Acute lymfoblasten leukemie (ALL)

Publicatiedatum:
11 september 2012

Classificatie

WHO-classificatie

B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom, NOS 9811/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom, met specifieke genetische afwijkingen
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(9;22) 9812/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(v;11q23), MLL rearranged 9813/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(12;21) 9814/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met hyperdiploidie 9815/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met hypodiploidie 9816/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(5;14); IL-3-IGH 9817/3
B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom met t(1;19); E2A-PBX1 9818/3
T-lymfoblastaire leukemie/lymfoom 9837/3

Definitie lymfoblastair lymfoom

Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008)

Immunologische classificatie volgens SIHON.

Acute Ongedifferentieerde Leukemie (AUL): HLA-DR (TdT+) (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers), CD34+
(Voorloper)-B-ALL T-ALL
Pro-B-ALL (null-ALL) Pro-T-ALL
TdT+ TdT+ (CD34)
HLA-DR+ HLA-DR+ (CD2-)
CyCD79a+ CD7±
CD19+ CyCD3+
CD22+
CD34+
CD10 –
Common-ALL Onrijpe Thymocytaire ALL
TdT+            (CD20) TdT+
HLA-DR+     (CD34) CyCD3+
CyCD79a+ CD2+
CD19+ CD7+
CD22+ CD5+
CD10+ HLA-DR-
Pre-B-ALL TcR-CD3 en TcR-CD3+ Common-Thymocytaire ALL
TdT+
HLA-DR+
(CD20)
(CD34)
TdT+ (TcR-CD3)
CyCD79a+ CD2+ (CD10)
CD19+ CD7+ (CD4 en/of CD8+)
CD22+ CyCD3+
CD10+ CD5+
Cytoplasmatisch μ CD1a+
B-ALL Rijpe Thymocytaire ALL
HLA-DR+    (CD10) TdT+ (CD4 en/of CD8+)
CD19+ CD2+ CD1-
CD22+ CD7+
CD20+ (CyCD3+)
SmIg Kappa of Lambda TcR-CD3+
CD37+ CD5+
Markers tussen haakjes komen soms tot expressie op de betreffende leukemie.

Lymfatische differentiatie antigene markers B/T-cel maligniteiten, volgens laboratorium immunologie Erasmus MC

01-06_ALL.gif

Prognostische factoren/risicogroepen

Risicogroepen ALL

Als bij patiënten 1 of meer van de in onderstaande tabel genoemde risicofactoren aangetoond worden, worden zij geclassificeerd als hoog risicogroep met een overlevingskans van slechts 25-30%. Indien geen van deze risicofactoren aanwezig is, is sprake van een standaard risico met 50% kans om te overleven.

Tabel 1 Risicogroep karakteristieken in volwassen ALL
Hoog risicogroep in volwassen ALL (indien 1 of meerdere karakteristieken aanwezig)
Ongunstig karyotype, i.e. t(9;22), t(4;11) en andere 11q23 afwijkingen, hypodiploidie, complexe afwijkingen (≥ 5) excl. hyperdiploidie
Moleculair aantoonbaar fusiegen transcript: BCR-ABL, MLL-AF4
Geen complete remissie na prefase en eerste inductie kuur
Hoog leukocyten aantal bij diagnose ( > 30 x 10E9/L in B-ALL, > 100 x 10E9/L in T-ALL)

Risicogroepen lymfoblastair lymfoom

Hoog risico: Indien geen CR bereikt na remissie inductie kuur. (Evt indien onduidelijkheid bestaat, mbv FDG-PET scan).

Standaard risico: CR bereikt na remissie inductie kuur

Onderzoek

Onderzoek bij diagnose

  • BSE, volledig bloedbeeld (Hb, Ht, erytrocyten, celindices, leukocyten, differentiatie, trombocyten, reticulocyten)
  • chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LDH, Fe, ferritine, transferrine, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur, glucose)
  • bloedgroep, rhesus, directe Coombs
  • diffuse intravasale stolling pakket
  • beenmerg: morfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek, cytogenetica,  parelsnoer databank, moleculaire MRD (via research verpleging) in HOVON 100 studie
  • botbiopt op indicatie
  • bloed: heparinebloed en serum voor parelsnoer (transplantatielab)
  • liquorpunctie als blasten uit perifeer bloed
  • virusserologie (HAV IgG, HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, anti-HTLV-1/2, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2)
  • toxoplasmose- en luesserologie
  • urine algemeen onderzoek
  • Mantoux
  • ECG
  • allo-antistoffen tegen trombocyten
  • HLA-typering patiënt klasse I
  • HLA-typering klasse II op indicatie
  • HLA-typering familie als leeftijd < 65 jaar
  • X-thorax, X-OPG, X-sinus
  • CT-hals/thorax/abdomen
  • ejectie-fractie (MUGA-scan)
  • longfunctie op indicatie
  • consult KNO
  • plaatsen Hickman-katheter
  • sperma cryopreservatie/zwangerschaptest op indicatie

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

Onderzoek bij follow-up

  • Beenmerg onderzoek op tijdstippen zoals aangegeven in het studieprotocol
  • CT hals/thorax/abdomen ook op deze tijdstippen als bij diagnose aanwijzingen voor extramedullaire lokalisatie.
  • Minimale restziekte/ Minimal residual disease (MRD)
    • MRD mbv immunofenotypering (volgens studieprotocol)
    • MRD obv RQ-PCR analyse van patiënt specifieke unieke Ig /TCR genherschikkingen. (in HOVON100 studie, via research verpleging naar SKION)

Definities remissie/recidief bij patienten met ALL

Complete hematologische remissie (CR)

  • Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
  • Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering)
  • Geen extramedullaire leukemie

OF

  • Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering
  • Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering)
  • Geen extramedullaire leukemie

Partiële response (PR)

  • Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
  • ≥1% blasten bij immunofenotypering
  • Geen extramedullaire leukemie

OF

  • Morfologisch 10-25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
  • 0-25% blasten bij immunofenotypering
  • Geen extramedullaire leukemie

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

Refractaire ziekte

Niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief

Aplastisch overlijden

Overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie ≥ 7 dagen na de laatste dosis van remissie-inductiekuur.

Onbepaalde oorzaak

  • Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie
  • Overlijden ≥ 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmerg evaluatie beschikbaar

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

  • Terugkeer van leukemische blasten in het bloed
  • Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed
  • Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg)
  • Terugkeer van blasten in beenmerg 5-10% EN > 1% bij immunofenotypering
  • Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen)

Opmerking:
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld

Behandeling ALL

Algemeen

Altijd leukaferese en/of hydroxyureum als:

  • klinische symptomen van leukostase en/of
  • leukocyten > 100x 109/l.

N.B.: volledig beenmergonderzoek vòòr start hydroxyureum (of 1 dag overslaan)

Klik hier voor een handleiding hemaferese.

Voor behandeling Burkitt-lymfoom zie hoofdstuk NHL

Specifiek: ALL

  • T- en B-cel ALL patiënten van 18-70 jaar behandelen in HOVON 100 studie (zie onder)
  • Philadelphia-positieve ALL ook in HOVON 100 studie behandelen met toevoeging van Imatinib (1 dd 600 mg) gedurende gehele protocol, behalve ten tijde van de clofarabine en de PEG-Asparaginase tot een week na de laatste gift, dan tijdelijk imatinib onderbeken.

HOVON 100 studie ALL

all-02.gif

Behandeling ALL bij adolescenten en jong volwassenen ≤ 40 jaar

Prephase (days 1-7)
Prednisone 30 mg/m2 orally 2dd d1-7
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d1 (as soon as PB-blasts have disappeared)
ARM A2
Clofarabine Dependent on dose level (20 of 30 mg/m2) d1-5
BM day 15 from start prophase (including molecular MRD for SKION)
Remission- Induction I starts at day 8, irrespective of hematological recovery
Vincristine 1.5 mg/m2 i.v. (max 2 mg) d8, 15, 22, 29
Prednisone 20 mg/m2 orally 2dd d8-28, taper in 7 days
Daunorubicin 40 mg/m2 i.v.   d15, 22
PEG-Asparaginase 1000 IU/m2 i.v.   d8, 21
G-CSF (verplicht in H100) 5 µg/m2 1dd s.c. from ANC < 0.5 until > 1.0 x 109/l
It MTX + dexa 15  mg + 4 mg d8 en 15 (CNS localisation: also d22)
BM morphology after induction between d 35-42 (incl molecular MRD for SKION)
Consolidation phase a and b (neutrophils  >1.0 x10E9/L and platelets > 100x10E9/L)
6-Thioguanine        60 mg/m2 orally d1-21
Etoposide 150 mg/m2 iv d1, 8, 15
Cytarabine 30 mg/m2 sc 2dd d1-2, 8-9, 15-16
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d1 (CNS localisation: also d15)
Phase b (neutrophils > 0.5 and platelets > 50)
Vincristine (max 2 mg) 1.5 mg/m2 i.v (max 2 mg) d29, 43
Prednisone 20 mg/m2 orally 2dd d29-35
6-Mercaptopurine 50 mg/m2 orally d29-49       
Methotrexate 5000 mg/m2 i.v. d29, 43
It MTX + dexa 15  mg + 4 mg d29, 43 (at hour 24 of high dose MTX!)
Bone marrow between d50-57. Rest until day 57
ARM A2 (no sooner than day 58, neutrophils > 1x10E9/L and platelets > 100x10E9/L) Clofarabine consolidation
Clofarabin dependent on dose level d1-5
Intensification phase I a (as soon as neutrophils >1x10E9/L and platelets > 100x10E9/L)
Dexamethasone 5 mg/m2 2dd orally d1-14 then taper within 7 days
Vindesine 3 mg/m2 i.v. (max 4 mg) d1, 8, 15
Alternative: vinblastine 6 mg/m2 (max 10 mg)
Adriamycine 25 mg/m2 i.v. d1, 8, 15
PEG-asparaginase 1000 IU/m2 i.v. d4, 18
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d1 (CNS localisation also d15)
Intensification phase Ib (neutrophils >1x10E9/L, platelets > 100x10E9/L)
6-Thioguanine 60 mg/m2 orally d29-49
Etoposide 150 mg/m2 i.v. d29, 36, 43
Cytarabine 30 mg/m2 2 dd s.c. d29-30, 36-37, 43-44
It MTX + dexa 15  mg + 4 mg d29
Bone marrow morphology, immunology (incl molecular MRD for SKION)
at days 29 and 58. Rest until day 57
Interphase (neutrophils >1.0 x10E9/L and platelets >100 x10E9/L)
Vincristine (max 2 mg) 1.5 mg/m2 i.v.(max 2 mg) d1, 15
Prednisone 20 mg/m2 orally 2dd d1-7
6-Mercaptopurine 50 mg/m2 orally d1-22
Methotrexate 5000 mg/m2 i.v. d1, 15
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d1, d15 (at hour 24 of high dose MTX!)
If CNS localisation: cranial irradiation 24Gy if no TBI is planned for alloSCT Between d29-43
Intensification phase II after d29 or d43 (in case of cranial irradiation) and as soon as neutrophils > 1.0x10E9/L and platelets >100x10E9/L
Vincristine 1.5 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) d1, 8, 15
Prednisone 20 mg/m2 orally 2dd d1-14, than taper in 7 days
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v. d1, 8, 15
PEG-Asparaginase 1000 IU/m2 d4, 18
It MTX + dexa 15  mg + 4 mg d1 (if not irradiated)
Bone marrow morphology, immunology (incl molecular MRD for SKION) at ± day 50-57. Rest until day 57
Maintenance (for all ages the same) during year 1 (= 12 cycli) as soon as neutrophils > 1.0x10E9/L and  platelets >100x10E9/L
Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2 mg) d1
Prednisone 0,5 mg/kg/d 2dd orally d1-7
MTX* 15 mg/m2 orally        d8, 15, and 22
6-Mercaptopurine* 75 mg/m2 orally  d1-28

(*)doses adapted in order to maintain neutrophils 0.8-1.2×109/l see protocol H100

Day 29 start next cycle. Only It MTX + dexa during first 4 cycles!

Max. LP for  40y =15 (maintenance incl)
Max. LP for > 40y = 10 (maintenance incl)

Maintenance (for all ages) during year 2 (= 12 cycli)
MTX 15 mg/m2 orally d1, d8, d15
6-Mercaptopurine 75 mg/m2 orally d1-28
Next cycle starts at day 29
Agent Dose/day Route Days
Methotrexate (MTX) 40-60 yr: 15 mg i.t. or i.v.t.(lower dose 7.5 mg) injections 1x/week during the first 4 weeks,
1x/every 4 weeks during the following 6 months
Lees meer >>

Behandeling ALL bij volwassenen > 40 jaar

N.B. Infectie-profylaxe met SDD, itraconazol en penicilline tijdens remissie-inductie kuur I en II

Prephase d1-7
Prednisone 30 mg/m2 orally, 2dd on d1-7
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg on d1 (or when PB-blasts have disappeared)
ARM B2
Clofarabine Dependent on dose level (20 of 30 mg/m2) on d1-5
BM day 15 (including molecular MRD for SKION)
Remission-Induction I starts at day 8, irrespective of hematological recovery
Vincristine 1 mg i.v. d8, d15 en d22
Adriamycine 20 mg/m2/d i.v. 2dd   d15, d22
Prednisone 20 mg/m2 orally 2dd d8-28, than taper in 7 days
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d8, d15, d22
BM between d28-42 (including molecular MRD for SKION)
Consolidation I
Cytarabine 200 mg/m2  i.v. d1 and d8
Etoposide 120 mg/m2 i.v.   d1 and d8
MTX 500 mg/m2 d4 and d11
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d1
ARM B2
Clofarabine consolidation
Clofarabin Dependent on dose level d1-5
BM before start remission induction II (including molecular MRD for SKION)

Remission-induction II, after d22 when arm B2 (with clofarabin) and neutrophils > 1x10E9/L and platelets >100x10E9/L

Prednisone 20 mg/m2  orally 2dd d1-21
Vincristin 1 mg d1, d8, d15
Adriamycine 20 mg/m2 i.v. 2dd d1, d8, d15
It MTX + dexa 15 mg + 4 mg d15
Consolidation II as neutrophils > 1x10E9/L and platelets >100x10E9/L
Cytarabin 1000 mg/m2 2dd d1, d2
PEG-asparaginase 1000 IU/m2 d3 (> 6h after cytarabin for synergy), d18
It MTX + dexa 15 mg+ 4 mg d15
Cranial irradiation (when CNS localisation) 24 Gy if no TBI is planned for alloSCT Between d29-43
BM between d22-29 (including molecular MRD for SKION2965812010-07-26T11:51:00

Hier moet de tabel afgebroken worden: onderstaande tabel is dan alleen maintenance

)

Maintenance (for all ages the same) during year 1 (= 12 cycli) as soon as neutrophils > 1.0x10E9/L and  platelets >100x10E9/L
Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2 mg) d1
Prednisone 0,5 mg/kg/d 2dd orally d1-7
MTX* 15 mg/m2 orally        d8, 15, and 22
6-Mercaptopurine* 75 mg/m2 orally  d1-28

(*)doses adapted in order to maintain neutrophils 0.8-1.2×109/l see protocol H100

Day 29 start next cycle. Only It MTX + dexa during first 4 cycles!

Max. LP for  40y =15 (maintenance incl)
Max. LP for > 40y = 10 (maintenance incl)

Maintenance (for all ages) during year 2 (= 12 cycli)
MTX 15 mg/m2 orally d1, d8, d15
6-Mercaptopurine 75 mg/m2 orally d1-28
Next cycle starts at day 29
Agent Dose/day Route Days
Methotrexate (MTX) 40-60 yr: 15 mg i.t. or i.v.t.(lower dose 7.5 mg) injections 1x/week during the first 4 weeks,
1x/every 4 weeks during the following 6 months
Lees meer >>

Indicaties stamceltransplantatie (ALL)

  • geen indicatie voor autologe SCT
  • allo-SCT-sib is geïndiceerd voor alle patiënten in CR1 met een sibling donor (≤ 40 jaar: ablatief; > 40 jaar: RIC) en vindt plaats na de intensificatie I a&b bij patienten ≤ 40 jaar, en na consolidatie II bij patienten > 40 jaar.
  • Matched unrelated donor of cord blood donor indien geen sibling donor en hoog-risico ALL (zie risicogroepen)

Specifiek: Lymfoblastair lymfoom (LBL)

  • Behandeling T-LBL (90% van de LBL ): in HOVON 100 studie
  • Behandeling B-LBL (10% van de LBL):
    • St I/II: R-iCHOP x3, intensificatie I (cyclofosfamide en doxorubicine en prednisolon), intensificatie II (mitoxantron, etoposide, prednisolon) en BEAM en autologe stamceltransplantatie. Zie Behandeling Burkittlymfoom Stadium I-II.
    • St III/IV: in HOVON 100 studie

Indicaties stamceltransplantatie

  •  
B-LBL
  • st I/II
  • st III/IV
niet in eerste lijn
standaard risico: HLA identieke sib
hoog risico: ook alternatieve donor
  •  
T-LBL; standaard risico: HLA identieke sib
hoog risico: ook alternatieve donor

Recidief/refractaire ALL

Is nog in beraad.