Classificatie

De volledige richtlijn ALL is te vinden op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

ICC-classificatie

ICC-classificatie 2022

B-cel lymfoblasten leukemie/lymfoom	B-cel lymfoblasten leukemie/lymfoon NOS
	B-ALL, hyperdiploid
	B-ALL, hypodiploid
	B-ALL met intrachromosomale amplificatie chromosoom 21(iAMP21)
	B-ALL met t(9;22)(q34;q11.2) BCR::ABL1 – met enkel lymfoide betrokkenheid – met multilineage betrokkenheid
	B-ALL, BCR::ABL like, ABL-1 klasse rearranged
	B-ALL, BCR::ABL like, JAK-STAT rearranged
	B-ALL, BCR::ABL like NOS
	B-ALL met t(v;11q23.3)/KMT2A rearranged
	B-ALL met t(12;21)(p13.2;q22.1)/ETV6::RUNX1
	Provisional entity: B-ALL, ETV6::RUNX1-like
	B-ALL met t(1;19)(q23.3;p13.3)/TCF::PBX1
	B-ALL met t(5;14)(q31.1;q32.3)/IL3::IGH
	B-ALL met HLF rearrangement
	B-ALL met “recurrent genetic abnormalities”
	B-ALL, near haploid
	B-ALL met MYC rearrangement
	B-ALL met DUX4 rearrangement
	B-ALL met MEF2D rearrangement
	B-ALL met ZNF384(362) rearrangement
	B-ALL met NUTM1 rearrangement
	B-ALL met UBTF::ATXN7L3/PAN3.CDX2 (“CDX2/UBTF”)
	B-ALL met gemuteerde IKZF1 N159Y
	B-ALL met gemuteerde PAX5 P80R
	Provisional entity: B-ALL met PAX5 alteration
	Provisional entity: B-ALL met gemuteerde ZEB2(p.H1038R)/GH::CEBPE
	Provisional entity: B-ALL, ZNF384 rearranged-like
	Provisional entity: B-ALL, KMT2A rearranged-like
T-lymfoblasten leukemie/lymfoom	T-ALL NOS
	Early T-cel precursor ALL met BCL11B rearrangement
	Early T-cel precursor ALL, NOS
	Provisional entities (zie tabel …)
Provisonal entity: NK-cel ALL
Acute leukemie met gemengd fenotype (ambiguous lineage)	Acute ongedifferentieerde leukemie
	Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) met t(9;22)(q34:q11.2); BCR::ABL1
	MPAL met t(v;11q23.3); KMT2A rearranged
	MPAL, B/myeloid, NOS
	MPAL, T/myeloid, NOS

WHO-classificatie

WHO-classificatie (revised 5^th edition) 2022

B-cel lymfoblasten leukemie/lymfoom	B-cel leukemie/lymfoom,NOS
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with high hyperdiploidy
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with iAMP21
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1 fusion
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1-like features
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with KMT2A rearrangement
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1 fusion
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1-like features
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::PBX1 fusion
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with IGH::IL3 fusion
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::HLF fusion
	B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with other defined genetic abnormalities
T-cel lymfoblasten leukemie/lymfoom	T-cel lymfoblasten leukemie/lymfoom NOS
	Early T-cel precursor lymfoblasten leukemie/lymfoom
Acute leukemie met gemengd fenotype (ambiguous lineage) met “defining genetic abnormalities”	Mixed-phenotype acute leukaemia with BCR::ABL1 fusion
	Mixed-phenotype acute leukaemia with KMT2A rearrangement
	Acute leukaemia of ambiguous lineage with other defined genetic alterations – Mixed-phenotype acute leukaemia with ZNF384 rearrangement – Acute leukaemia of ambiguous lineage with BCL11B rearrangement
Acute leukemie met gemengd fenotype (ambiguous lineage), immunofenotypisch gedefinieerd	MPAL, B/myeloid
	MPAL, T/myeloid
	MPAL, zeldzame types
	MPAL, NOS
	Acute ongedifferentieerde leukemie
Acute leukemieën, zoals AML met myelodysplasia related changes (AML-MRC), therapie gerelateerde AML, blastencrise uit een CML of AML met gebalanceerde translokaties zoals core-binding factor leukemie (t(8;21, inv (16) en PML-RARA t(15;17)) worden niet als MPAL aangeduid.

Immunologische criteria voor acute leukemie met gemengd fenotype (MPAL)

Myeloid	Myeloperoxidase (MPO) OF
	Monocytaire differentiatie (≥2): non-specific esterase cytochemistry, CD11c, CD14, CD64 of lysozyme
B-cel	CD19+ (sterk) en ≥1 sterk: CD79a/cytoCD22 of CD10 OF CD19+ (zwak) en ≥2 sterk: CD79a, cCD22 of CD10
T-cel	CytoCD3+ (sterk) of surface CD3

Definitie lymfoblastair lymfoom

Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008)

Immunologische classificatie volgens SIHON

Immunologische classificatie voor precursor B-ALL volgens SIHON

markers	pro-B-ALL (EGIL B-I)	common ALL (EGIL B-II)	pre-B-ALL (EGIL B-III)
TdT	++*	++	++
CD10	–	++	++
CD19	++	++	++
CD20	–	+	+
CD22	++	++	++
CyCD79	++	++	++
CyIgμ	–	–	++**
SmVpre-B/λ5	–	–	–
SmIg-CD79	–	–	–
CD34	+	+	+
HLA-DR	++	++	++
* – = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief. ** Tenminste 15% van de leukemiecellen moet positief zijn. Uit: Van der Velden et al. Immunofenotypische analyse, p420-495 – Handboek Med. Lab. diagnostiek 2009 297-304

Immunologische classificatie voor precursor T-ALL volgens SIHON

	onrijpe T-ALL		common thymocytaire T-ALL corticale T-ALL, EGIL T-III		rijpe T-ALL (EGIL T-IV)
markers	prothymocytaire (pro-T-ALL, EGIL T-I)	immature thymocytaire (EGIL T-II)	SmCD3‾	SmCD3+
TdT	++	++	++	++	++
HLA-DR	+	–	–	–	–
CD34	+	–	–	–	–
CD1	–	–	++	++	–
CD2	+	++	++	++	++
CyCD3	++	++	++	++	++
CD5	–	++	++	++	++
CD7	++	++	++	++	++
CD4‾/CD8‾	++	+	–	–	–
CD4+/CD8‾	–	±	±	±	+
CD4‾/CD8+	–	±	±	±	±
CD4+/CD8+	–	–	+	+	±
SmCD3	–	–	–	++	++
TCRαβ	–	–	–	+ a	+ a
TCRγδ	–	–	–	+ a	+ a
– = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief  a = binnen CD3 + T-ALL is 60-70% positief voor TCRαβ en 30-40% positief voor TCRγδ Uit: Van der Velden et al. Immunofenotypische analyse, p420-495 – Handboek Med. Lab. diagnostiek 2009 297-304

 

Lymfatische differentiatie antigene markers B/T-cel maligniteiten, volgens laboratorium immunologie Erasmus MC

Risicoclassificatie

Bij patiënten die in een klinische studie wordt behandeld, wordt de risicoclassificatie van de betreffende studie aangehouden.

Risicogroepen voor patiënten met Philadelphia negatieve ALL <40 jaar

Voor patiënten met een Philadelphia-negatieve ALL tot 40 jaar, die buiten een klinische studie worden behandeld, geldt de UKALL-PI score. Er geldt een cutoff van 2,5; hierbij worden twee klinische toepasbare en onderscheidende risicogroepen gedefinieerd.

Bij deze berekening wordt gebruik gemaakt van onderstaande genetische en/of moleculaire afwijkingen en de MRD-bepaling aan het einde van consolidatie B.

Berekening kan via het EWALL Prognostic Index werkblad of de volgende website: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10910126/pdf/main.pdf

In de goed risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn geen meerwaarde ten aanzien van recidiefkans of overleving. In de slecht risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn wel meerwaarde ten aanzien van relapse risico, niet voor overleving. De score wordt gebruikt om bij patiënten ≤40 jaar te beoordelen of zij classificeren voor alloSCT.

Risicoclassificatie

Goed risico (GR-GEN)	ETV6::RUNX1 fusie
	High hyperdiploidie (51-67 chromosomen)
	ZNF484 fusies
Slecht risico (HR-GEN)	Low hypodiploidie (30-39 chromosomen)
	KMT2A genherschikkingen en fusies, incl. KMT2A-AFF1/t(4;11)(q21:q23)
	Near triploidie (60-78 chromosomen)
	Complex karyotype (≥5 afwijkingen)
	JAK-STAT afwijkingen (CRLF2 of JAK2 fusies)
	ABL-class fusies
	Intrachromosomale amplificatie van chromosoom 21 met ≥3 extra RUNX1 kopieën (iAMP21) MEF2D-rearrangements

Voor patiënten ouder dan 40 jaar is er onvoldoende bewijs dat de EWALL-PI voldoende onderscheidend is om de indicatie voor allogene stamceltransplantatie te bepalen (6). Daarom wordt voor deze leeftijdsgroep onderstaande tabel gebruikt voor het vaststellen van intermediair of hoog risico ALL.

Bij patiënten met een hoog risico Philadelphia-negatieve ALL en met een Philadelphia-positieve ALL, wordt allogene stamceltransplantatie geadviseerd. Bij een snelle complete remissie met imatinib (binnen 90 dagen), kan worden overwogen af te zien van een allogene stamceltransplantatie, tenzij er sprake is van een IKZF1 plus genotype. 

Risicogroepen voor patiënten met Philadelphia negatieve ALL >40 jaar

Risicogroepen voor patiënten met Philadelphia negatieve ALL >40 jaar

	Hoog risico Tenminste 1 parameter aanwezig	Intermediair risico
* MRD kan zowel moleculair (IG/TR) als flowcytometrisch worden bepaald; na blinatumomab wordt enkel IG/TR geadviseerd. **** Voor Ph- CD19+ B-ALL wordt MRD na consolidatie 1 ook gebruikt voor besluit blinatumomab met of zonder chemotherapie te continueren. (afkapwaarde 0,1%/10-3; zie flowchart)
Leucocytenaantal bij diagnose	B-ALL: > 30×109/L T-ALL: > 100×109/L	B-ALL: ≤ 30×109/L T-ALL: ≤ 100×109/L
Cytogenetische afwijkingen:	Philadelphia-chromosoom t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 Slecht risico kenmerken zoals in tabel voor patiënten van 18 tot en met 40 jaar (zie boven)	Afwezig
Moleculaire afwijkingen:	BCR::ABL/KMT2A fusieproducten Slecht risico kenmerken zoals in tabel voor patiënten van 18 tot en met 40 jaar (zie boven)	Afwezig
Respons na remissie-inductie kuur 1	Geen CR	CR
Voor CD19- B-ALL, Ph+ ALL, T-ALL of MPAL: MRD* na consolidatie 1**	≥0,01%/10-4	<10-4

Bij patiënten met een Philadelphia-negatieve CD19 positieve B-ALL van 40 jaar en ouder wordt de volgende consolidatie behandeling geadviseerd afhankelijk van de risicoscore (zie boven) en MRD:

• Bij hoog risico:
  • Bij MRD >0,1%/10^-3 na consolidatie 1: geen verdere chemotherapie, maximaal 4 cycli blinatumomab en consolideren met allogene SCT.
  • Bij MRD >0,01%/10^-4 na blinatumomab 2 wordt een andere doelgerichte therapie (bijv inotuzumab ozogamicine) of een aangepast allogeen conditioneringsschema geadviseerd.
  • Hoog risico patiënten met een MRD < 0,01%/10^-4 consolideren met allogene SCT na consolidatie 2 evt na de laatste blinatumomab cyclus 4.
• Bij intermediair risico (per definitie MRD negatief): geen allogene SCT maar consolideren met chemotherapie en blinatumomab;

Het is belangrijk om te vermelden dat de gebruikte risicoclassificatie ontwikkeld is vóór blinatumomab onderdeel werd van de eerstelijnsbehandeling van Ph- CD19+ B-ALL. Daarom kan er een individuele afweging gemaakt worden ten aanzien van de beslissing of een alloSCT geïndiceerd is.

Risico-inschatting bij Philadelphia positieve (Ph+) ALL

Ph+ ALL wordt geclassificeerd als hoog risico ziekte en dus komen deze patiënten in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie.

Er zijn echter aanwijzingen dat patiënten met Ph+ ALL die snel MRD-negatief worden (complete moleculaire respons <90 dagen na start behandeling, met een gevoeligheid van 0,01%) een goede lange termijn overleving hebben zonder allogene stamceltransplantatie. Daarom kan bij deze patiënten worden afgezien van een allogene SCT, mede afhankelijk van het risico op transplantatie gerelateerde mortaliteit en de voorkeur van de patiënt. In dat geval wordt geadviseerd om tot progressie een onderhoudsbehandeling met een TKI te overwegen.(75, 76)

Deze nuancering geldt niet voor patiënten met een IKZFplus genotype (IKZF1 deletie + CDKN2A/B , PAX5 of PAR1 deletie, en afwezige ERG deletie). Deze patiënten hebben in alle studies een slechtere uitkomst dan overige Ph+ ALL.(7, 77, 78). 

Risicogroepen lymfoblastair lymfoom

• Hoog risico: Indien geen metabole CR (middels FDG-PET scan) bereikt na consolidatie B (t/m 40 jaar) of remissie inductie kuur 2 (ouder dan 40 jaar).
• Standaard risico: metabole CR bereikt op dezelfde tijdspunten.

Onderzoek

Anamnese

Speciale aandacht voor:

• Intoxicaties (blootstelling aan toxische of radioactieve stoffen)
• Familieanamnese met aandacht voor kankerpredispositiesyndromen
• Medicatiegebruik en eerdere behandeling met chemotherapie

Lichamelijk onderzoek

Speciale aandacht voor:

• WHO- performance status
• Huidafwijkingen (bloedingen, petechiën, leukemia cutis, Sweet syndroom), lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, vergrote testis.
• Beperking van de visus of neurologische uitval
  • uitval van hersenzenuwen en of motoriek

Laboratoriumonderzoek

Bloedonderzoek

• Hb, Ht, , celindices, leukocyten (inclusief differentiatie), trombocyten, reticulocyten
• Chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LDH, ferritine, transferrinesaturatie, haptoglobine, vitamine B12, foliumzuur, glucose)
• Bloedgroep, rhesus, directe Coombs
• Diffuse intravasale stolling pakket: PT, APTT, fibrinogen, D-dimer
• Allo-antistoffen tegen trombocyten (op indicatie)
• HLA-typering patiënt klasse I
• HLA-typering klasse II op indicatie
• HLA-typering familie als intermediair of hoog risico (zie verder)

Urineonderzoek: algemeen onderzoek, zwangerschapstest op indicatie.

Virologisch onderzoek

• Standaard: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV CVA, IgG HSV1/2
• Op indicatie: IgG HAV, anti-HTLV1/2

Microbiologisch onderzoek

• Toxoplasma- en lues-serologie
• Mantouxtest of Quantiferon

Liquorpunctie (NB nadat cytologisch de blasten zijn geklaard in het perifeer bloed)

• Morfologie en immunofenotypering

Beenmergonderzoek

• Morfologie
• Immunofenotypering (volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Cytometrie)
• Moleculaire diagnostiek: PCR (BCR::ABL1, KMT2A) en next generation sequencing (NGS) om specifieke genmutaties en eventuele –fusies te identificeren. De minimaal in te zetten onderzoeken worden bepaald door de WHO en ICC classificatie en de prognostische index (zie hierboven)
  • Bij positiviteit voor BCR::ABL1, wordt de bepaling IKZF1 plus genotype geadviseerd (IKZF1 deletie plus CDKN2A/B, PAX4 of PAR1 deletie, en afwezige ERG deletie)
  • Gebruik van IG/TR genherschikkingsonderzoek
    • Bij alle patiënten met een B-ALL
    • Indien er geen gebruik gemaakt kan worden van flow-MRD wegens ontbreken van leukemia-associated phenotype (LAIP)
  • Opslag van DNA voor mogelijk IG/TR herschikkingsonderzoek (of andere MRD-PCR targets) in het kader van toekomstig MRD onderzoek
  • Bij T-ALL: materiaal insturen voor moleculaire whole gene sequencing (in overleg met Peter Valk)
• Cytogenetica en FISH voor BCR::ABL1 en KMT2A (11q23)
• Botbiopt op indicatie
• Biobank (sterk aanbevolen)

Radiologie: CT hals/thorax/abdomen; bij een B- of T-LBL dient een PET-CT te worden verricht.

Overige diagnostiek

• Longfunctie en linkerventrikel ejectiefractie op indicatie (standaard >65 jaar)
• Geriatrische assessment op indicatie
• ECG
• Consult kaakchirurgie of KNO op indicatie
• Semen of ovariele cryopreservatie / counseling bij uroloog of gynaecoloog op indicatie (zie ook deze link)

NB: zie ook de specifieke studieprotocollen in verband met eventueel extra onderzoek.

Onderzoek bij follow-up

• Beenmergonderzoek (morfologie, immunofenotypering en moleculaire diagnostiek voor BCR::ABL en/of (bij Philadelphia-positieve ALL en gebruik van CD19-gerichte therapie) IG/TR herschikkingsonderzoek)
  • na iedere chemokuur (behalve na prefase en bij MRD-negatieve ziekte bij gebruik van blinatumumab)
  • in de onderhoudsfase en na afronden behandeling 2 x per jaar tot 3 jaar na afronden therapie
• CT hals/thorax/abdomen na iedere kuur als er bij diagnose (aanwijzingen voor) extramedullaire lokalisatie zijn.
  • Bij een B- of T-LBL dient een PET-CT verricht te worden
• Minimale restziekte/ Minimal residual disease (MRD) na iedere chemokuur
  • Mbv immunofenotypering volgens de EuroFlow SOPs of een gevalideerde equivalente methode in een laboratorium deelnemend aan EuroFlow QA programma. 
  • Op basis van RQ-PCR analyse van patiënt specifieke unieke IG/TCR genherschikkingen, in ieder geval bij blinatumomab behandeling en altijd bij Philadelphia-positieve ALL. Het verdient aanbeveling deze analyse uit te voeren in EuroMRD laboratoria.

Definities remissie/recidief bij patiënten met ALL/LBL

Complete hematologische remissie (CR)

• Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• Geen blasten in perifeer bloed (evt. bij twijfel met immunofenotypering)
• Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)

OF

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering
• Geen blasten in perifeer bloed (evt. bij twijfel met immunofenotypering)
• Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)

Complete hematologische remissie met incomplete recovery (CRi)

• Complete hematologische remissie met neutrofielen <1,0 x 10⁹/L en/of trombocyten <100 x 10⁹/l.

Partiële response (PR)

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• ≥ 1% blasten bij immunofenotypering
• Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)

OF

• Morfologisch 10-25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• 0-25% blasten bij immunofenotypering
• Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)

Response LBL

Volgens Cheson criteria 1999

• CR: normalisatie van de afwijkende lymfeklieren en < 1,5 cm
• CRu: > 75% afname van de lymfeklieren

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

• Refractaire ziekte: niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief
• Aplastisch overlijden: overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie ≥ 7 dagen na de laatste dosis van remissie-inductiekuur.
• Onbepaalde oorzaak:
  • Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie
  • Overlijden ≥ 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmerg evaluatie beschikbaar

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

• Terugkeer van leukemische blasten in het bloed
• Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed
• Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg)
• Terugkeer van blasten in beenmerg 5-10% EN > 1% bij immunofenotypering
• Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen)

Opmerking:
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.
Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld.

Behandeling ALL

Eerstelijns behandeling

Behandeling volgens inductieschema met reguliere, intensieve combinatie-chemotherapie volgens het HOVON100-schema, gevolgd door, indien minimaal partiële respons (PR), consolidatie-, intensificatie- en interfase-chemokuren.

• Bij iedere precursor B-ALL waar bij diagnose CD20 tot expressie wordt gebracht op de blasten, wordt rituximab toegevoegd aan de behandeling. Chemo-immunotherapie, vooral steroïden, kan zorgen voor verhoogde expressie van CD20 tijdens de behandeling; in dat geval wordt toevoegen van rituximab geadviseerd.
• LET OP: de behandeling verschilt voor Philadelphia-negatieve en -positieve B-ALL
  • Patiënten met Philadelphia-negatieve, CD19-positieve B-ALL krijgen altijd blinatumomab in de eerstelijnsbehandeling
  • Voor patiënten met Philadelphia-positieve B-ALL is blinatumomab geïndiceerd indien er 1) twee verschillende TKI’s zijn gegeven en patiënt (IG/TR) MRD-positief blijft of 2) refractaire ziekte heeft
  • Ook patiënten met T-ALL, MPAL en LBL krijgen niet standaard blinatumomab
• Voor alle patiënten met een Philadelphia-positieve ALL: zie kopje Philadelphia positiviteit bij B-ALL hieronder.

Iedere patiënt met ALL krijgt ook intrathecale chemotherapie in een profylactisch of therapeutisch schema, afhankelijk van de resultaten van de diagnostische lumbaalpunctie (celtelling en immunofenotypering). Deze wordt verricht zodra de blasten uit het perifere bloed zijn geklaard, tenzij er neurologische klachten zijn; dan moet de neuro-oncoloog worden geconsulteerd voor beoordeling, beeldvorming en lumbaalpunctie zonder dat er op blastenklaring wordt gewacht. 
Voor de behandelschema’s voor intrathecale therapie zie hieronder.

Behandeling T-LBL

• Behandeling als bij T-ALL (bij T-LBL geen Rituximab)

Behandeling B-LBL

• Stadium I/II: Rituximab + intensified CHOP 3x , intensificatie I (cyclofosfamide en doxorubicine en prednisolon), intensificatie II (mitoxantrone, etoposide, prednisolon) en BEAM en autologe transplantatie. Zoals ook een Burkitt lymfoom stadium I-II behandeld wordt.
• Stadium III/IV: volgens precursor B-ALL behandeling zonder blinatumomab

Indicaties allogene stamceltransplantatie

• Patiënten met een hoog risico ALL (zie risicoclassificatie hierboven) komen in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een HLA-identieke broer of zus of van een onverwante donor met een 10/10 match of een 9/10 match in de Host versus Graft richting. Indien er geen geschikte donor is kan overwogen worden een alternatieve donor te zoeken (niet gematchte onverwante donor, cord blood of haplo-identieke donor)
• Bij patiënten onder de 40 jaar wordt een myeloablatieve conditionering geadviseerd met gebruik van totale lichaamsbetraling; dit leidt tot een lagere recidiefkans
• Bij patiënten boven de 55-60 jaar wordt niet-myeloablatieve conditionering geadviseerd en bij patiënten 40-55 jaar is de conditionering afhankelijk van de conditie van de patiënt

Bij Philadelphia-positieve ALL patiënten, die met het intensieve behandelschema inclusief TKI <3 maanden in MRD-negatieve complete remissie komen, kan worden overwogen af te zien van allogene stamceltransplantatie (zie ook hierboven).

Behandeling bij recidief of refractaire ALL

Patiënten met een recidief dan wel refractaire ALL worden maandelijks besproken in een landelijk overleg; deze patiënten kunnen worden aangemeld bij dr. A. Rijneveld.

Recidief B-ALL na eerdere hematologische complete remissie

Indien recidief > 12 maanden na einde behandeling (volgens HOVON 100 schema)

• Re-inductie met reguliere, intensieve combinatie-chemotherapie, gevolgd, indien minimaal partiële response en na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist), door 1 of 2 kuren blinatumomab.
• Indien refractair op reinductie chemotherapie, blinatumomab of inotuzumab ozogamicine overwegen. Eventueel voorafgegaan door corticosteroiden bij een hoog blasten percentage (> 50%). Een eventueel alternatief is off-label gebruik van clofarabine in combinatie met cyclofosfamide.
• Indien refractair op blinatumomab of CD19 negatief en wel CD22 positief, is inotuzumab ozogamicine (IO) een optie.

Na het bereiken van complete remissie, consolideren met allogene stamceltransplantatie, of indien geen donor beschikbaar is, reguliere onderhoudsbehandeling

T-ALL, refractair op of recidief <12 maanden na eerstelijnsbehandeling

Refractair, gedefinieerd zoals bij B-ALL.

Hoewel meer dan 90% van patiënten met een precursor T-ALL met intensieve chemotherapie een complete remissie bereikt, is de 5-jaars overleving <50%. De belangrijkste oorzaak voor de slechte uitkomst is een recidief percentage van meer dan 40% en een slechte overleving na een recidief.
Nelarabine is geregistreerd voor de behandeling van recidief T-ALL zonder CNS-lokalisatie. Behandeling met 1 of 2 kuren (1,5 gram/m2/dag op dag 1,3 en 5) bij recidief T-ALL leverde bij 39 volwassen patiënten (16-66 jaar) een CR en PR op van 31% en 10%. Na 1 jaar was de OS 28%

• Re-inductie met nelarabine monotherapie (1500 mg/m² op dag 1, 3 en 5), kuur herhalen na 21 dagen
• Indien na 2 kuren nelarabine geen respons, dan als refractair beschouwen
• Een alternatief voor nelarabine is hoge dosis methotrexaat indien dit nog niet is gegeven (5000 mg/m² 40 jaar of 3000 mg/m² boven 40 jaar).
• Indien refractair op re-inductie chemotherapie, overweeg hoge dosis methotrexaat indien nog niet gegeven.
• Na het bereiken van complete remissie, consolideren met allogene stamceltransplantatie, of indien geen donor beschikbaar is, reguliere onderhoudsbehandeling

Recidief > 12 maanden na behandeling

• Advies: re-inductie met reguliere, intensieve combinatie chemotherapie
• Indien refractair op re-inductie chemotherapie: Nelarabine

Na bereiken CR door met allogene SCT met sib/MUD/cord/of haplo-donor. Indien geen donor beschikbaar is, dan starten reguliere onderhoud (MTX/prednison/vincristine/6-mercaptopurine)..

Centraal zenuwstelsel profylaxe bij recidief ALL

Tijdens re-inductie tot aan allogene SCT streven naar minimaal 6x intrathecale profylaxe met MTX en dexamethason tot een maximum van 10 toedieningen.

CART-celtherapie bij recidief/refractaire ALL

Sinds 1 januari 2019 is tisagenlecleucel (merknaam Kymriah, het CAR-T cel product van Novartis) geregistreerd in Nederland voor patiënten tot en met 25 jaar en:

• Refractaire CD19-positieve precursor B-ALL
• Recidief CD19-positieve precursor B-ALL na allogene stamceltransplantatie
• Een tweede of later recidief precursor B-ALL

Voor R/R B-ALL patiënten ≥26 jaar is de verwachting dat er in 2026 het medicijn Tecartus (Brexucabtagene autoleucel) wordt vergoed in Nederland. Obecabtagenene (‘Obecel’) is voorlopig niet beschikbaar.  

Het wordt sterk aanbevolen om patiënten met mogelijk een CAR T cel indicatie te bespreken in het eerder genoemde R/R ALL tumorboard (bestaande uit hematologen en een kinderoncoloog)  U kunt patiënten aanmelden via dr. A. Rijneveld.

Supportive care gedurende chemotherapeutische behandeling

• Rasburicase 3 mg ter preventie van tumorlysesyndroom, 30 minuten voor start steroiden in prefase en herhalen bij start chemotherapie of blinatumomab.Tweemaal daags tumor lysis lab bepalen en op geleide van urinezuur en kreatinine rasburicase 3 mg herhalen.
• Bisfosfonaten (bijv. alendroninezuur 10 mg/dag) en calcium/vitamine D3 (bijv. calcichew) gedurende de gehele behandeling geven ter voorkoming van steroid geïnduceerde osteoporose.
• Als er avasculaire botnecrose ontstaat en de patiënt is in complete remissie, overweeg steroiden te staken in het verdere behandelplan.
• Profylaxe voor HSV en VZV reactivatie gedurende de gehele behandeling: valaciclovir 2dd 500 mg.
• Alle patiënten dienen PJP profylaxe te krijgen bij start prefase tot het einde van de gehele behandeling: bijv. cotrimoxazol 1dd 480 mg. Tijdelijk stoppentijdens hoge dosis methotrexaat. Indien patiënt allergisch is voor cotrimoxazol kan pentamidine vernevelingen (300 mg/4wk in speciale vernevelkamer), atovaquone drank (1dd 1500 mg=10 ml bij vetrijke maaltijd), of dapson (1dd 100 mg, cave G6PD deficiëntie) worden gegeven.
• Schimmel profylaxe tijdens hoge dosis steroiden en tijdens neutropenie. Fluconazol is een optie (gericht tegen Candida albicans), maar eerdere ervaringen (HOVON 71) laten een toename van aspergillus infecties zien tijdens prefase, remissie-inductiekuur 1 en consolidatie 1 met name bij patiënten boven 40 jaar. Voriconazol of posaconazol wordt om die reden geadviseerd tijdens prefase, RI 1 en consolidatiekuur 1 in patiënten > 40 jaar.
• Profylaxe voor gram-positieve and gram-negatieve bacteriën tijdens neutropenie en mucositis: i.v. penicilline (6x 10⁶ Units/dag) of amoxicilline per os en ciprofloxacine (2dd 500 mg).
• G-CSF 5μg/kg 1dd (afronden naar boven: 300 of 480 μg) voor alle patiënten tijdens de eerste RI kuur als neutrofielen < 0.5 x 10⁹/L tot herstel bloedbeeld. Bij de overige kuren is G-CSF toediening afhankelijk van eerdere infectieuze complicaties. 
• Als HBV (HBsAg en/of anti-HBc-Ab of HCV serologie (antilichamen tegen hepatitis C of HCV-DNA) positief, start entecavir tot 1 jaar na einde behandeling of allogene SCT. Monitoring met bepalen van HBV -DNA of HCV-DNA na iedere kuur (ook na iedere blinatumomab kuur in H146). Als HBV-DNA of HCV-DNA positief wordt, MDL arts in consult en maandelijks load bepalen.
• Voor patiënten met alleen Hepatitis B surface antigen positiviteit, na HBV vaccinatie. is profylaxe niet nodig
• TPV bij > 10% gewichtsverlies starten
• Tijdens remissie-inductiekuur 1, LMWH-profylaxe, bij voorkeur nadroparine 5700 IE anti-Xa / 24 uur (= 0.6 mL), onafhankelijk van het gewicht van de patiënt. Geen FFP of AT3 bij asparaginase behandeling geïndiceerd. De LMWH wordt gecontinueerd tot 2 weken na de laatste gift PEG-asparaginase in remissie-inductiekuur 1. LMWH staken 24 uur voor en na diagnostische of therapeutische LP’s. Patiënten met een nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) krijgen 3800 anti-Xa / 24 uur (= 0.4 mL). Patiënten met heparine allergie of een voorgeschiedenis met een HIT krijgen danaparoid 1500 AXa-E / 24 uur (= 1.2 mL) of fondaparinux 2.5 mg / 24 hours (= 0.5 mL).
• Geen centrale lijnplaatsing tijdens remissie-inductiekuur 1 vanwege verhoogd tromboserisico bij ALL en bij gebruik van asparaginase.
• Transfusies bij trombocyten < 20×109/L tijdens hoog-risico LMWH in de eerste remissie-inductiekuur

Toediening hoge dosis methotrexaat

• Geen H2-receptor antagonisten (inclusief protonpompremmers) gedurende hoge dosis MTX i.v.m. nefrotoxiciteit
• Stop cotrimoxazol vanaf 3 dagen voor tot 5 dagen na hoge dosis methotrexaat
• Let op interacties met azolen, quinolonen, macroliden, NSAID’s, thiazide diuretica en aminosiden
• Start toediening pas bij:
  neutrofielen > 0.5 x 10⁹/L, trombocyten > 50 x10⁹/L, kreatinine ≤ 1,5 x ULN en bilirubine/transaminasen ≤ 3 x ULN
• Controleer dat de pH van de urine >7 is voorafgaand aan de MTX toediening

Folinezuur rescue schema bij hoge dosis MTX:

Dit start 36 uur na de start van de MTX toediening tot de MTX spiegel ≤ 0.2 μmol/L is.
Folinezuur wordt iedere 6 uur gegeven volgens onderstaande tabel:

Folinezuur rescue toediening na hoge dosis MTX

MTX spiegel  (x 10-7) mol/L	MTX spiegel (μmol/L)	36 uur	48 uur	72 uur	96 uur	> 96 uur
> 100	> 10	45 mg p.o. x 2	50 mg/m2 i.v. x 4	200 mg/m2 i.v. x 4	200 mg/m2 i.v. x 4	200 mg/m2 i.v. x 4
> 50	> 5	45 mg p.o x 2	45 mg p.o. x 4	100 mg/m2 i.v  x 4	200 mg/m2 i.v.  x 4	200 mg/m2 i.v. x 4
> 10	> 1	45 mg p.o x 2	45 mg p.o. x 4	50 mg/m2 i.v. x 4	100 mg/m2 i.v  x 4	200 mg/m2 i.v x 4
> 5	> 0,5	45 mg p.o x 2	45 mg p.o. x 4	45 mg p.o. x 4	50 mg/m2 i.v. x 4	100 mg/m2 i.v  x 4
> 2	> 0,2	45 mg p.o x 2	45 mg p.o. x 4	45 mg p.o. x 4	45 mg p.o. x 4	50 mg/m2 i.v.  x 4
≤ 2	≤ 0,2	geen rescue	geen rescue	geen rescue	geen rescue	geen rescue

Toxiciteit van de verschillende middelen

Asparaginase: link naar het betreffende hoofdstuk in de NVvH richtlijn.
Methotrexaat: link naar het betreffende hoofdstuk in de NVvH richtlijn.
Blinatumomab: link naar het betreffende hoofdstuk in de NVvH richtlijn.

Er wordt in wisselende mate hypogammaglobulinemie bij blinatumomab gerapporteerd. Het wordt geadviseerd om bij start van elke cyclus blinatumomab het IgG gehalte te bepalen. Indien er ≥2 ziekenhuis opnames geïndiceerd zijn in verband met een infectie vanaf de eerste blinatumomab cyclus en het IgG <4 g/l is, is het advies IVIG suppletie te geven tot een dal-IgG ≥4 g/l. 

Het bepalen van TPMT‑ en NUDT15 activiteit bij excessieve toxiciteit 

Bij patiënten met ernstige toxiciteit (vooral cytopenieen) tijdens behandeling met nucleoside analogen dient TPMT en NUDT15 activiteit bepaald te worden om onderliggende farmacogenetische gevoeligheid uit te sluiten (TPMT wordt bij 10% van de patiënten intermediaire gevoeligheid gevonden en NUD15 intermediair in 2 tot 5% van de patiënten met een toename tot 30% bij mensen van Aziatische afkomst).  

Aanpassingen doseringen methotrexaat en 6-mercaptopurine of 6-thioguanine tijdens de onderhoudsfase

Target neutrofielen zijn gedurende de gehele periode: 0.8-1.2 x 10⁹/L.

Dosis MTX en 6-MP worden als volgt aangepast:

Indien er sprake is van beperkende gastro-intestinale bijwerkingen, zoals buikpijn of defecatieproblemen, dan wel leverenzymstoornissen is het mogelijk voorafgaand aan de inname van 6-mercaptopurine (MP) 100 mg allopurinol te geven en de dosis van MP te reduceren met een derde van de oorspronkelijke dosis. Vervolgens titreert men de dosis MP en evt ook allopurinol, op geleide van de neutrofielen met een streefwaarde tussen 0.8-1.2 x 10⁹/L.

Aanpassingen doseringen tijdens onderhoudsfase

	ALAT < 5 x ULN	ALAT 5-10 x ULN	ALAT > 10 x ULN
ANC < 0.5 x109/L	Stop 6-MP and MTX until resolved and restart with 33% dose reduction of both 6-MP and MTX	Stop 6-MP and MTX until resolved and restart with 33% dose reduction of both 6-MP and MTX	Stop 6-MP and MTX until resolved and restart with 33% dose reduction of both 6-MP and MTX
ANC 0.5 – 0.8 x109/L	Decrease 6-MP and MTX with 33% until resolved	Decrease 6-MP with 33% and stop MTX until resolved	Stop until resolved
ANC 0.8 – 1.2 x109/L	No modification	Decrease 6-MP with 33% and stop MTX until resolved	Stop until resolved
ANC > 1.2 x109/L	No modification	Decrease 6-MP with 33% and stop MTX until resolved	Stop until resolved
ANC > 2.0 x 109/L	Increase of 6-MP and MTX by 33%	Decrease 6-MP with 33% and stop MTX until resolved	Stop until resolved