van één of meer van de volgende biomarkers van snelle progressie naar MM (SLiM):
    • Klonale beenmerg plasmacelpopulatie, percentage ≥ 60%
    • involved:uninvolved serum free light chain ratio ≥ 100
    • >1 focale lesie op MRI (elke focale lesie moet ≥ 5 mm zijn)

Non-IgM Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

  • M-proteine in serum < 30 g/L
  • Klonale beenmerg plasmacellen < 10%
  • Geen SLiM-CRAB, geen amyloïdose

IgM Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (IgM-MGUS)

  • IgM M-proteine in serum < 30 g/L
  • Lymfoplasmacytoide beenmerg infiltratie < 10%
  • Geen anemie, constitutionele symptomen, hyperviscositeit, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, of andere eindorgaan schade dat aan de lymfoproliferatieve aandoening kan worden toegeschreven.

Lichte keten Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

  • Abnormale FLC ratio (< 0.26 or > 1.65).
  • Verhoogd level van betrokken lichte keten, verhoogde κ FLC in patiënten met >1.65 en verhoogde λ FLC in patiënten met ratio < 0.26.
  • Geen zware keten M-component expressie bij immunofixatie.
  • Klonale beenmerg plasmacellen < 10%.
  • Geen SLiM-CRAB, geen amyloïdose.
  • Urine M-proteine < 500 mg/24 uur.

Asymptomatisch Myeloom (= Smoldering Myeloma)

  • M-proteine in serum ≥ 30 g/L en/of urine M-proteine ≥ 500 mg/24 uur en/of klonale plasmacellen 10-60% in beenmerg.
  • Geen SLiM-CRAB of amyloïdose.

Non-secretory Myeloma

  • Geen M-proteine in serum en/of urine met immunofixatie.
  • Klonale plasmacellen in BM ≥ 10% of plasmacytoom.
  • Aanwezigheid SLiM-CRAB.

Solitary Plasmacytoma

  • PA bewezen solitaire lesie in bot of weke delen met bewijs van klonale plasmacellen.
  • Geen M-proteïne in serum en/of urine.
  • Solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen.
  • BM aspiraat: geen klonale plasmacellen.
  • Overigens normaal skelet op CT of MRI (behoudens de primaire solitaire lesie).
  • Geen SLiM-CRAB behoudens de solitaire botlesie.
  • NB progressie naar MM circa 10% binnen 3 jaar.

Solitair Plasmacytoom met minimale beenmerg betrokkenheid

  • PA bewezen solitaire lesie in bot of weke delen met bewijs van klonale plasmacellen.
  • Geen M-proteïne in serum en/of urine.
  • Solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen.
  • Klonale beenmerg plasmacellen < 10%.
  • Overigens normaal skelet op CT of MRI (behoudens de primaire solitaire lesie).
  • Geen SLiM-CRAB behoudens de solitaire botlesie.
  • NB progressie naar MM circa 60% (bot plasmacytoom) en 20% (weke delen plasmacytoom) binnen 3 jaar.

Multiple Solitary Plasmacytomas

  • Geen M-proteine in serum en/of urine.
  • Meerdere gebieden met botdestructie of klonale plasmacel tumoren.
  • BM aspiraat geen klonale plasmacellen.
  • Geen SLiM-CRAB.

Plasma Cell Leukemia

  • Absoluut plasmacel aantal in bloed ≥ 2.0 x 109/L en/of
  • in leukocyten differentiatie ≥ 20% plasmacellen

Systemische AL amyloidose

  • Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom (nier [bijv nefrotisch syndroom], lever, hart, gastro-intestinaal, betrokkenheid perifere zenuwen).
  • Aanwezigheid amyloid aangetoond met Congo rood kleuring in een van de betrokken organen (buikvetbiopt, beenmerg, orgaanbiopt).
  • Bewijs van lichte keten betrokkenheid (met mass spectometrie of immunohistochemie), èn:
  • Bewijs van een monoklonale plasmaceldyscrasie (serum of urine monoklonaal eiwit, abnormale FLC, of klonale PC in het beenmerg)

POEMS

  • Polyneuropathie
  • Monoklonale plasma cel dyscrasie (bijna altijd lambda lichte ketens).
  • En één van de volgende 3 criteria:
    1. Sclerotische botlesies
    2. Morbus Castleman
    3. Verhoogde VEGF waarde§
  • En één van de volgende 6 criteria:
  1. Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie, lymfadenopathie)
  2. Extravasculaire volume overload (oedeem, pleuravocht, ascites)
  3. Endocrinopathieψ (bijnier, schildklier, hypofyse, gonadale as, bijschildklier, alvleesklier)
  4. Huid afwijkingen (hyperpigmentatie, hypertrichose, glomeruloid haemangiomata, plethora, acrocyanose, flushing, witte nagels)
  5. Papilloedeem
  6. Thrombocytose/polycythemia

§ De brondata vermelden geen optimale cut-off voor verhoogde VEGF waarde. Geadviseerd wordt om een VEGF level als verhoogd te beschouwen als het 3-4 x de ULN is.
ψBij endocrinopathie zijn andere afwijkingen dan diabetes en schildklierafwijkingen nodig om endocrinopathie vast te stellen, omdat deze aandoeningen frequent voorkomen in de bevolking.

Prognostische factoren

Op basis van klinische criteria is de Revised International Staging System (R-ISS) opgesteld.

International Staging System (ISS)
Stadium serum β-2-microglobuline Albumine Overleving (m)
I <3.5 mg/L ≥ 35 g/L 62
II Geen stadium I of III   44
III ≥ 5.5 mg/L   29
Revised ISS (Palumbo et al, J Clin Oncol, 2015 Aug 3. pii: JCO.2015.61.2267)
  R-ISS I R-ISS II R-ISS III
Parameters ISS stage I
geen high-risk CA
normaal LDH (≤ ULN)
Overig (niet R-ISS I of R-ISS III) ISS stage III
high-risk CA*
verhoogd LDH (>ULN)
Mediane OS
(na Mediane FU 46 mnd)
Niet bereikt 83 mnd (ca. 7 jaar) 43 mnd (ca. 3.5 jaar)
% Patiënten 28% 62% 10%
*high-risk CA = del(17p) en/of t(4;14) en/of t(14;16)
Chromosomale afwijkingen plasmacelziekten
  In studieverband Buiten studieverband
Bepaling

t(4;14), t(14;16), t(11;14),

deletie 17p

amplificatie 9

deletie 1p, amplificatie 1q

14q32 en indien afwijkend t(4;14), t(14;16) en t(11;14),

deletie 17p

amplificatie 9

Prognostisch gunstig t(11;14), amplificatie 9
Prognostisch ongunstig t(4;14), t(14;16), deletie 17p, deletie 1p, amplificatie 1q
Risico score op basis van combinatie SKY92 gen expressie patroon en ISS

Risico groepen

Laag Risico

Intermediair Risico

Hoog Risico

Parameters

SKY92 SR /ISS1

Overig

SKY92 HR

Mediane OS (maanden)

Niet bereikt

55

24

FU 96 Maanden
SR = standaard risico
HR = hoog risico
ISS = International Staging System

mp-01

Validation set of Kuiper et al. Blood 2015
1: Kuiper R, van Duin M, van Vliet MH, Broijl A, van der Holt B, El Jarari L, van Beers EH, Mulligan G, Avet-Loiseau H, Gregory WM, Morgan G, Goldschmidt H, Lokhorst HM, Sonneveld P. Prediction of high- and low-risk multiple myeloma based on gene expression and the International Staging System. Blood. 2015 Oct 22;126(17):1996-2004. doi: 10.1182/blood-2015-05-644039. Epub 2015 Sep 1. PubMed PMID: 26330243; PubMed Central PMCID: PMC4616233.

Procedure voor bepaling SKY92

U kunt bij interesse contact opnemen per telefoon: 010-7038410 of per mail: SampleMM@SkylineDx.com

Na aanmelding van uw ziekenhuis, kunt u de SKY92 test aanvragen, waarna de koerier het sample ophaalt voor transport naar het laboratorium van SkylineDx.
Na binnenkomst, is het resultaat na tenminste 5 dagen beschikbaar.

Beenmerg samples voldoen idealiter aan:

  1. ≥ 5-10 ml beenmergaspiraat (in heparine of EDTA buis).
  2. Bij voorkeur de eerste afname. Sample op kamertemperatuur verzenden.
  3. Dient het sample binnen 24 uur na afname bij lab van SkylineDx aanwezig te zijn.
  4. Dient het sample minimaal 200.000 CD138+ plasmacellen te bevatten.
  5. Dient het sample minimaal 120 ng total RNA op te leveren.

Responsevaluatie

Evaluatie

Evaluatiemomenten

  • Indien patiënt in studie wordt behandeld, flowchart van de betreffende studie aanhouden.

Evaluatiemomenten buiten studieverband

Evaluatieschema
Per 1-2 kuren evalueren, en tevens na HDM (4-6 weken na HDM) en na afronding van de behandeling.

  • Evalueren M-component met:
    1. M-proteïne, als in serum meetbaar (> 5g/l); anders 2
    2. 24-uurs urine (Bence-Jones) (bij diagnose > 200 mg/24 uur); anders 3
    3. Serum FLC, als in serum meetbaar (> 100 mg/l, afwijkende ratio); anders 4
    4. Beenmergonderzoek (bij non-secretory MM)
  • Tevens alleen beenmerg onderzoek ter bevestiging van CR (dus alleen als M-proteïne onmeetbaar is in serum en urine)
  • CT skelet alleen na afronding van de behandeling tenzij:
    • Progressie en/of klachten

Follow-up

  • Om de 12 weken (3 mnd) policontrole met hierbij volledig bloedbeeld, M-proteïne, nierfunctie en calcium, iedere 4 weken Zometa aanbieden (alternatief bij klaring < 30ml/min is APD) (max. 2 jaar)
  • CT skelet één keer per 2 jaar tenzij:
    • Progressie en/of klachten
  • Bij oplopen M-component: op eigen inzicht/ afhankelijk van mate van stijging frequentie controle verhogen

Responscriteria

In HOVON en internationaal worden de respons criteria van de IMWG gehanteerd (Kumar et al., Lancet Oncology, 2016). Bepaling van de respons vereist 2 opeenvolgende metingen. Bij VGPR en CR is ook de meting van urine en serum vereist, onafhankelijk van of er meetbare ziekte was bij diagnose.

Stringente Complete Respons (sCR)

  • Complete respons zoals hieronder gedefinieerd, plus:
  • Normale FLC ratio.
  • Afwezigheid klonale cellen in beenmergbiopt bij immunohistochemie of beenmerg aspiraat met immunofluorescentie
  • <0,1 % monoklonale plasmacellen detecteerbaar middels flowcytometrie (minimaal 4-kleuren flowcytometrie; bij voorkeur EuroFlow PCD diagnose panel)

Diagnose EuroFlow panel

PacB PacO FITC PE PerCPCy5.5 PECy7 APC APCH7
1 CD45 CD138 CD38 CD56 ß2 micro CD19 CyIgκ CyIgλ

MRD wordt in de meeste studies centraal bepaald. Indien dit toch (ook) lokaal gebeurd dan dient het EuroFlow MM MRD panel (of een gevalideerd equivalent) gebruikt te worden in combinatie met het EuroFlow bulklysis en kleuringsprotocol, zodat een gevoeligheid van tenminste 10-5 (0,001%) wordt behaald.

EuroFlow MM MRD panel

PacB PacO FITC PE PerCPCy5.5 PECy7 APC APCH7
1 CD138 CD27 CD38 (ME) CD56 CD45 CD19 CD117 CD81
2 CD138 CD27  CD38 (ME) CD56  CD45 CD19 CyIgκ CyIgλ

Complete Respons (CR)

  • Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component m.b.v. immunofixatie techniek bij twee opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post-stamceltransplantatie toegestaan.
  • < 5% plasmacellen in beenmerg
  • Bij plasmacytoom: compleet afwezig zijn van radiologische of fysieke afwijkingen.
  • Geen toename van aantal of afmeting lytische bothaarden (compressiefractuur uitgezonderd).

Very Good Partial Respons (VGPR)

  • 90% reductie van originele serum M-component m.b.v. electroforese, en afname van urine M-component tot < 100 mg/24 uur; immunofixatie niet vereist.

Partiële Respons (PR)

  • ≥ 50% reductie van serum M-component en ≥ 90% reductie van 24-uurs urine monoklonale lichte ketensuitscheiding of tot < 200 mg.
  • Als M-proteine en urine M-proteine niet meetbaar: ≥ 50% afname in het verschil involved:uninvolved FLC (als niet te berekenen dan ≥ 50% afname van involved FLC).
  • Bij non-secretoir myeloom: ≥ 50% reductie van plasmacellen in BM aspiraat.
  • Bij plasmacytoom: ≥ 50% reductie in afmeting.
  • Geen toename van aantal of afmeting lytische bothaarden (compressiefractuur uitgezonderd).

Geen Respons (No change)

Elke situatie waarbij geen sprake is van een (s)CR, VGPR, PR of progressieve ziekte

Recidief na CR

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine;
  • ≥ 5% plasmacellen in beenmerg;
  • ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande lesies;
  • ontstaan van hypercalciëmie (die alleen toegeschreven kan worden aan het MM) (Ca > 2.87 mmol/L).

 NB een recidief is niet altijd direct een indicatie voor behandeling, zie hiervoor indicaties voor behandeling

Progressie (bij patiënten niet in CR)

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • > 25% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) t.o.v. de nadir van de M-component; (serum M-component stijging ≥ 10 g/l is voldoende om progressie vast te stellen als de nadir ≥ 50 g/l is)
  • > 25% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) t.o.v. de nadir;
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component: toename in het verschil involved:uninvolved FLC van tenminste 100 mg/l (als niet te berekenen dan > 25% toename van involved FLC)
  • Bij patiënten zonder meetbare serum en urine M-component en zonder meetbare ziekte m.b.v. SFLC: > 25% toename van plasmacellen in beenmerg (tenminste 10% PC in BM)
  • Ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen dan wel plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande lesies;
  • Ontstaan van hypercalciëmie (die alleen toegeschreven kan worden aan het MM) (Ca > 2.87 mmol/L).

NB progressie is niet altijd direct een indicatie voor behandeling, zie hiervoor indicaties voor behandeling

Beleid en behandeling

Wanneer behandelen?

Een M-component vormt op zichzelf geen indicatie tot behandeling, ook niet indien de diagnose multipel myeloom is gesteld. De indicatie tot behandeling wordt gesteld indien:

  • SLiM-CRAB aanwezig is, duidend op orgaanschade;

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

Geen behandeling tenzij bij ernstige perifere polyneuropathie, of orgaanschade direct toe te wijzen aan de onderliggende B-cel of plasmacelkloon. Zie ook Ziekte van Waldenström
Laag risico groep: indien beperkt onderzoek niet afwijkend: geen verder onderzoek. Herhaal na 6 maanden en vervolgens om de 2-3 jaar.
Intermediaire of hoog risico groep: indien geen myeloom. Herhaal na 6 maanden en vervolgens 1 x per jaar.

Asymptomatic Myeloma (= Smoldering Myeloma)

Deze aandoening kenmerkt zich door een afwezigheid van symptomen en klachten. Echter, het M-component gehalte is hoger. Toch kan gedurende jaren een stabiele situatie blijven, waarin behandeling niet geïndiceerd is. Bij aanwezigheid van myeloom gerelateerde events (SLiM-CRAB) is er sprake van symptomatisch MM en dient gestart te worden met behandeling.
Behandeling SMM: alleen in studieverband.
In ontwikkeling: HOVON 147 studie voor high-risk smoldering myeloma.

Non-secretory Myeloma

Als symptomatisch multipel myeloom

Solitary Plasmacytoma of Bone

De standaard behandeling bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. De dosis is van belang, omdat dit een behandeling met een curatieve intentie is. Indien bedreigend plasmacytoom bij een multipel myeloom is dosering 20 Gy.

Extramedullary Plasmacytoma

De standaard behandeling bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. De dosis is van belang, omdat dit een behandeling met een curatieve intentie is.

Multiple solitary plasmacytomas

Indien er sprake is van ≤ 3 solitaire lesies zonder multipel myeloom, kan overwogen worden om een primaire behandeling te geven die bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. In alle overige gevallen behandelen als symptomatisch multipel myeloom.

Plasma cell Leukemia

  • HOVON 129
  • De behandeling bestaat uit snelle remissie inductie met 4x VTD of VCD gevolgd door stamcelmobilisatie en hoge dosis melfalan (HDM), gevolgd door allogene stamceltransplantatie (Sib/MUD). Voor patiënten die vanwege leeftijd/eligibility niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie is het advies consolidatietherapie met 2x VTD of VRD, wat kan worden gevolgd door onderhoud met lenalidomide of bortezomib tot aan progressie. (zie ook: How I treat plasma cel leukemia, N.W.C.J. van der Donk, Ned.Tijdschr.Hematol. 2013;10:84-95))

Symptomatic Multiple Myeloma

Zie Eerstelijns chemotherapie en Behandeling bij recidief/progressie.

Eerstelijns chemotherapie

Algemene maatregelen

  • Immobilisatie vermijden.
  • Voldoende analgetica.
  • Voldoende vocht intake (tenminste 2,5 liter/24 uur).
  • Profylaxe osteolytische botafwijkingen (voorkeur voor intraveneuze toediening):
    1. Zoledronaat a 4 weken (binnenkort start thuisbehandeling met Zoledronaat, LINK)
    2. Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor zoledronaat in thuisbehandeling (bij klaring <30 ml/min, eigen wens): APD (pamidronaat, Aredia®) 30 mg 1x per 4-6 weken i.v. gedurende 2 jaar, hervatten bij recidief/progressie met een frequentie van 1 x per 3 maanden
    3. Alternatief: clodronaat.
  • Indien hypercalciëmie behandeling met hyperhydratie en vervolgens pas met 30 mg APD i.v., zonodig diurese bevorderen met lisdiuretica. Bij hypercalciëmie en nierfunctiestoornissen: hyperhydratie + calcitonine.
  • Eventueel dialyse bij ernstige nierinsufficiëntie.
  • Zo nodig lokale radiotherapie op pijnlijke of bedreigende skelet haarden, dreigende wervelinzakking of fracturen.
  • Bij pijn door wervelinzakkingen kan een vertebroplastiek via interventieradioloog overwogen worden.
  • Consult neurochirurgie/neurologie/radiotherapie bij dreigende dwarslesie (spoed indicatie).
  • Zo nodig plasmaferese bij hyperviscositeit (zelden).
  • Bij symptomatische anemie transfusie; soms gunstig effect van erythropoietine.
  • Check altijd eerst bij research verpleging welke studies op dat moment lopen.
  • Afspraak verpleegkundig spreekuur (VSOV) op de polikliniek:
    • Na het diagnosegesprek: voor aanvullende uitleg van de behandeling (dus voor of op de dag van start kuur), de zorggids met aanvullende informatiefolders worden uitgedeeld.
    • Op de dag van cyclofosfamide priming

De behandeling van multipel myeloom is gebaseerd op de volgende uitgangspunten:

  • Snelle responsinductie voor symptoomreductie.
  • Zo diep mogelijke respons induceren; een diepere respons is geassocieerd met langere PFS/OS
  • Multipel myeloom is een chronische ziekte en recidiveert vrijwel altijd. Om response te behouden is continueren van behandeling noodzakelijk (in vorm van onderhoudsbehandeling en indien tolerabel).
  • Recidief behandeling induceert vaak een nieuwe remissie.
  • Voor lokale klachten kan radiotherapie vaak een oplossing zijn.
  • Bij oudere patiënten veelal minder tolerantie voor intensieve therapie, derhalve dosis aanpassing voor ouderen (zoals vermeld in schema’s).

Therapie bij patiënten ≤ 65 jaar
(ook te overwegen bij patiënten tot 70 jaar mits in goede klinische conditie)

Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een (HOVON) studie.

  • HOVON 131 (Cassiopeia) (NB is nu gesloten, een nieuwe HOVON/EMN studie is in voorbereiding)
  • EMN17/MMY3014 wordt verwacht in Q3 2018

Buiten studieverband:

  • Inductietherapie (4x) gevolgd door intensieve therapie met hoge dosis melfalan (HDM) en autologe stamcel transplantatie (ASCT).
  • Een dubbele HDM/ASCT wordt geadviseerd bij patiënten met bij diagnose een t(4;14) en/of een t(14;16) en/of een del17p (de tijd tussen de eerste HDM/ASCT en de tweede HDM/ASCT is 2-3 maanden, en wordt alleen gedaan indien na de eerste HDM/ASCT tenminste een PR is bereikt).
  • Optioneel is om 2 consolidatiekuren met VTD te geven (alternatief VCD). Dit is te overwegen bij het bereiken van minder dan VGPR na ASCT, maar wel indien er na inductietherapie met VTD minimaal PR bereikt wordt.
  • Hierna (of gevolgd op ASCT) onderhoudsbehandeling met Lenalidomide 10 mg dag 1-21 per 28 dagen.
  • Inductietherapie, waarbij de eerste keus valt op een bortezomib gebaseerd regime:
      • VTD (1x per 3-4 weken*) (Eerste keus gezien hogere responsekans)
        VTD: frequentie 1x per 3-4 weken (in totaal 4 kuren) (volgens H131)
        Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
        Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-28
        Dexamethason 20 mg p.o dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
        * 1x per 3 weken heeft de voorkeur als inductietherapie (zie MWG richtlijn)
      • VCD
        VCD: frequentie 1 x per 3 weken (in totaal 4 kuren)
        Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
        Cyclofosfamide # 500 mg/m2 i.v. dag 1, 8
        Dexamethason 40 mg p.o dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
        # Bij glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) 15-30 ml/minuut eerste cyclus cyclofosfamide 400 mg; indien tijdens deze cyclus neutrofielen >1 x109/l volgende cyclus 500 mg/m2
      • Alternatieven: Bortezomib/Dexamethason (NB triple therapie heeft de voorkeur)
        Bortezomib/Dexamethason: frequentie 1 x per 3 weken (4 kuren)
        Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
        Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 4, 8, 11
  • Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide priming  Aanbevolen wordt een dubbele hoeveelheid stamcellen (minimaal ≥ 7 x 106 CD34/kg) te verzamelen en op te slaan zodat een 2e transplantatie bij recidief of voorkomende gevallen mogelijk is.
    Zie Stroomdiagram dubbele transplantatie

    Cyclofosfamide priming
    Cyclofosfamide 2 g/m2 i.v dag 1
    mesna 3 dd 20 mg/kg* i.v. dag 1
    mesna 1 dd 40 mg/kg p.o. dag 1
    G-CSF 2 dd 5 μg/kg s.c. G-CSF start op dag 5 tot en met de laatste dag stamcelaferese
    * Hydratieschema; start met mesna in 30 minuten, vervolgens cyclofosfamide in 1 uur, nadien het volgende schema; 500 ml NaCl 0,9% in 2 uur, mesna in 30 min, 500 ml NaCl 0,9% in 2 uur, mesna in 30 minuten. De volgende dag mesna oraal eenmalig in de ochtend.
    Aanbevolen wordt een dubbele hoeveelheid stamcellen (minimaal ≥ 4 x 106 CD34/kg) te verzamelen en op te slaan zodat een 2e transplantatie bij recidief of voorkomende gevallen mogelijk is.
    NB: let op informed consents, aanmelding bij hemaferese via Hix
  • HDM  Een dubbeltransplantatie dient overwogen te worden bij patiënten die bij diagnose een hoog-risico classificatie hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van del(17p), en/of t(4;14), en/of t(14;16) ; bij patiënten met leeftijd 66-70 jaar worden in de work-up voor ASCT standaard een echo cor/MUGA scan voor LVEF en een longfunctie gedaan.
    HDM-hoge dosis Melfalan
    Melfalan 100 mg/m2* i.v dag 1,2
    * bij GFR <40 ml/min 140 mg/m2 alleen op dag 1, voor hydratieschema wordt verwezen naar lokale protocollen
  • Consolidatie therapie met VTD of VCD
    – aanvangen 30-60 dagen post-ASCT
    NB consolidatie therapie is niet standaard en is te overwegen bij het bereiken van minder dan VGPR na ASCT, maar wel indien er na inductie behandeling met VTD of VCD minimaal PR bereikt wordt.
    (schema’s als bij inductietherapie)
  • Onderhoudsbehandeling met Lenalidomide
    Lenalidomide onderhoud: (iedere 4 weken)
    Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21
    Elke 4 weken herhalen, tot aan progressie. Dosis aanpassing bij toxiciteit.

Patiënten > 70 jaar
(of > 65 jaar niet in aanmerking komend voor ASCT)

Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een (HOVON) studie.

  • HOVON 143: ixazomib, daratumumab, dexamethason (IDd) met ixazomib en daratumumab bij “unfit and frail” patiënten met nieuw gediagnosticeerd MM (open-label phase II trial)

Buiten studieverband is de keus behandeling voor fitte* patiënten > 65 jaar:
– del(17p)/t(4;14)/t(14;16), nierfunctiestoornissen : bortezomib
– polyneuropathie, oraal regime : lenalidomide
(* fitheid gedefinieerd aan de hand van de IMWG frailty score )

  • MPV
    MPV: frequentie 1 x per 6 weken
    Melphalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Prednison 60 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 in eerste 4 cycli;
    dag 1, 8, 22, 29 in cyclus 5-9

    In totaal worden 9 kuren MPV gegeven
    Evaluatie: Evaluatieschema

  • Lenalidomide/Dexamethason
    Lenalidomide/Dexamethason: frequentie 1 x per 4 weken (gedurende 18 maanden)
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22

    Elke 4 weken herhalen. Tot aan progressie. Dexamethason 20 mg bij niet-fitte patiënten of > 75 jaar

    Lenalidomide-dexamethason (Rd) tot aan progressie in plaats van 18 maanden als tenminste VGPR is bereikt en mits goed tolerabel. Ondanks vooralsnog geen overlevingsvoordeel aangetoond, wel bij patiënten met minimaal VGPR verlenging van tijd tot volgende behandeling met 30 maanden. Bij PR was dit 18 maanden.  
    Evaluatie: Evaluatieschema

  • MPV gereduceerde dosis (> 75 jaar) met Bortezomib/Prednison onderhoudstherapie (Pethema/GEM05 schema)
    > 75 jaar MPV gereduceerde dosis:
    Melphalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Prednisone 60 mg/m2 p.o. dag 1-4
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11,15, 22, 25, 29, 32  in eerste cyclus
    dag 1, 8, 15, 22 vanaf cyclus 2

    Totaal 6 cycli waarvan 1 cyclus á 6 weken gevolgd door 5 cycli á 5 weken met 1x per week bortezomib (Pethema/GEM05 schema)
    Hierna onderhoudstherapie bortezomib-prednison volgens Pethema/GEM05 schema (zie tabel hieronder)
    Evaluatie: Evaluatieschema

    Bortezomib/Prednison onderhoud:
    Prednison (optioneel) 50 mg p.o. om de dag (iedere 48 uur)
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
    Alternatief is gedurende 2 jaar 1 gift bortezomib per 2 weken:
    Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1 (elke 2 weken)

    Dosisaanpassingen voor ouderen
    Medicatie Leeftijd < 65 jaar Leeftijd 65-75 jaar Leeftijd > 75 jaar
    Prednison 2 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    60 mg/m2, dag 1-4 van een 6-weekse cyclus
    1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    30 mg/m2 , dag 1-4 van een 6-weekse cyclus
    1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus
    10 mg/m2 , dag 1-4 van een 6-weekse cyclus
    Dexamethason 1dd 40 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22 of
    1dd 20 mg oraal dag: 1,2, 8,9, 15,16 en 22,23
    1dd 40 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22 of
    1dd 20 mg oraal dag: 1,2, 8,9, 15,16 en 22,23
    1dd 20 mg oraal dag 1, 8, 15 en 22
    Thalidomide 200 mg/dag 100-200 mg/dag 50-100 mg/dag
    Lenalidomide 25 mg, dag 1-21 15-25 mg, dag 1-21 10-25 mg, dag 1-21
    Bortezomib 1,3 mg/m2  2 x per week 1,3 mg/m2 1-2 x per week 1,3 mg/m2 1 x per week
    Carfilzomib Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing. Wel dosis level reductie bij toxiciteit.
    In registratiestudie (KRd) geen patiënt geïncludeerd met klaring < 30 ml/min
    Ixazomib Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing bij leeftijdscategorie, wel bij toxiciteit
    Pomalidomide Geen specifieke aanbevelingen voor dosis aanpassing bij leeftijdscategorie, wel bij toxiciteit
Lees meer >>

 

Behandeling bij recidief/progressie

Eerste recidief

  • Een recidief moet worden vastgesteld op basis van erkende criteria (Blood. 2011 May 5;117(18):4691-5).

Wanneer behandelen?

  • Een geringe stijging van de M-component vormt op zichzelf geen indicatie tot behandeling.

Een indicatie tot behandelen ontstaat bij ontstaan of toename van ROTI of klachten t.g.v. M-component (zie ook bij diagnose), en bij snelle stijging van M-component.

Indicaties voor behandeling bij progressie of recidief
Klinisch recidief/progressie: ontwikkeling van nieuwe plasmacytomen of botlesies
  groei (> 50%) van bestaande plasmacytomen of botlesies
  hypercalcemie (> 2.87 mmol/L)
  daling Hb met > 1.25 mmol/L of naar < 6.2 mmol/L (veroorzaakt door myeloom)
  serum creatinine > 177 μmol/L (veroorzaakt door myeloom)
  hyperviscositeit waarvoor therapeutische interventie nodig is
   
significant biochemische progressie/recidief: verdubbeling M-component in 2 maanden in 2 opeenvolgende metingen bij een referentiewaarde van 5 g/L, of
 

in 2 opeenvolgende metingen:
– absolute stijging M-proteine van > 10 g/L
– een stijging van urine M-proteine met > 500 mg per 24 uur
– een stijging van betrokken FLC waarde met > 200 mg/L (plus een abnormale FLC ratio) of > 25 % stijging

  • Patiënten die in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie:
    De MWG is van mening dat er buiten studie geen indicatie is voor een allogene stamceltransplantatie. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt, echter dan alleen bij het (eerste) recidief MM, alleen in geval van hoog risico ziekte (recidief tussen 6-18 maanden na ASCT) en met een goede afweging van TRM (20-30% bij MM) en benefit voor de patiënt.
  • Indien niet eerder HDM, en stamceltransplantaat beschikbaar/verkrijgbaar, moet hoge dosis therapie worden overwogen. Deze bestaat bij voorkeur uit re-inductie met 3-4 kuren (keuze voor middelen afhankelijk van eerste response/toxiciteit) gevolgd door HDM.
  • Bij patiënten die minimaal 24 maanden (36 als onderhoudsbehandling met lenalidomide werd gegeven) in remissie zijn geweest na ASCT kan een tweede ASCT overwogen worden. Er zullen niet standaard bij stamceloogsting voor de eerste HDM/ASCT extra stamcellen worden geoogst voor een HDM/ASCT bij recidief. Tevens wordt er geen (deel van een) transplantaat achtergehouden in de cryogene biobank voor een recidief behandeling,
  • Er blijft wel de mogelijkheid bestaan in de recidief setting om HDM/ASCT als behandeling in te zetten (bijv. als langdurige behandeling een probleem wordt (eigen wens patiënt, adherence problemen, of anders). Echter dan wordt na 3 à 4 reinductie kuren opnieuw geoogst met cyclopriming waarbij er een grotere kans bestaat dat de stamcelverzameling niet lukt (ook omdat de patiënt al eerder hoge dosis melfalan heeft gehad, zeer waarschijnlijk lenalidomide onderhoud en lenalidomide in de reinductie behandeling krijgt). Bij mislukte stamceloogst, inductiekuren continueren zoals schema het voorschrijft (Dit moet duidelijk met de patiënt worden besproken)

Behandeling in studieverband

  • Patiënten worden bij voorkeur geïncludeerd in een (HOVON) studie.
    HOVON 114 pomalidomide-carfilzomib-dexamethason voor patiënten met refractaire ziekte of die een eerste recidief hebben na inclusie in de HOVON 95. Patiënten die geen HDM/ASCT hebben gehad, zullen binnen de HOVON 114 alsnog HDM/ASCT krijgen.
  • Fase 1, 2, 3 studies (informeer bij researchverpleging of consulent voor de laatste studies, of kijk op de HOVON website werkgroep multipel myeloom, of het KMS (intern) of zie het trialboekje)

Behandeling buiten protocol

1. Opties van behandeling bij recidief of progressie na of tijdens (onderhouds) behandeling met lenalidomide.

De MWG adviseert een therapieschema met een proteasoomremmer te kiezen (mits niet refractair voor een proteasoomremmer).
Beschikbaar zijn:

  • Bortezomib-dexamethason (Vd)
  • Carfilzomib-dexamethason (Kd)
  • Panobinostat-Bortezomib-dexamethason plus (Pano-Vd)
  • Daratumumab-Bortezomib-dexamethason plus (Dara-Vd)
  • Herhaalde behandeling met Rd of een Rd-gebaseerd regime kan overwogen worden alléén indien het recidief > 6 maanden na het staken van lenalidomide optreedt en de patiënt tevoren nooit refractair was voor lenalidomide (dus NIET refractair voor lenalidomide op enig moment)

Bij keuze van het schema in overweging nemen:

  • Carfilzomib-dexamethason heeft de voorkeur boven bortezomib-dexamethason gezien betere PFS/OS (Endeavour trial)
  • Toxiciteit, comorbiditeit en frailty (cave pulmonale toxiciteit met daratumumab bij COPD, cardiale problematiek met carfilzomib bij patiënt met bekend cardiaal lijden, etc.)
  • Bereiken van een zo diep mogelijke respons versus ziekte controle.
  • Bij niet-agressief recidief/progressie kan overwogen worden de dosering lenalidomide te verhogen tot therapeutische dosering indien recidief tijdens onderhoudsbehandeling met lenalidomide.
  • Kd
    Carfilzomib/Dexamethason (Endeavour schema): frequentie 1 x per 4 weken

    Carfilzomib

    20#/56 mg/m2

    i.v.

    dag 1, 2, 8, 9, 15, 16

    Dexamethason

    20 mg

    p.o.

    dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23

    Elke 4 weken herhalen.
    #Carfilzomib alleen op dag 1,2 van cyclus 1 in een dosering van 20 mg/m2, verder 56 mg/m2, tot aan progressie of intolerabele toxiciteit
    (Dimopoulos et al, Lancet Oncol, 2016)

  • Vd
    Bortezomib/Dexamethason: frequentie 1 x per 3 weken (8 cycli)
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 4, 8, 11
    Dexamethason 20 mg p.o dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
    Totaal 11 cycli, na 8 cycli overgaan op bortezomib 1 x per week schema, zie hieronder
    Bortezomib/Dexamethason: frequentie 1 x per 5 weken
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 8, 15, 22
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2, 8, 9, 16, 16, 22, 23
        
  • Vd-Daratumumab
    Bortezomib-Dexamethason-Daratumumab: frequentie 1 x per 3 weken
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 4, 8, 11
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
    Daratumumab* 16 mg/kg i.v. dag 1, 8, 15
    * na 3 cycli overgaan op daratumumab 1 x per 3 weken, dag 1 (cyclus 4-8)
    Na 8 cycli gevolgd door onderhoudstherapie daratumumab: frequentie 1 x per 4 weken tot ziekte progressie
    Daratumumab 16 mg/kg i.v. dag 1
  • Vd-Panobinostat
    Bortezomib-Dexamethason-Panobinostat: frequentie 1 x per 3 weken (totaal 8 cycli)
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 4, 8, 11
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
    Panobinostat 20 mg p.o. dag 1, 3, 5, 8, 10, 12
    Na 8 cycli gevolgd door 4 cycli met frequentie 1 x per 6 weken (géén medicatie week 3 en 6):
    Bortezomib 1,3 mg/m² s.c. dag 1, 8, 22, 29
    Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, 30
    Panobinostat 20 mg p.o. dag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 22, 24, 26, 29, 31, 33

2. Opties van behandeling bij recidief/progressie na of tijdens behandeling met bortezomib

De MWG adviseert een therapieschema met lenalidomide te kiezen (mits niet refractair voor lenalidomide)
Hiertoe zijn beschikbaar:

  • Lenalidomide-dexamethason (Rd)
  • Carfilzomib-dexamethason (KRd)
  • Ixazomib-dexamethason (IRd)
  • Elotuzumab-lenalidomide-dexamethason (ERd)
  • Daratumumab-lenalidomide-dexamethason (Drd)
  • Herhaalde behandeling met een proteasoomremmer of een proteasoomremmer-gebaseerd regime kan overwogen worden alléén indien het recidief > 6 maanden na het staken van een proteasoomremmer optreedt en de patiënt tevoren nooit refractair was voor de proteasoomremmer (dus NIET refractair voor de desbetreffende proteasoomremmer op enig moment). Zie punt 1, hierboven.

Bij keuze van schema in overweging nemen:

  • Over het algemeen voorkeur voor een 3-drug schema boven een 2-drug schema (i.e. Lenalidomide-dexamethason)
  • Hoog risico (del17p, t(4;14), t(14;16)) : 3-drug schema beter dan 2-drug schema (dus met ixazomib, carfilzomib, elotuzumab of daratumumab (daratumumab nog niet vergoed in 2e lijn)
  • Bij indolent biochemisch recidief kan een 2-drug schema overwogen worden
  • Toxiciteit, morbiditeit en frailty (cave pulmonale toxiciteit met daratumumab bij COPD, cardiale problematiek met carfilzomib bij patiënten met bekend cardiaal lijden, etc.)
  • Indien de patiënt refractair is voor bortezomib is KRd of IRd GEEN optie
  • KRd (volgens ASPIRE schema)
    Carfilozomib/Lenalidomide/Dexamethason (ASPIRE schema): frequentie 1 x per 4 weken

    Carfilzomib

    20/27 mg/m2

    i.v.

    dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 (cyclus 1-12)
    dag 1, 2, 15, 16 (cyclus 13-18)

    Lenalidomide

    25 mg

    p.o.

    dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)

    Dexamethason

    40 mg

    p.o.

    dag 1, 8, 15, 22  *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI < 18.5

    Carfilzomib t/m cyclus 18, erna door met lenalidomide/dexamethason tot aan progressie of intolerabele toxiciteit.
    *Carfilzomib alleen op dag 1,2 van cyclus 1 in een dosering van 20 mg/m2, verder 27 mg/m2
    (Stewart et al, NEJM, 2015)

  • Ixazomib-Rd
    Ixazomib/Lenalidomide/Dexamethason: frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte

    Ixazomib

    4 mg

    p.o.

    dag 1, 8, 15

    Lenalidomide

    25 mg

    p.o.

    dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)

    Dexamethason

    40 mg

    p.o.

    dag 1, 8, 15, 22 *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5

  • Elotuzumab-Rd
    Elotuzumab/Lenalidomide/Dexamethason: frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte

    Elotuzumab

    10 mg/kg

    p.o.

    dag 1, 8, 15, 22 (eerste 2 cycli)
    dag 1, 15 (vanaf cyclus 3)

    Lenalidomide

    25 mg

    p.o.

    dag 1-21 (aanpassen aan nierfunctie)

    Dexamethason

    40 mg

    p.o.

    dag 1, 8, 15, 22 *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5

    Dexamethason op dagen van elotuzumab verdelen i.v.m. premedicatie voor elotuzumab. 45-90 min voor toediening 8 mg i.v. of oraal, rest dexamethason paracetamol 1000 mg en H1-blokker: ranitidine 150 mg of i.v. ranitidine 50 mg (of equivalente H2-blokker), dag -2 en dag -1

  • Daratumumab-len-dex
    Daratumumab-Lenalidomide-Dexamethason: frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte

    Daratumumab

    16 mg/kg

    i.v.

    wekelijks, na 8 weken overgaan op twee-wekelijks gedurende 16 weken, dan over op 4 wekelijks tot progressie

    Lenalidomide

    25 mg

    p.o.

    dag 1-21 (aanpassen aan de nierfunctie)

    Dexamethason

    40 mg

    p.o.

    1 x per week
    let op: in de daratumumab-weken is de dosering 20 mg op de daratumumab-dag en 20 mg de dag erna
    *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5

  • Rd
    Lenalidomide/Dexamethason: frequentie 1 x per 4 weken, tot progressie ziekte 
    Lenalidomide  25 mg  p.o.  dag 1-21 (aanpassen aan de nierfunctie)
    Dexamethason  40 mg  p.o.  dag 1, 8, 15, 22  
    *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5

    Behandeling aanpassen in een voor beide middelen tolerabele dosering.
    In de klinische praktijk wordt om die reden de dexamethason bij een goede respons na minimaal 6 cycli vaak gestaakt en soms ook de dosering lenalidomide verminderd.
    Bij onvoldoende respons kan hieraan worden toegevoegd Cyclofosfamide 50 mg dagelijks.


3. Opties van behandeling van lenalidomide- en proteasoomremmer refractaire ziekte 

De MWG adviseert contact op te nemen met een consult verlenend ziekenhuis voor advies over de meest optimale combinatie en participatie in klinische studies gezien de zeer slechte prognose van deze patiënten categorie.
Buiten studieverband zijn beschikbaar:

  • Lenalidomide-cyclofosfamide-dexamethason (REP). Het advies is allereerst behandeling met REP te geven.
  • Pomalidomide-dexamethason (Pom-dex), alleen in echelon A, B, C ziekenhuizen (vanwege pay for performance afspraak)
  • Daratumumab monotherapie (wel reeds vergoed, i.t.t. in de combinaties met lenalidomide en bortezomib)

 

  • REP
    REP: frequentie 1 x per 4 weken 
    Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
    Cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28
    Prednison 20 mg p.o. dag 1-28
    Elke 4 weken herhalen. Tot aan progressie.
    Prednison 20 mg/dag, verminderen na het bereiken van een plateau naar 10 mg
  • Pomalidomide/dexamethason (+/- cyclofosfamide), vanaf 3elijns behandeling, en na eerdere behandeling met bortezomib en lenalidomide, waaraan ook een alkylerend middel is toegevoegd en als er als er sprake is van progressie binnen 6 maanden na de laatste therapie; voor start te overleggen met consulterend ziekenhuis.
    Pomalidomide/Dexamethason: frequentie 1x per 4 weken tot progressie ziekte 
    Ponalidomide 4 mg p.o. dag 1-21 (hoeft niet worden aangepast aan de nierfunctie)
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22*
    *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5

    Behandeling continueren in een voor beide middelen tolerabele dosering
    Bij onvoldoende respons kan hieraan worden toegevoegd Cyclofosfamide 50 mg dagelijks.

  • Pomalidomide/cyclofosfamide/dexamethason (gebaseerd op publicatie Baz et al. Blood 2016)
    Pom/cyclo/dex: frequentie 1x per 4 weken 
    Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
    Cyclofosfamide 400 mg p.o. dag 1, 8, 15
    Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22 
    *aanpassen dosering bij leeftijd > 75 jaar of BMI <18.5
    Elke 4 weken herhalen. Tot aan progressie
  • Daratumumab monotherapie, vanaf 4elijns behandeling, en na eerdere behandeling met proteasoomremmer (PI) en een IMiD, òf als er sprake is van refractaire ziekte op een PI en een IMiD kan het als 3e lijns behandeling worden gegeven.
    Daratumumab: frequentie 1 x per 4 weken, tot aan progressie ziekte 
    Daratumumab 16 mg/kg i.v. wekelijks,
    na 8 weken overgaan op twee-wekelijks gedurende 16 weken,
    dan over op vier-wekelijks tot progressie

    Premedicatie voorafgaand aan daratumumab:
    i.v. methylprednisolon 100 mg (of equivalente dosis van een middellang- of langwerkend corticosteroid), 1000 mg paracetamol i.v., tavegil 2 mg i.v. volgens protocol en 1 uur tevoren montelukast 10 mg p.o. 
    Na de eerste infusie kan bij het ontbreken van infusie gerelateerde reacties de montelukast 10 mg worden gestaakt.
    Na de tweede infusie kan de dosis van het i.v. corticosteroid eventueel worden verlaagd (methylprednisolon 60 mg of equivalent)

    Voor patiënten met een hoger risico op ademhalingsproblemen (FEV1 <75%) de volgende postmedicatie overwegen:
    – antihistaminicum (difenhydramine of equivalent) op de eerste en tweede dag na elke daratumumab infusie
    – kortwerkende β2 adrenerge agonist zoals salbutamol
    – medicatie longziekte (bijv. inhalatiecorticosteroiden ± langwerkende β2 adrenerge receptor agonisten bij astma, langwerkende bronchodilatatoren zoals tiotropium of salmeterol ± inhalatiecorticosteroiden bij COPD)

4. Opties van behandeling bij bortezomib én lenalidomide refractaire ziekte

De MWG adviseert contact op te nemen met een consult verlenend ziekenhuis voor advies over de meest optimale combinatie en participatie in klinische studies gezien de zeer slechte prognose van deze patiënten categorie.

Multiple Myeloma with Renal Failure

Patiënten die zich presenteren met ernstige nierinsufficiëntie tgv Multipel Myeloom dienen te worden behandeld met ruime hydratie, hemodialyse indien geïndiceerd en snelle start van chemotherapie. Vermijdt co-trimoxazol, NSAID’s, en bisfosfanaten, tenzij hypercalciëmie. Plasmaferese indien hyperviscositeit.

Behandeling met VTD, VCD of bortezomib/dexamethason bij patiënten ≤ 65 jaar, tevens een op bortezomib gebaseerd regime bij patiënten > 65 jaar. Als alternatief kan Rd (Lenalidomide/Dexamethason) worden overwogen. Voor dosis-reductie bij lenalidomide: zie tabel.

Persisterende nierinsufficiëntie is geen contra-indicatie voor HDM+ASCT. Wel zal de dosis HDM aangepast worden (140 mg/m2), zie bij therapieschema. Bij dialyse afhankelijkheid bekijken en overleggen per geval.

Nierfunctie en lenalidomide dosering
Nierfunctie Lenalidomide dosering
kreatinineklaring ≥ 50 ml/min 25 mg/dag (standaarddosering)
kreatinineklaring 30-50 ml/min 10 mg/dag*
kreatinineklaring ≤ 30 ml/min 15 mg/2 dagen of 5 mg/dag^
nierinsufficiëntie met dialyse 5 mg/dag. Op de dagen van dialyse na de dialyse toedienen
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot 15 mg/dag indien er geen toxiciteit is. ^ De dosis kan worden verhoogd tot 10 mg/dag indien er geen toxiciteit is.

Belangrijke bijwerkingen

Belangrijke bijwerkingen

  • Thalidomide: perifere polyneuropathie*, diepe veneuze trombose, teratogeen, sedatief.
  • Lenalidomide/Pomalidomide (in mindere mate): leuko/neutropenie, diepe veneuze trombose, teratogeen, galzuur diarree**.
  • Bortezomib: pijnlijke polyneuropathie*, diarree, trombopenie, vermoeidheid (fatigue syndroom), orthostase.
  • Ixazomib: gastro-intestinale bijwerkingen, rash, trombopenie
  • Carfilzomib: hypertensie, TLS, (bij (oudere) patiënten met pre-existente cardiovasculaire risicofactoren – verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties, o.a. hartfalen, hypertensie)
  • Daratumumab: infusie reactie (cave: verhoogd risico op complicaties, o.a. hartfalen, hypertensie)
  • Elotuzumab: infusie reactie
  • Panobinostat: gastro-intestinale bijwerkingen, fatigue

Polyneuropathie

PNP vragenlijst patiënt.

PNP digitale vragenlijst patiënt.

NCI-CTC criteria versie 3

NCI CTCAE graad 1 2 3 4
Neuropathie – motorisch Asymptomatisch; spierzwakte op grond van klinische en diagnostische observatie Symptomatische spierzwakte, interfererend met functie, maar niet met ADL Spierzwakte, interfererend met ADL, bijv. ondersteuning nodig middels krukken of looprek Levensbedreigend, invaliderend
Neuropathie – sensorisch Asymptomatisch; verlies peesreflexen/ paresthesieën, niet interfererend met functie Sensorische veranderingen of paresthesieën, interfererend met functie, maar niet met ADL Sensorische veranderingen of paresthesieën interfererend met ADL Invaliderend
Lees meer >>

Dosisaanpassingsschema thalidomide

Neuropathie (NCI-CTC versie 3.0) Acties
graad 1 geen actie of 50% dosis reductie
graad 1 met pijn of graad 2 staak thalidomide. Als neuropathie herstelt tot graad I of volledig, herstart behandeling met 50% dosis reductie, als benefit/ risk ratio gunstig is.
graad 2 met pijn of graad 3 staak thalidomide
graad 4 staak thalidomide
Lees meer >>

Dosisaanpassingsschema bortezomib

Neuropathie (NCI-CTC versie 3.0) Acties
graad 1 Als 2x/week, dosisreductie met 1 level (1.3 ->1.0 mg/m2) of naar 1x/week*
Als op 1x/week, dosisreductie met 1 level (1.3 ->1.0 mg/m2)
graad 1 met pijn of graad 2 als 2x/week, dosisreductie met 1 level (1,3 ->1,0 mg/m2) of naar 1x/week
als op 1x/week, dosisreductie met 1 level of overweeg staken. Als neuropathie herstelt tot graad 1 of volledig, overweeg herstarten met gereduceerde dosis 1 x/week als ‘benefit-risk’-ratio gunstig is
graad 2 met pijn of graad 3 staak bortezomib, eventueel herstart als neuropathie herstelt tot graad I of volledig en als benefit/ risk ratio gunstig is op 0.7 mg/m2 1x/week
graad 4 staak bortezomib
Lees meer >>

** Lenalidomide of pomalidomide-geïnduceerde diarree kan veroorzaakt zijn door galzuur malabsorptie. Dit kan lang na aanvang van de therapie optreden (tot meer na een jaar na aanvang). Behandeling met een galzuurbindend hars, zoals colestyramine (Questran®) 2-4 d.d. 4 gram (=1 sachet) >4 uur voor en na lenalidomide-inname resulteert bij 50% in normalisatie van het defaecatiepatroon en bij het merendeel verbetert het defaecatiepatroon. De dosering individualiseren op geleide van effect; verlagen bij obstipatie en bij persisterende diarree eventueel ophogen naar maximaal 24 gram (=6 sachets) per dag. Alternatief: colesevelam (Cholestagel®) tot maximaal 6 d.d. 625 mg >4 uur voor en na de lenalidomide-inname, ingenomen samen met voiding (NB niet vergoed)

Profylactische maatregelen

Thalidomide: Trombose profylaxe Ascal 100 mg.
Indien trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (480 mg/maand of equivalent): LMWH
  Tijdige dosisreductie in geval van polyneuropathie (zie dosisaanpassingsschema’s)
  Anticonceptie
Lenalidomide: Trombose profylaxe Ascal 100 mg. 
Bij onderhoudsbehandeling mag Ascal gestaakt worden.
Indien trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (480 mg/maand of equivalent): LMWH
  Eventueel G-CSF (neulasta) bij neutropenie
  Anticonceptie
Bortezomib: VZV profylaxe  Valaciclovir 2 x 500 mg
  Tijdige dosisreductie in geval van (pijnlijke) polyneuropathie. (zie dosisaanpassingsschema’s)
Carfilzomib/Ixazomib/Daratumumab VZV profylaxe  Valaciclovir 2 x 500 mg
Dexamethason/prednison (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent): PCP/pneumococ/schimmel profylaxe: Cotrimoxazol 2 x 480 mg, Fluconazol 1 x 200 mg

Vaccinatie

  • Influenza vaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt en tevens zijn of haar huisgenoten.
  • Pneumococcen en Haemophilus Influenza vaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt volgens het volgende schema:
    – Polyvalent pneumococcenvaccin: eerste dosis met conjugaat vaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60-90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke 5 jaar herhalen.
    – Haemophilus vaccinatie: Haemophilus influenza B conjugaatvaccin (Act-Hib® vaccin) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten)
  • Volledige bescherming is echter niet gegarandeerd gezien de vaak suboptimale immuunrespons. Derhalve wordt monitoring van antistof respons aanbevolen.
  • Vaccins met levende pathogenen dienen te worden vermeden.

Erythropoietine

Overwegen bij persisterende anemie ondanks respons op behandeling (anders oorzaken nagaan):
De adviesdosis/standaarddosis erythropoëtine:

  • epoëtine-alfa (eprex) 40.000 U/week
  • epoëtine-beta (neorecormon) 30.000 U/week
  • darbepoëtine (aranesp) 150 μg/week of 500 μg elke 3 weken

Palliatieve therapie

  • Indien geïndiceerd lokale radiotherapie.
  • Bij systemische klachten of snelle progressie: Prednison 50 mg om de dag, continueren.
  • Pijnstilling.

Profylaxe van osteopenie

Bij alle patiënten dient profylaxe van osteopenie gegeven te worden. Intraveneuze toediening van bisfosfonaten verdient de voorkeur op basis van de ASCO richtlijnen.

  • Zoledronaat 4 mg i.v., 1 x per 4 weken
  • bij klaring < 30ml/min APD/Aredia® 30 mg 1x per 4-6 weken intraveneus, gedurende 2 jaar na bereiken respons (Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):973-82.) Hervatten bij recidief of progressie met een frequentie van 1 x per 3 maanden.

Cave Osteonecrose van de kaak (ONJ): necrose treedt op bij langdurig gebruik van bisfosfonaten en slechte gebitshygiëne of invasieve tandheelkundige ingrepen. Bij verdenking consult kaakchirurg en bisfosfonaten staken, in overleg met kaakchirurg antibiotica starten rondom ingreep. Bijvoorbeeld clindamycine of amoxicilline-clavulaanzuur rondom de ingreep gedurende minimaal 10 dagen.

Pijnstilling

Zie ook hoofdstuk pijnstilling. In volgorde van toepassing:

  • Paracetamol
  • Cox-2 remmers (Arcoxia, tabletten van 30-60-90 en 120mg, beginnen met laagste dosering.
    Cave hartfalen/trombopenie en nierfunctiestoornissen. Etoricoxib)
  • Tramadol
  • Fentanyl pleisters
  • Oxycodon/oxycontin

Pijnstilling bij neuropathische pijn:

  • Gabapentine, pregabaline, tricyclische antidepressiva, serotonine en norepinefrine heropnameremmers, carbamazepine
  • Opioiden
Medicijnen Dosering
Anti-epileptica/calciumkanaal (αō2) liganden  
Pregabaline
Gabapentine
75 mg 2dd-300 mg 2dd
300 mg 3dd-1200 mg 3dd
Antidepressiva
Amitriptyline
Nortriptyline
Duloxetine
Venlafaxine
10 mg-100 mg 1dd
10 mg-100 mg 1dd
30 mg 2dd-60mg 2dd
37.5-225 mg 1dd
Opioiden
Tramadol
Morfine, oxycodon

Methadon
50 2dd-100 4dd
Voorzichtig titreren
Alleen door pijnteam
Overig
Carbamazepine
Ketamine
100 mg 2dd-600 mg 2dd
Alleen door pijnteam

Bij ernstige rugpijn op basis van wervel fractuur/inzakking:
1e keus: lokale radiotherapie
2e keus: in overleg met orthopeed/neurochirurg/radioloog: vertebroplastiek dan wel operatief (spondylodese)