Diagnostiek en behandeling schimmelinfecties

Publicatiedatum:
22 februari 2016

Diagnostiek schimmelinfectie

  • HR-CT thorax bij 1 van de volgende criteria:
    (1) koorts e.c.i. ≥ 5 dagen, (2) pleuritische pijn, (3) hemoptoë of (4) hoesten. CT doortrekken naar de bovenbuik bij leverenzymstoornissen.
  • BAL bij diffuse lesies en focale lesies: CFW kleuring en schimmelkweek, Aspergillus antigeen (galactomannaan).
  • Aspergillus antigeen in serum 2 opeenvolgende dagen meten, indien BAL onmogelijk is (maar is minder sensitief!)
  • Bij uitblijven diagnose na BAL: Indien mogelijk transthoracale punctie bij focale lesies (PA en microbiologisch onderzoek: CFW kleuring en schimmelkweek).
  • controle oogarts i.v.m. retinitis (bij candidemie)

Invasieve pulmonale aspergillose

Definities invasieve pulmonale aspergillose (IPA)

(De Pauw B et al. EORTC/MSG consensus Clin Infect Dis June 2008; 46: 1813-21)

Bewezen:
(proven)
histopathologie (hyphae) vanuit naald aspiratie of biopt plus weefsel beschadiging
en
positieve kweek van longweefsel
of
positief aspergillus antigeen in serum of BAL
Waarschijnlijk:
(probable)
neutropenie >10 dagen of GvHD behandeld met systemische immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik1
plus
microbiologisch criterium: kweek van sputum of BAL vloeistof; of pos. directe kleuring voor schimmel in sputum of BAL vloeistof; of pos. antigeen test in BAL vloeistof of serum (OD index ≥ 0.5)
plus
specifieke CT afwijkingen: goed-afgelijnde nodules, nodules met halo-teken of crescent-teken of holtevorming binnen gebied met consolidatie
Mogelijk:
(possible)
neutropenie > 10 dagen of GvHD behandeld met systemische immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik1
plus
specifieke CT afwijkingen (zie bovenstaande) bij neutropenie zonder een microbiologisch criterium2
Onbekende betekenis: neutropenie > 10 dagen of GvHD behandeld met systemische immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik1
plus
a specifieke CT afwijkingen of geisoleerd microbiologisch criterium2 of 2 minor klinische symptomen3
1 in voorgaande 60 dagen
2 kweek van sputum of BAL vloeistof; of pos. directe kleuring voor schimmel in sputum or BAL vloeistof; of positieve antigeen test in BAL vloeistof of serum (OD index ≥ 0.5)
3 long symptomen (hoest, thoracale pijn, haemoptoë, dyspnoe); pleurawrijven; elk nieuw infiltraat; pleuravocht

Aspecifieke longafwijkingen (definitie zie 5.3.5)
Bij kleine aspecifieke haardvormige CT-afwijking(en) zonder pulmonale klachten, met negatieve Aspergillus antigeen test in BAL en/of serum, wordt geen antifungale therapie gestart. Herhaal HR-CTscan na 5 dagen als neutropenie en/of koorts persisteert en zodra pulmonale klachten ontstaan.

Behandeling IPA

  1. eerste keuze behandeling IPA (proven, probable en possible): voriconazol gedurende minstens 4 weken
    • oraal:
      • 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd (bioavailability 96%)
    • oplaaddosis:
      • dag 1: 2dd 6 mg/kg (afronden op 50 mg, max. 400 mg)
      • dag 2 t/m7: 2dd 4 mg/kg (afronden op 50 mg, max. 400 mg)
      • onderhoudsdosis: 2dd 200 mg (als gewicht > 40 kg; bij gewicht < 40 kg: 2dd 100 mg)
      • indien oraal niet mogelijk, dan i.v., inlooptijd 1,5-2 uur (niet sneller dan 3 mg/kg/uur), zelfde dosis als oraal.
      • tabletten van 200 mg en 50 mg, ampullen van 200 mg

Na succesvolle behandeling met voriconazol wordt deze gecontinueerd. De behandelingsduur is minstens 4 weken, maar kan veel langer zijn wanneer er geen of onvoldoende herstel van immuniteit is (bijvoorbeeld na allogene stamceltransplantatie) en wordt ook bepaald aan de hand van radiologische follow-up (HRCT) 4 weken na start van de therapie.

  1. Voriconazol
    • Bij nierfunctiestoornis en kreatinineklaring < 50 ml/min is voriconazol i.v. relatief gecontraindiceerd, omdat er stapeling van het oplosmiddel cyclodextrine optreedt. Bij orale toediening is dit geen probleem.
    • Bij leverfunctiestoornissen en Child-Pugh A en B cirrhose moet na dag 1 de dosis worden gehalveerd en aan de hand van serumdalspiegels de dosering worden aangepast.
    • Vaak passagere visusstoornissen (tot 1 uur na gift). Let op geneesmiddelen interactie (m.n. ciclosporine). Tevens leverenzymstijging mogelijk.
    • Bij klinische toediening voriconazol 2-3 maal per week de lever- en nierfuncties controleren. Poliklinische controle frequentie individualiseren, afhankelijk van co-factoren.
  2. Voriconazol spiegelbepaling
    Het is momenteel nog niet bewezen dat het doseren van voriconazol aan de hand van de serumspiegel de uitkomst verbetert. In de volgende scenario’s is wel plaats voor het meten van een dalspiegel (op dag 3, 7 en 10 en 14 en daarna 1 tot 2 keer per week):
    1. Alle patiënten opgenomen op een IC.
    2. Patiënten waar mogelijk geneesmiddeleninteracties spelen (bv. tacrolimus, ciclosporine)
    3. Patiënten waar de absorptie van het oraal gegeven voriconazol onduidelijk is en intraveneuze toediening ongewenst is.
    4. Progressie van het klinisch beeld onder voriconazol therapie (subtherapeutische spiegels?).
    5. Levercirrose
    6. Mogelijk voriconazole spiegel-gerelateerde bijwerkingen (bv. hepatitis, visuele hallucinaties)

Voriconazol streefwaarde ligt tussen 1.5 en 3.5 (tot 5) mg/L.
Aangezien de dosering van voriconazol op dag 2 en 8 van de therapie volgens bovenstaand behandelschema in ieder geval wordt verlaagd, wordt geadviseerd de dosisaanpassing op basis van de spiegel afgenomen op dag 3 alleen door te voeren bij te lage spiegel of bij te hoge spiegel in combinatie met klinische aanwijzingen voor toxiciteit. Overleg hierover met de consulent infectieziekten.
Vanaf dag 10 van de behandeling met voriconazol kan bij een te hoge of te lage spiegel dosisaanpassing volgens bijgevoegd schema gebeuren met nadien insturen van een nieuwe spiegel voor de 5e gift van de aangepaste dosis.5_3-01.gif

  1. IPA en voriconazol intolerantie
    Voriconazol wordt meestal goed verdragen. Intolerantie wordt soms gezien in de vorm van hepatotoxiciteit, neuro-visuele bijwerkingen en rash/fototoxiciteit. Deze patiënten kunnen vaak wel met posaconazol 2 dd 400 mg (in te nemen met vetrijke maaltijd) behandeld worden. Indien dit onmogelijk is wordt 4 dd 200 mg posaconazol voorgeschreven bij voorkeur toch met calorierijke drank (bijv. Nutridrink).
    Wanneer het een ernstige/multifocale IPA betreft kan overwogen worden om naast de posaconazol enkele dagen een ander antifungaal middel te geven (bijv. Amfotericine B lipid complex 1dd 5 mg/kg i.v. = Abelcet), omdat het enkele dagen duurt alvorens adequate posaconazol spiegels worden opgebouwd.
  2. refractaire IPA
    Radiologische progressie op het moment van repopulatie zonder klinische tekenen van progressie noodzaakt geen combinatietherapie.

Progressie van probable of proven aspergillus:

Salvage therapie bij progressie van probable of proven aspergillus infectie tijdens behandeling met voriconazol (met adequate voriconazolspiegels): voriconazol vervangen door ambisome iv 3 mg/kg 1dd (bij verdenking op een dubbelinfectie met een andere schimmel, bijvoorbeeld zygomyceten, dosering ambisome iv 5 mg/kg 1 dd).

Progressie van possible aspergillus:

Bij possible aspergillose is de diagnose onzeker en bestaat de mogelijkheid dat het klinisch beeld door een andere schimmel wordt veroorzaakt. Bij progressie van possible aspergillose onder voriconazol is het daarom van belang om diagnostiek te herhalen (aspergillus antigeen op serum en/of BAL, schimmelkweek BAL, weefseldiagnostiek) en voriconazol te vervangen door een antifungaal middel met een breder spectrum dat ook zygomyceten dekt (ambisome iv 5 mg/kg 1dd).

  1. IPA en allogene SCT
    • Bij een patiënt die tijdens remissie-inductie chemotherapie een IPA doormaakte en vervolgens een allogene stamcel transplantatie ondergaat wordt de behandeling met voriconazol minimaal voortgezet tot het moment van repopulatie. 
    • Mogelijke uitzonderingen kunnen patiënten zijn die op het moment van de allogene transplantatie al > 6 weken antifungale therapie kregen, radiologisch volledige genezing tonen van de IPA en een RIC transplantatie zullen ondergaan. 
    • Of na repopulatie verdere behandeling (indien geen restinfectie aanwezig is kan dit beter secundaire profylaxe worden genoemd) noodzakelijk is, wordt per patiënt beoordeeld. Dit is afhankelijk van het al dan niet ontstaan van GvHD die bijkomende systemische immuunsuppressieve therapie noodzaakt. Zowel voriconazol 2 dd 200 mg nuchter in te nemen als posaconazol 2 dd 400 mg na de maaltijd kunnen worden gebruikt. 

Candidiasis

Candidemie

Het betreft meestal een non-albicans spp., omdat de meeste patiënten fluconazol profylaxe krijgen.
Eerste keuze daarom: Micafungin 1 dd 100 mg i.v.

Daarna, afhankelijk van gevoeligheid van candida stroomlijnen naar:

  • Fluconazol 1dd 400 mg of
  • Voriconazol 2dd 200 mg p.o. (na oplaadschema) bij bewezen gevoeligheid van fluconazol-resistente stam

Chronische gedissemineerde candidiasis (hepatosplenische candidiasis)

Eerste keuze:

  • Fluconazol 1dd 400-800 mg p.o/i.v

Alternatief bij bekende azolresistentie of voorbehandeling met fluconazol

  • Amfotericine B 1 dd 0,7 mg/kg i.v. of
  • Voriconazol 2dd 200 mg (na oplaadschema) bij bewezen gevoeligheid of
  • Micafungin 1 dd 100 mg i.v.

Zygomycose (mucormycose)

Denk aan pulmonale zygomycose bij nodulaire intrapulmonale afwijkingen en negatief aspergillus antigeen in BAL. In het bijzonder bij multipele nodulaire afwijkingen.

Rhinocerebrale zygomycose: urgent consult voor debulking chirurgie.

  • Eenmalig amfotericine B desoxycholaat (Fungizone) 1mg/kg i.v., na 12 uur lipide formulering van amfotericine B 5mg/kg i.v. 1 x dd.
  • Bij progressie de dosis eventueel verhogen naar liposomaal amfotericine B (Ambisome) 10 mg/kg i.v. 1 x dd en/of overwegen om ijzerchelatie met deferasirox (Exjade)te starten.
  • Orale vervolg behandeling na succesvolle behandeling met lipide formulering van amfotericine B of bij amfotericine-B gerelateerde toxiciteit: Posaconazol (2 x 400mg met vethoudende voeding). Op dag 6 dal serumspiegel posaconazol bepalen (na overleg met medische microbiologie).