Diagnostiek en behandeling (neutropene) koorts

Publicatiedatum:
5 oktober 2019

Diagnostiek bij KOORTS ( temp > 38.2ºC)

  • Volledige anamnese en lichamelijk onderzoek
  • Altijd:
    • perifeer bloedkweek en een bloedkweek uit de centrale lijn
    • X-thorax (bij voorkeur staand)
  • Op indicatie:
    • X-sinus
    • sputumkweek, urinekweek
    • virusdetectie (keelwat bij klachten en/of afwijking op X-thorax, en indien klinische consequenties). 
    • bloedkweek Mycosisflesjes op Candida indien:
      • aanhoudende koorts ( > 5 dagen)
      • Candida non-albicans in inventarisatiekweken

Schema voor antibiotica behandeling bij koorts tijdens neutropenie

  1. De onderstaande richtlijnen vertegenwoordigen een consensus over de behandeling van neutropene patiënten met koorts in het Erasmus MC:
    • neutropenie = granulocyten < 0.5 x109/l
    • definitie koorts: éénmalig gemeten temperatuur van > 38.7ºC of met tussenpoze van 1 uur tweemaal gemeten temperatuur van > 38.2ºC
    • bij koorts van neutropene patiënten altijd bloedkweken en kweken uit centrale lijn en via veneuze punctie afnemen, X-thorax, X-sinus op indicatie, vóór overleg hematoloog en infectioloog omtrent antibiotisch beleid
    • bij persisterende koorts dagelijks 1 bloedkweek afnemen uit de centrale lijn (plus altijd bloedkweek afnemen na koude rilling).
  2. Duur van antibioticabehandeling en keuze van tweedelijnsbehandeling:
    1. Indien geen klinisch focus, dan wel positieve kweek bekend wordt, maximaal 72 uur behandelen onafhankelijk van persisteren koorts. Indien positieve bloedkweek bekend wordt, doorgaan met gerichte antibiotische behandeling. De duur is afhankelijk van gekweekt micro-organisme, bron van infectie, kliniek van patient, en evt tussentijds hematologisch herstel en het verwijderen van een centrale lijn als bron van de bacteriëmie.
    2. Indien temperatuur > 38.2ºC op dag 5 persisteert zonder focus wordt een HR-CT van de thorax gemaakt (indien leverenzymstoornissen aanwezig zijn CT doortrekken naar de bovenbuik) en wordt serum galactoman bepaald.
    3. Indien temperatuur > 38.2ºC op dag 8 persisteert zonder focus wordt de HR-CT van de thorax en serum galactoman 5 dagen na de eerste HR-CT herhaald.
    4. Neutropene koorts zonder afwijkingen op HR-CT is geen indicatie voor empirische antifungale therapie.
Ziekte/vermoede verwekkers Therapie
1a. Febris e.c.i. bij neutropenie bij patiënt met SDD en zonder onderstaande condities (1b, 2, 3, 4, 5)  Meropenem 3 dd 1000 mg i.v. 
1b. Ernstige sepsis (*) en ernstige mucositis tijdens penicilline prophylaxe Toevoegen vancomycine aan meropenem
2. Geen of inadequate SDD Meropenem 3 dd 1000 mg i.v. + op basis van SDD kweek bijkomende gerichte therapie
3. Bekend focus van de koorts, met SDD Op focus gerichte therapie
4. Pneumonie of sinusitis met onbekende verwekker, met SDD Meropenem 3 dd 1000 mg i.v.
5. Infectie centrale lijn waarschijnlijk, met SDD Meropenem 3 dd 1000 mg i.v + vancomycine i.v. (post allo SCT en niet ziek: teicoplanin i.v.)
*Ad 1b. Ernstige sepsis: aanwezigheid van 2 of meer van de quickSOFA (qSOFA) criteria: AH frequentie >21/min, verwardheid, systolische BD <101 mm Hg
Ad 2. Inadequate selectieve decontaminatie houdt in gram-negatieve bacterie of Staphylococcus aureus in de inventarisatiekweek, of als resultaat van kweek niet bekend is
Ad 5. Ernstige verdenking van centrale lijninfectie: indien duidelijke roodheid, zwelling, pus, pijn bij insteekopening of in subcutane tunneltraject. Indien bloedkweken negatief blijven of de diagnose van lijninfectie met bv. staphylococcen bevestigd, kan vervolgens de meropenem na 72u meestal gestopt worden.

NB1 Bij start meropenem en/of vancomycine evt. penicilline tot nader order staken
NB2
 in geval van een bacteriëmie met peni-R streptococcen of enteroccen bij een klinisch niet-zieke patient na allogene stamceltransplantatie en indicatie voor behandeling met een glycopeptide is het middel van 1e keus ook teicoplanine.  

Dosering Meropenem

  • Let op: aanpassen van dosis meropenem indien GFR < 50 volgens Swab richtlijn

Dosering en TDM Vancomycine:

Dosering en TDM (afhankelijk nierfunctie en lichaamsgewicht):

  • klaring 70-90: 1000 mg 2dd (<70 kg), 1000 mg 3dd (> 70 kg), dalspiegel op dag 2 
  • klaring 50-70: 1000 mg 2dd, dalspiegel op dag 2
  • klaring 20-50: eerste 24 uur 1000 mg 2dd, daarna 1000 mg 1dd, dalspiegel op dag 2
  • klaring 10-20: eerste 24 uur 1000 mg 1dd, daarna 1x per 48 uur 1000 mg, dalspiegel op dag 2
  • klaring < 10:   eerste 24 uur 1000 mg 1dd, daarna 1 x per 72 uur 1000 mg, dalspiegel op dag 2

Streef dalspiegel (afname net voor volgende gift): 10-15 mg/L

Dosering en TDM Teicoplanine:

Dosering en TDM:
3 giften van 12 mg/kg (max. 800mg/gift) elke 12 uur (oplaad) en voorts onderhoud 1 x per dag 12 mg/kg (max. 800mg/gift). Dalspiegel voor 4e gift. Streefwaarde dalspiegel 20-40 mg/L. Na 3 dagen nieuwe dalspiegel.

Bij nierfunctiestoornissen:
Eerste 3 dagen normale dosis daarna aanpassen conform onderstaand. Verdere dosering op basis van TDM. 
eGFR 30-50 ml/min: 1 x per dag 6 mg/kg (max. 400 mg/gift), na 3 dagen dalspiegel.
eGFR 10-30 ml/min: 1 x per dag 4 mg/kg (max 300 mg/gift), na 3 dagen dalspiegel.

Beleid bij hematologie patiënten met neutropene koorts op poli of SEH

Definitie en diagnostiek: 

zie: diagnostiek bij koorts

Achtergrond thuisbehandeling:

Bij patiënten die zich poliklinisch of op de spoedeisende hulp presenteren met neutropene koorts is het vaak net zo veilig om patiënten te behandelen met orale antibiotica als i.v. antibiotica (Malik, Lancet 1992; Kern NEJM 1999; Freifeld NEJM 1999). Thuisbehandeling geeft vergelijkbaar treatment failure (~10%) en mortaliteit (1%) als klinische opname (Rivas-Ruiz, Cochrane 2019). De MASCC score  is ontwikkeld en gevalideerd om patiënten te selecteren met een laag risico op problemen en een waarschijnlijk gunstig beloop van de neutropene koorts (Klastersly, JCO 2000). Patiënten met een score ≥ 21 hebben 90% kans op gunstig beloop, 10% kans op (later) gecompliceerd beloop, en 1-2% mortaliteit (meestal >1w na presentatie).

Criteria voor thuisbehandeling neutropene koorts:

  • MASCC score ≥ 21 
  • Geen PTC- of PCN drain
  • Geen centrale lijnen
  • Niet bekend met resistente micro-organismen
  • Geen allergie voor amoxicilline/clavulaanzuur en Ciprofloxacine
  • Inschatting van de behandelend arts/assistent dat thuisbehandeling haalbaar is (mantelzorger aanwezig, eigen vervoer naar ziekenhuis, geen belemmerende psychische stoornis/taalbarrière)
  • Patiënt akkoord

Procedure thuisbehandeling

  • Amoxicilline/clavulaanzuur 3dd 625 mg en Ciprofloxacine 2dd 500 mg per os gedurende minimaal 72 uur.
  • Na 72 uur belafspraak hoofdbehandelaar of andere poli boeken voor uitslag (bloed)kweken en follow-up
  • Bij twijfelgeval: opname AKV met orale antibiotica, en volgende ochtend ontslag
  • Verzoek aan de d.d. hematoloog om thuis behandelde patiënten aan te melden bij Nick Wlazlo (n.wlazlo@erasmusmc.nl) voor registratie

MASCC-score

MASCC score
Criteria Punten
1. Mate van ziek zijn (scoor 1 van de 3):

  • geen of milde symptomen
  • matig ernstige symptomen
  • ernstige symptomen
 

  • 5
  • 3
  • 0
2. geen hypotensie 5
3. geen COPD 4
4. geen dehydratie 3
5. poliklinische patiënt 3
6. leeftijd < 60 jaar 2
7. hematologische patiënt zonder eerdere schimmel infectie 4
Maximale score 26. Indien MASCC-score ≥ 21 is er sprake van een laag risico febriele neutropenie

 

Behandeling coagulase negatieve staphylococcen (CNS) en/of Hickman infectie

  1. Altlijd overwegen de lijn te verwijderen!
  2. Indien patiënt nog geen antibioticum krijgt gericht tegen CNS moet voor de start van vancomycine gelijktijdig een bloedkweek worden afgenomen via een veneuze punctie en uit de centrale lijn. Als de centrale lijn de bron is van de bacteriemie wordt de bloedkweek via de lijn afgenomen meestal minstens twee uur eerder positief dan de bloedkweek afgenomen via veneuze punctie. 
  3. Meest frequente bronnen van CNS bacteriëmie zijn: (centrale) lijn, mucosa (bij mucositis) en huid (ARA-C toxiciteit, exit site infectie Hickman).
  4. Voor alle hematologie patiënten zal standaard een teicoplanine E test (gevoeligheid) worden gedaan
  5. Start vancomycine 3 dd 1 gram i.v. via de centrale lijn (dosering afhankelijk van lichaamsgewicht en nierfunctie).
  6. Voor klinisch niet-zieke patiënten na allogene stamceltransplantatie is het middel van 1e keuze teicoplanine i.v.  Voor klinisch zieke patiënten na allogene stamceltransplantatie blijft het advies zoals bij de overige hematologie patiënten: empirisch starten met vancomycine gezien a. de verhoogde resistentie van CNS voor teicoplanine en b. de mogelijk langere duur voor het bereiken van adequate spiegels met teicoplanine. O.b.v. antibiogram en kliniek van de patiënt kan overwogen worden te switchen naar teicoplanine.
  7. Lijn verwijderen indien:
    • Onderhoudse getunnelde traject geïnfecteerd is
    • Intra-vasculair vreemd-lichaam/implantaat aanwezig is (bijv. pacemaker, kunstklep, aortaprothese, gewrichtsprothese)
    • Bloedkweek nog positief is of de patiënt niet koortsvrij is na > 48-72 uur adequate therapie
    • NB ook indien niet geïnfecteerd: lijn die niet meer nodig is  verwijderen
  8. Duur therapie:
    • Als de lijn niet verwijderd wordt: behandel 10 dagen ongeacht de duur van de neutropene of tussentijdse repopulatie
    • Na verwijderen van de lijn wordt de behandeling met glycopeptiden gestopt indien bloedkweken van dag 1 en dag 2 na verwijdering negatief zijn (dus bloedkweken op dag 1 en dag 2 na verwijderen centrale lijn afnemen, ongeacht de aan- of afwezigheid van koorts!)
    • Indien de bloedkweken voor verwijderen van de centrale lijn al negatief waren, kan de behandeling met glycopeptiden onmiddellijk gestopt worden
  9. Behandeling met glycopeptiden kan achterwege gelaten worden wanneer sprake is van een lijninfectie met CNS bij niet zieke patiënten waarbij de lijn direct verwijderd wordt mits er geen sprake is van een exit site infectie en mits er geen intra-vasculair vreemd-lichaam/implantaat aanwezig is (bijv. pacemaker, kunstklep, aortaprothese, gewrichtsprothese) . Bloedkweken dienen afgenomen te worden op dag 1 en 2 na verwijdering van de lijn. Indien de BK positief blijft (> 24 uur) na verwijderen van de lijn dient alsnog met glycopeptide behandeling gestart te worden.

Geïnfecteerde thrombus

CNS bacteriëmie bij een patiënt met een centrale lijn en een bewezen thrombus in de vene wil niet per definitie zeggen dat er sprake is van septische thrombophlebitis. De patiënten met een thrombus krijgen na verwijderen van de centrale lijn nog 7 dagen een glycopeptide. Er dienen bloedkweken op dag 1 en dag 2 na verwijderen van de centrale lijn te worden genomen en ook 48 uur na stoppen van de intraveneuze antibiotica, ongeacht de aan- of afwezigheid van koorts!

  1. Definitie geïnfecteerde thrombus:
    • Wanneer > 24 uur na verwijderen van de Hickman (dus nog tijdens behandeling met glycopeptide) nog positieve bloedkweken aanwezig zijn 
    • Bij recidief bacteriëmie na verwijderen van de lijn en stoppen van de antibiotica 
    • Bij purulente exit site of ontsteking van het onderhuidse getunnelde traject bij een patiënt met radiologisch gedocumenteerde thrombus 
  2. Therapie geïnfecteerde thrombus:
    • 6 weken antibiotische behandeling, waarvan minimaal 2 weken intraveneus en zolang de patiënt neutropeen is 
    • Na 2 weken intraveneuze behandeling, goede klinische respons en negatieve bloedkweken sinds > 7 dagen kan orale behandeling volgen. Orale middelen die vaak nog werkzaam zijn: doxycycline, clindamycine, linezolid en fucidinezuur.
  3. Indien mogelijk (cave interacties met andere geneesmiddelen) en op voorwaarde dat er geen resistentie tegen rifampicine is aangetoond wordt rifampicine aan bovenstaande therapie toegevoegd (2x 450mg per dag) voor de gehele duur van de behandeling.

Beleid bij typhlitis

In eerste instantie wordt gestart met meropenem. Indien de inventarisatiekweken schoon zijn kan na 72 uur meropenem omgezet worden naar amoxycilline/clavulaanzuur 4 dd 1,2 gram. Hiermee worden anaeroben en amoxicilline gevoelige enterococcen adequaat behandeld en de SDD prophylaxe onderdrukt gram negatieve microorganismen.

Let op: Zodra de SDD kweken ondanks behandeling met SDD groei van gram-negatieve microorganismen toont wordt meropenem herstart en de amoxycilline/clavulaanzuur gestopt. Bij bacteriëmie met resistente microorganismen met typhlitis als waarschijnlijke bron (bijv. amoxicilline resistente enterococcus faecium) wordt met gerichte antibiotische behandeling doorgegaan tot herstel neutropenie en klinische genezing van de typhlitis. Middel van 1e keus vancomycine.