Antistollingsmedicatie

Versie:
2
Publicatiedatum:
1 februari 2017

Laag moleculair gewichtsheparine (LMWH)

Eén van de standaardbehandelingen voor VTE is LMWH, vooral in de setting van een maligniteitsgeassocieerde VTE. In het Erasmus MC is gekozen voor Nadroparine (Fraxiparine® of Fraxodi®). Deze behandeling kan subcutaan gegeven worden, waarbij de huisarts, de wijkverpleegkundige, de patiënt zelf of een familielid van de patiënt de injecties toedient. De dosering is standaard volgens onderstaande table.
Voor elke gebruikelijke dosis is een wegwerpspuit in de handel.

Tabel 1   De in Nederland geregistreerde LMWH voor preventie en behandeling van VTE

LMWH

Merknaam

Profylaxe VTE

Behandeling VTE

nadroparine

Fraxiparine®/
Fraxodi®

1 dd 2850 aXa IE
1 dd 5700 aXa IE*

1 dd 171 aXa IE/kg s.c. (alternatief: 2dd 86 aXa IE/kg) , d.w.z.:

     

< 40 kg
40-49 kg
50-69 kg
70-89 kg
> 90 kg 

2 dd 86 aXa IE/kg
2 dd 3.800 aXa IE
1 dd 11.400 aXa IE
1 dd 15.200 aXa IE
1 dd 19.000 aXa IE

dalteparine

Fragmin®

1 dd 2500 E
1 dd 5000 E*

1 dd 200 E/kg s.c. , d.w.z.:

     

<55 kg:
55-65 kg:
65-85 kg:
>85 kg:

1 dd 200 E/kg
1 dd 12.500 E
1 dd 15.000 E
1 dd 18.000 E

enoxaparine

Clexane®

1 dd 20 mg
1 dd 40 mg*

1 dd 1,5 mg/kg s.c. of 2 dd 1 mg/kg s.c.

tinzaparine

Innohep®

 

1 dd 175 aXa/kg s.c., d.w.z.:

     

< 60 kg:
60-80 kg:
> 80 kg:

1 dd 175 aXa/kg
1 dd 14.000 IE
1 dd 18.000 IE

* hoog risico profylaxe

Let op: Er bestaat een groot verschil tussen Fraxiparine® 0,8 ml en Fraxodi® 0,8 ml, namelijk 7600 AXa-IE versus 15.200 AXa-IE.
Bij het voorschrijven dient het gewenste preparaat goed opgeschreven te worden.

Laboratoriumcontrole

Er hoeft geen routinematig onderzoek te worden verricht bij het gebruik van LMWH.
Wel spiegel controle nodig bij

  • Zwangerschap
  • Kreatinineklaring < 30 ml/min
  • Obesitas BMI > 30 kg/m2
  • Nierinsufficiëntie
  • Er dient een spiegel te worden bepaald 4 uur na subcutane toediening.
    Bij eenmaal daags dosering wordt gestreefd naar een anti-Xa spiegel van 1.0-2.0 U/ml en bij tweemaal daagse toediening van 0.6-1.0 U/ml.

Uitzondering: zwangeren en hartkleppen

Contra-indicaties LMWH

  • Overgevoeligheid voor LMWH (Advies: probeer een ander preparaat bij huidreacties)
  • Actieve bloeding
  • Ernstige nierinsufficiëntie 30 ml/min (voorkeur voor ongefractioneerde heparine)
  • Heparine geinduceerde Trombocytopenie (HIT)

Ongefractioneerde heparine (UFH)

Onder bepaalde omstandigheden gaat de voorkeur uit naar ongefractioneerde heparine dat makkelijker te couperen is.
Ongefractioneerde heparine wordt gebruikt bij patiënten die een indicatie voor therapeutisch heparine hebben én:

  • diepe trombocytopenie (met transfusies trombocyten > 40 x 109/l houden)
  • op zeer korte termijn ingrepen moeten ondergaan zoals lumbaalpuncties, plaatsen centraal veneuze katheter, etc.
  • levensbedreigende longembolie.

De initiële oplaaddosis en de vervolgdosis ongefractioneerde heparine is weergegeven in onderstaande tabel 2. Na 6 uur wordt de APTT gecontroleerd en wordt de dosis zonodig aangepast aan de hand van tabel 3 (Bron: richtlijnendatabase.nl)
De streefwaarde is een APTT ratio van 1.9 – 2.3, gebaseerd op de daarbij behorende therapeutische range van de anti-Xa-spiegel (0.3-0.7 U/ml).

Dit is een algemene richtlijn waarvan op klinische gronden afgeweken kan worden.

*Bolus toediening d.m.v. ampul heparine 5000IE=5ml
**Ter voorkoming van verdunningsfouten hiervoor de RTU flacon heparine 25000 IE = 50 ml voorschrijven.
Controleer 6 uur na de initiële dosis de APTT ratio (Hemostase laboratorium Erasmus MC is 24 uur per dag bereikbaar via 06-14220976)
Streefwaarde is APTT ratio van 1,9-2,3

Tabel 2  Initiële dosis ongefractioneerde heparine i.v.

Gewicht (kg)

Oplaaddosis (IE)*

Onderhoud (IE/24 uur)**

Pompstand (ml/uur)

< 50

3500

20.000

1,7

50 – 69

5000

25.000

2,1

70 – 89

5000

30.000

2,5

90 – 109

5000

35.000

2,9

> 110

7500

40.000

3,3

Tabel 3  Dosisaanpassing op geleide van APTT ratio

APTT
ratio

Bolus
(IE)

Stop
(minuten)

Dosisverandering
(IE/24 uur)

Volumeaanpassing
(ml/uur)

Volgende
APTT ratio

< 1.5

5000

 

+ 3600

+ 0,3 ml/uur

na 6 uur

1.5 – 1.9

5000

+ 2400

+ 0,2 ml/uur

na 6 uur

1.9 – 2.3

 

volgende dag

2.3 – 2.5

– 2400

– 0,2 ml/uur

volgende dag

2.5 – 2.8

30

– 2400

– 0,2 ml/uur

na 6 uur

> 2.8

60

– 3600

– 0,3 ml/uur

na 6 uur

Bij patiënten die een hoge dosis ongefractioneerde heparine krijgen en geen therapeutische APTT ratio bereiken, wordt geadviseerd om anti-Xa spiegels te meten (therapeutische range hierbij 0,3-0,7 IU/ml).

Beleid bij bloeding

Trombocytenaggregatie remmers (TAR)

Onder de bloedplaatjesremmers vallen de irreversibele remmers: acetylsalicylzuur, clopidogrel en prasugrel. Onder de reversibele remmers vallen ticagrelor, dipyridamol en NSAID’s, zoals Ibuprofen en Naproxen.

In deze richtlijn wordt uitsluitend ingegaan op de middelen die als bloedplaatjesremmer worden toegepast, zie tabel vanuit de Richtlijn Antitrombotisch Beleid 2016.

Groepsnaam

Stofnaam

Aangrijpingspunt

Binding en werkingsduur

Tabel 4 Orale bloedplaatjesaggregatieremmers, werkingsmechanisme en enkele eigenschappen

COX-remmers

Acetylsalicylzuur (Aspirine) of carbasalaatcalcium (Ascal)(in deze tekst algemene term: ASA)

Remmer prostaglandine tromboxaan A2

Irreversibel

Remmer fosfodiesterase

Dipyridamol (Persantin)

verhoogt onder andere cAMP/cGMP in bloedplaatje

Reversibel

T ½ 2 – 3 uur

(zeer zwak effect op bloedplaatjes aggregatie)

ADP receptor/P2Y12 COX-remmers

Clopidogrel (Grevid, Iscover, Plavix, Vatoud)

P2Y12receptorantagonist; Remmer ADP-afhankelijke activatie GPIIb/IIIa-complex

Irreversibel

 

Prasugrel (Efient)

P2Y12receptorantagonist; Remmer ADP-afhankelijke activatie GPIIb/IIIa-complex

Irreversibel

 

Ticagrelor (Brilique)

P2Y12receptorantagonist;
remt ADP-gefaciliteerde P2Y12 afhankelijke bloedplaatjes activatie en -aggregatie

Reversibel

T ½ 7 – 8,5 uur

GPIIb/IIIa receptor              antagonist

Tirofiban (Aggrastat)

 

GPIIb/IIIa-receptor-antagonist

Reversibel

Trombocytenaggregatie remmers (TAR)

Acetylsalicylzuur

  • Remt irreversibel cyclooxygenase en remt de trombocytenaggregatie gedurende de levensduur van de trombocyt (ca. 7 dagen]
  • Dosering: 80-100 mg 1dd. Afhankelijk van de indicatie is een oplaaddosis nodig (300-500 mg)
  • Beleid bij bloeding
  • Operaties

Clopidogrel (Plavix)

  • Remt irreversibel de ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie door interactie met de P2Y12receptor op trombocyten.
  • Dosering: or: 75 mg 1x daags;
  • Oplaaddosis acuut coronair syndroom 300 mg eenmalig
  • Beleid bij bloedingen
  • Operaties

Prasugrel (Efient)

  • Remt irreversibel de ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie door interactie met de P2Y12receptor op trombocyten. Behoort evenals clopidogrel tot de thienopyridines. Er is geen relevante interactie met andere medicijnen.
  • Dosering: 10mg 1dd, Bij een leeftijd ≥ 75 jaar of een lichaamsgewicht van < 60 kg is de onderhoudsdosering 5 mg 1×/dag.
  • Oplaaddosis van 60mg
  • Beleid bij bloedingen
  • Operaties

Ticagrelor (Brilique)

  • Remt reversibel de ADP-afhankelijke trombocytenaggregatie via antagonisme van de P2Y12receptor
  • Dosering: Dag 1: oplaaddosis van 180 mg, vervolgens 90 mg 2×/dag gedurende 12 maanden.
  • Beleid bij bloedingen
  • Operaties

GpIIb-IIIa remmers

Abciximab (ReoPro®)

  • Abciximab een monoclonaal chimeer muis/humaan-antilichaam dat bindt aan de glycoproteïne IIb/IIIa receptor. Het heeft een lange biologische halfwaardetijd; 24 uur na staken van infusie is er nog steeds 50% remming van trombocyten-aggregatie.
  • Abciximab wordt als bolus toegediend vóór een coronaire interventie, gevolgd door een continu infuus gedurende 12 uur.
  • Dosering: iv: 0,25 mg/kg, daarna 0,125 µg/kg/min gedurende 12 uur
  • Beleid bij bloedingen
  • Operaties

Eptifibatide (Integrilin®)

  • Eptifibatide is een reversibele glycoproteïne IIb/IIIa receptor antagonist.
  • Eptifibatide wordt toegediend als bolus, gevolgd door een continu infuus gedurende 24 uur.
  • Dosering: iv: bolusinjectie 180 µg/kg (max. 22.6 mg), direct gevolgd door continue infusie van 2 µg/kg/min (max. 15 mg/uur); gedurende max. 72 uur
  • Beleid bij bloedingen
  • Operaties

Tirofiban (Aggrastat®)

  • Tirofiban is een reversibele glycoproteïne IIb/IIIa receptor antagonist
  • Het wordt toegediend als een bolus, gevolgd door een continu infuus gedurende 24-48 uur, de dosering hangt af van de indicatie
    (LINK farmacotherapeutischkompas.nl)
  • Gedurende de infusie is de trombocytenaggregatie volledig geremd
  • Beleid bij bloedingen:
  • Operaties

Directe Orale Anti Coagulantia (DOAC)

Onder de directe orale anticoagulantia (DOAC) (vroeger: nieuwe orale anticoagulantia of NOAC) vallen de middelen Dabigatran (Pradaxa), Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban(Xarelto) en Edoxaban (Lixiana). 
Deze middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van non-valvulair atriumfibrilleren en VTE.

Voordat een DOAC wordt voorgeschreven dient de arts goed op de hoogte te zijn van de werking en bijwerkingen van de IIa of Xa remmer (zie http://www.knmp.nl/downloads/samenwerken-kennis-delen/ketenzorg/LeidraadNOAC.pdf).
De Erasmus MC richtlijn is grotendeels gebaseerd op deze Leidraad NOACs.

Er bestaat geen medische indicatie om patiënten die goed zijn ingesteld op een vitamine K antagonist (VKA) actief om te zetten naar DOAC-therapie. DOAC-therapie kan worden toegepast bij patiënten bij wie een VKA niet kan worden gebruikt door intolerantie of allergie, co-morbiditeit, co-medicatie of andere redenen, of bij patiënten die niet goed instelbaar zijn op een VKA en/of een labiele INR hebben.

Dabigatran: (merknaam Pradaxa®, firma Boehringer Ingelheim)

Werking:

  • Remt factor IIa (directe trombineremmer)

Indicaties:

  • Preventie veneuze trombose bij electieve totale heup- of knievervanging
  • Preventie van trombo-embolische (TE) complicaties van non-valvulair atriumfibrilleren (voornamelijk herseninfarct) bij patiënten met een hoog risico op een dergelijke complicatie
  • Behandeling van VTE

Niet voorschrijven of terughoudend zijn bij:

  • Bloedingscomplicaties bij Vitamine K-antagonist
  • Verhoogd bloedingsrisico, voorgeschiedenis intracraniële bloeding
  • Kreatinine klaring < 30 ml/min (Vitamine K-antagonist is alternatief)
  • Leeftijd < 18 jaar
  • Zwangeren of het geven van borstvoeding
  • Eerste twee weken na een herseninfarct (verhoogd risico intracraniële bloeding)
  • Kwetsbare ouderen (verhoogd valrisico)
  • Patiënten met een kunsthartklep die een antistollingsbehandeling nodig hebben
  • Belangrijke co medicatie die een significante interactie heeft met Dabigatran zoals Amiodaron, Kinidine, Verapamil zie Farmacotherapeutisch kompas

Voorschrijven:

Dosering:

Preventie veneuze trombose bij electieve totale heup- of knievervanging

  • Start 1-4 uur na ingreep met 110 mg (bij lokale hemostase), daarna 1 dd 220 mg
  • Start 1-4 uur na ingreep met 75 mg (bij lokale hemostase), daarna 1 dd 150 mg, bij kreatinine klaring 30-50 ml/min of leeftijd > 75 jaar of comedicatie (amiodaron, kinidine, verapamil)

Preventie van trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren:

  • Start 2 dd 150 mg
  • Start 2 dd 110 mg bij comedicatie met Verapamil of leeftijd > 80 jaar
  • Overweeg 2 dd 110 mg bij 75-80 jaar, groter bloedingsrisico, gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux, kreatinine klaring 30-50 ml/min

Acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie

  • Geef een therapeutisch dosis LMWH gedurende ten minste 5 dagen dosering LINK dosering.
  • Start na LMWH 2dd 150 mg Dabigatran.
  • Start na LMWH 2 dd 110 mg bij co-medicatie met verapamil of leeftijd > 80 jaar
  • Overweeg 2 dd 110 mg bij kreatinineklaring 30-50 ml/min, leeftijd 75-80 jaar, bij gastritis, oesofagitis, gastro-oesofagale reflux of bij patienten met een verhoogde kans op bloedingen.

Laboratoriumtesten:

  • Het is niet nodig om standaard de mate van antistolling te controleren.
  • Verdunde Trombine Tijd (dTT) en APTT kunnen verlengd zijn maar een normale dTT als APTT sluit een relevante Dabigatranspiegel niet uit!
  • dTT in combinatie met APTT als stollingsbepaling: piekmeting 2-4 uur na inname
  • dTT<15ng/ml en APTT normaal=relevante Dabigatranspiegel onwaarschijnlijk
  • Diagnostische stollingstesten kunnen door Dabigatran beïnvloed worden
Tabel 5. Te verwachten waarden bij gebruik Dabigatran
(van Rijn, 2010; Freyburger, 2011)

 

Piek

Dal

eenmaal daags gebruik van 220 mg

30 tot 450 ng/mL

10 tot 100 ng/mL

tweemaal daags gebruik van 150 mg

60 tot 450 ng/mL

30 tot 225 ng/mL

tweemaal daags gebruik van 110 mg

80 tot 300 ng/mL

40 tot 150 ng/mL

  • Bij overstappen van een parenteraal anticoagulans naar Dabigatran dient Dabigatran te worden gestart 0-2 uur voordat de eerstvolgende dosis van het anticoagulans was gepland of op het moment van staken in geval van continue behandeling
  • Bij overstappen van Dabigatran naar een parenteraal anticoagulans moet 12 uur worden gewacht na de laatste dosis Dabigatran

Omzetten van Vitamine K- antagonist naar Dabigatran

  • Stop Vitamine K-antagonist
  • Start Dabigatran indien INR < 2.0

Omzetten van Dabigatran naar Vitamine-K antagonist

  • Kreatinineklaring > 50 ml/min:

  Start Vitamine K -antagonist
  Bepaal INR op dag 3
  Stop Dabigatran als INR ≥ 2.0

  • Kreatinineklaring 30-50 ml/min:

  Start Vitamine K-antagonist
  Bepaal INR op dag 3
  Stop Dabigatran als INR ≥ 1.8

Beleid bij bloeding
Perioperatief beleid

Apixaban: (merknaam Eliquis®, firma Pfizer)

Werking:

  • Remt factor Xa (directe Xa-remmer)

Indicaties:

  • Preventie veneuze trombose bij electieve totale heup of knievervanging
  • Preventie van trombo-embolische (TE) complicaties van niet-valvulair atriumfibrilleren (voornamelijk herseninfarct) bij patiënten met een hoog risico op een dergelijke complicatie (CHA2DS2-VASc score van ≥ 2)
  • VTE (acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie)

Voorschrijven:

Niet voorschrijven bij:

  • Kreatinineklaring < 30 ml/min
    N.B. de registratietekst is <15 ml/min maar in het Erasmus MC is gekozen voor grens van <30 ml/min
  • Leeftijd < 18 jaar
  • Zwangeren of tijdens het geven van borstvoeding
  • Bloedingscomplicaties bij vitamine K-antagonist
  • Verhoogd bloedingsrisico (bijv. leveraandoening met stollingsstoornissen of voorgeschiedenis intracraniële bloeding)
  • Eerste 2 weken na herseninfarct (verhoogd risico intracraniële bloeding)
  • Kwetsbare ouderen (denk aan bijvoorbeeld aan valneiging)
  • Co-medicatie

Dosering:

  • Preventie veneuze trombose bij electieve totale heup of knievervanging:
    2 dd 2,5 mg; starten 12-24 uur na ingreep
  • Preventie van trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren:
    2 dd 5 mg
    2 dd 2,5 mg bij kreatinineklaring 10-30 ml/min, of bij 2 van de 3 aanwezige kenmerken:

    • Leeftijd ≥ 80 jaar
    • lichaamsgewicht < 60 kg
    • Kreatinine ≥ 133 micromol/L
  • Acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie:
  • 2 dd 10 mg gedurende de eerste 7 dagen, vervolgens 2 dd 5 mg. Bij doorgaan na 6 maanden naar 2 dd 2,5mg.

Laboratoriumtesten:

  • De mate van antistolling hoeft niet routinematig te worden gecontroleerd
  • Anti-Xa spiegel kan 24 uur per dag bepaald worden bij meting van anti-Xa spiegel < 2 uur na inname kan deze foutief normaal zijn
  • Bij een anti-Xa spiegel van <15 ng/ml is een relevante spiegel onwaarschijnlijk.
  • Let op: diagnostische stollingstesten kunnen door Apixaban beïnvloed worden
Tabel 6. Te verwachten waarden bij gebruik van Apixaban

 

Piek

Dal

2,5 mg tweemaal daags

30-153  ng/mL

11-90    ng/mL

5 mg tweemaal daags

59-302  ng/mL

22-177  ng/mL

10 mg tweemaal daags

111-572  ng/mL

41-335  ng/mL

Omzetten van Vitamine-K antagonist naar Apixaban:

  • Stop Vitamine K-antagonist
  • Start Apixaban indien INR < 2.0

Omzetten van Apixaban naar Vitamine-K antagonist:

Let op; INR bepalen vlak voor inname Apixaban (anders fout verhoogde INR!)

  • Start Vitamine K-antagonist
  • Bepaal INR op dag 3
  • Stop Apixaban als INR ≥ 2.0

Overstappen van of naar een andere DOAC kan bij de volgende geplande dosis.

Beleid bij bloeding
Perioperatief beleid

Rivaroxaban: (merknaam Xarelto®, firma Bayer)

Werking:

  • Remt de factor Xa (directe Xa-remmer)

Indicaties:

  • Preventie veneuze trombose bij electieve totale knie- of heupvervanging
  • Preventie van trombo-embolische (TE) complicaties van non-valvulair atriumfibrilleren (voornamelijk herseninfarct) bij patiënten met een hoog risico op een dergelijke complicatie (CHA2DS2-VASc score van ≥ 2)
  • VTE (acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie)

Voorschrijven:

Niet voorschrijven of terughoudend bij:

  • Bloedingscomplicaties bij Vitamine K-antagonist
  • Verhoogd bloedingsrisico (bijv. leveraandoening met stollingsstoornissen of voorgeschiedenis intracraniële bloeding)
  • Kreatinine klaring < 30 ml/min (Vitamine K-antagonist vormt dan een alternatief)
  • Leeftijd < 18 jaar
  • Zwangeren of tijdens het geven van borstvoeding
  • Eerste 2 weken na herseninfarct (verhoogd risico intracraniële bloeding)
  • Kwetsbare ouderen (denk bijvoorbeeld aan valneiging)
  • Comedicatie die een significante interactie heeft met dit middel
    Zie Farmacotherapeutisch kompas

Dosering:

  • Preventie veneuze trombose bij electieve totale knie- of heupvervanging:
    1 dd 10 mg, starten 6-10 uur na operatie mits lokale hemostase is bereikt;
    bij kreatinine klaring 10-30 ml/min 10 mg 1x per 2 dagen
  • Preventie van TE complicaties bij atriumfibrilleren:
  • 1 dd 20 mg
    1 dd 15 mg voorschrijven bij kreatinine klaring 30-50 ml/min, hoog bloedingsrisico, verstorende co-medicatie, leeftijd > 80 jaar
  • Behandeling diepe veneuze trombose of longembolie:
    eerste 3 weken 2 dd 15 mg (zonder LMWH), daarna 1 dd 20 mg

Laboratoriumtesten:

  • Het is niet nodig om routinematig de mate van antistolling te controleren
  • Anti-Xa spiegel als stollingsbepaling; piek 2-4 uur na inname, bij meting van anti-Xa spiegel < 2 uur na inname kan deze foutief normaal zijn
  • Anti-Xa spiegel kan cito aangevraagd worden, ook tijdens diensturen
  • Anti-Xa spiegel < 15 ng/mL = relevante Rivaroxabanspiegel onwaarschijnlijk
  • Let op: diagnostische stollingstesten kunnen door Rivaroxaban beïnvloedt worden
Tabel 7. Te verwachten waarden bij gebruik Rivaroxaban
(Mueck, 2013)

 

Piek

Dal

10 mg

91 tot 195 ng/mL

1 tot 37 ng/mL

20 mg

177 tot 361 ng/mL

9 tot 147 ng/mL

Overstappen van of naar een andere DOAC kan bij de eerst volgende geplande dosis.

Omzetten van Vitamine-K antagonist naar Rivaroxaban

  • Stop Vitamine K- antagonist
  • Start Rivaroxaban indien INR < 2.0

Omzetten van Rivaroxaban naar Vitamine K- antagonist

Let op; INR bepalen vlak voor inname Rivaroxaban (anders fout verhoogde INR!)

  • Start Vitamine K-antagonist
  • Bepaal INR op dag 3
  • Stop Rivaroxaban als INR ≥ 2.0

Bloeding
Perioperatief beleid

Edoxaban: (merknaam Lixiana®, firma Daiichi Sankyo)

Werking:

  • Remt factor Xa (directe Xa-remmer)

Indicaties:

  • Preventie van trombo-embolische (TE) complicaties van niet-valvulair atriumfibrilleren (voornamelijk herseninfarct) bij patiënten met een hoog risico op een dergelijke complicatie (CHA2DS2-VASc score van ≥ 2)
  • VTE (acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie)

Voorschrijven:

Niet voorschrijven bij:

  • Kreatinine klaring < 30 ml/min
  • Leeftijd < 18 jaar
  • Zwangeren of tijdens het geven van borstvoeding
  • Bloedingscomplicaties bij Vitamine K-antagonist
  • Verhoogd bloedingsrisico (bijv. leveraandoening met stollingsstoornissen of voorgeschiedenis intracraniële bloeding)
  • Eerste 2 weken na herseninfarct (verhoogd risico intracraniële bloeding)
  • Kwetsbare ouderen (denk bijvoorbeeld aan valneiging)
  • Belangrijke co-medicatie

Dosering

  • Preventie van TE complicaties bij atriumfibrilleren:
    1 dd 60 mg
    1 dd 30 mg bij kreatinineklaring 30-50 ml/min of lichaamsgewicht ≤ 60 kg of bij combinatie met Cyclosporine, Erytromycine of Ketoconazol.
  • Acute diepe veneuze trombose (arm of been) of longembolie
  • Geef na start LMWH een therapeutische dosis gedurende minstens 5 dagen.
    • Geef 1dd 60 mg
    • Geef 1dd 30 mg bij kreatinineklaring 30-50 ml/min of lichaamsgewicht ≤ 60 kg of bij combinatie met Cyclosporine, Erythromycine of Ketoconazol.

Laboratoriumtesten:

  • De mate van antistolling hoeft niet routinematig te worden gecontroleerd
  • Er is (nog) geen gevalideerde test voor het meten van de spiegel van Edoxaban beschikbaar

Omzetten van Vitamine-K antagonist naar Edoxaban

  • Stop VKA
  • Start Edoxaban indien INR < 2.

Omzetten van Edoxaban naar Vitamine-K antagonist

  • Bij patiënten die 1dd 60 mg gebruiken: Geef Edoxaban 30 mg 1dd samen met VKA. Stop Edoxaban als INR ≥ 2.0.
  • Bij patiënten die 1dd 30 mg gebruiken: Geef Edoxaban 15 mg 1dd samen met VKA. Stop Edoxaban als INR ≥ 2.0.
  • Gebruik geen oplaaddosis Vitamine K-antagonist om snel een stabiele INR te bereiken
  • Tijdens de eerste 14 dagen van gelijktijdige therapie de INR minimaal 3 keer bepalen kort voor inname van de dagelijkse dosis Edoxaban.

Overstappen van of naar een andere DOAC kan bij de eerst volgende geplande dosis.

Beleid bij bloeding
Perioperatief beleid

Voor aanvullende informatie zie ook:

Trombolytische therapie

Trombolytische therapie wordt vooral toegepast bij arteriële trombose, met name bij patiënten met een acuut myocardinfarct, een acute perifere arteriële afsluiting, of het herseninfarct. Voor andere indicaties ontbreken grote gerandomiseerde studies, die toepassing op grote schaal rechtvaardigen. Zo is bij de initiële behandeling van DVT trombolyse niet geïndiceerd.

In vergelijking met heparine is de effectiviteit van trombolytische therapie bij diepe veneuze trombose iets groter. Daar staat echter een veel groter bloedingsrisico tegenover, zodat er geen gunstig effect op de overleving is.
De Nederlandse consensus is dat voor DVT van arm of been trombolyse niet geïndiceerd is.
Voor longembolie wordt routinematige systemische trombolytische therapie niet geadviseerd.

Er zijn een aantal situaties waarin ook in het Erasmus MC trombolytische therapie wordt toegepast:

(Spoed)indicaties voor trombolytische therapie of trombolyse

  • Levensbedreigende longembolie of massale longembolie en hemodynamische instabiliteit.
  • Bij geselecteerde patiënten met DVT, zoals bij massale ileofemorale DVT met risico van secundair gangreen van de extremiteit, evt. kan dit gebeuren in combinatie met trombus fragmentatie en trombectomie.                                                                                  

Contra-indicaties trombolytische therapie of trombolyse

  • Manifeste of recente bloeding
  • Chirurgische ingreep < 2 weken geleden
  • Hemorragische diathese
  • Trombocytopenie die niet met trombocytentransfusies > 60 x 109/l te houden is
  • Recent CVA (<3 maanden) of intracraniële maligniteit
  • Traumatische hartmassage
  • Recente punctie in niet afdrukbaar bloedvat
  • Zwangerschap
  • Recent trauma 
  • Ernstige arteriële hypertensie (diastolisch > 110 mmHg of systolisch > 190 mmHg) 
  • Ulceratieve gastro-intestinale aandoeningen of oesophagusvaricesbloeding (<3 maanden)
  • Retinopathie door diabetisch mellitus of hypertensie

Behandelschema

  1. Start met bolus ongefractioneerde heparine 5000 E i.v. (Dit kan ook gegeven worden in afwachting van het besluit om trombolyse uit te voeren)
  2. 10 mg rtPA (alteplase) oplaaddosis in 2 minuten
  3. Vervolgens 90 mg rtPA in 2 uur.

NB:

  • Totale dosis maximaal 1.5 mg/kg, dus dosis aanpassen bij gewicht < 66 kg
  • Na trombolyse ongefractioneerde heparine geven volgens de standaardrichtlijnen (ratio 1.9 – 2.3)  ongefractioneerde heparine    
  • Geen LMWH geven in verband met een verhoogd bloedingsrisico door trombolytische behandeling en de langere werkingsduur van LMWH
  • Bij een verlengde APTT t.g.v. trombolytische therapie, controle a 6 uur
  • Na 5 dagen start orale antistolling.
    Heparine pas staken indien INR gedurende tenminste 2 opeenvolgende dagen tussen 2.0 en 3.0 is

Laboratoriumcontrole

  • Bepaal APTT, PT, fibrinogeen, D-dimeer, antiplasmine na 2 en 6 uur.

Vitamine K-antagonisten

Fenprocoumon (Marcoumar®) en Acenocoumarol zijn de in Nederland geregistreerde Vitamine K antagonisten. Acenocoumarol heeft een korte halfwaardetijd en is daarom vooral geschikt voor patiënten bij wie de antistolling regelmatig onderbroken moet worden. Voor de overige patiënten verdient fenprocoumon de voorkeur, omdat dit stabielere antistolling geeft. De eigenschappen en startdoses staan in tabel 8.

 * Bij proteïne C of S deficiëntie een lagere startdosis geven in verband met de kans op het ontstaan van huidnecrose.** Of relatieve contra-indicatie. 

Tabel 8  Coumarines
Kunst van het Doseren van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT)

 

Fenprocoumon(Marcoumar®)

<70 jaar

Fenprocoumon (Marcoumar®)

≥70 jaar**

Acenocoumarol 

<70 jaar

Acenocoumarol

≥70 jaar**

Sterkte tabletten (mg/tablet)

3 mg

3 mg

1 mg

1 mg

T ½

150 uur

150 uur

14 uur

14 uur

Startdosis* (aantal tabletten)

       

1e dag

4 tabletten

3 of 2 tabletten

6 tabletten

4 of 3 tabletten

2e dag

2 tabletten

1 tablet

4 tabletten

2 tabletten

3e dag

1 tablet

½ tablet

2 tabletten

1 tablet

4e dag

op geleide van INR

op geleide van INR

op geleide van INR

op geleide van INR

Bij het opnieuw opstarten van een Vitamine K- antagonist kan naar aanleiding van de gebruikte dosering eerder de startdosering bepaald worden, eventueel in overleg met de trombosedienst.

Voor de controle van het effect wordt in het Erasmus MC de protrombinetijd (PT) gebruikt. Deze wordt uitgedrukt in INR. Indicaties voor orale antistolling en de bijbehorende streefwaarden in INR staan in tabel 9.

Tabel 9 Indicaties voor orale antistolling en bijbehorende streefwaarden INR
Kunst van het Doseren Federatie van Nederlandse Trombosediensten

Eerste intensiteitgroep
Therapeutische INR 2.0 – 3.0

Tweede intensiteitgroep
Therapeutische INR 2,5 – 3,5

Atriumfibrilleren (met of zonder embolie)

Mechanische kunstklep met risicofactoren

Mechanische aortaklepprothese, nieuwe generatie zonder risicofactor (zie hartkleppen,)

Primaire en secundaire preventie arteriële trombo-embolie

Veneuze trombo-embolie, inclusief bij antifosfolipide antistoffen.

Mechanische mitralisklepprothese

Recidief veneuze trombose-embolie optredend in periode zonder antistolling

Mechanische aortaklepprothese, oude generatie

Primaire en secundaire preventie veneuze trombo-embolie.

Mechanische aortaklepprothese, nieuwe generatie met risisicofactor. (Zie hartkleppen )

CVA, TIA

Mechanische triscuspidaalklepprothese

 

Perifeer arterieel vaatlijden

 

Vaatchirurgische prothese

 

Recidief veneuze trombo-embolie onder adequaat ingestelde orale antistollingsbehandeling

De werking van coumarine derivaten wordt beïnvloed door interacties met andere medicijnen, die zowel versterkend als remmend kunnen werken. Bij gelijktijdig gebruik dient dit te worden gemeld aan de trombosedienst.
Een actuele lijst met interacties is te vinden op de website van de Federatie Nederlandse Trombosediensten (www.FNT.nl/behandeling/cumarine-interacties.html)

Bloeding onder VKA: 

Bridging LINK

Spoed-OK LINK

Doseren VKA in het ziekenhuis

Toepassingsgebied

Doseren van klinisch opgenomen patiënten die acenocoumarol of fenprocoumon gebruiken met een streefgebied van 2,0-3,0 of 2,5-3,5. Het doseerschema is voor beide streefgebieden geschikt en leidt naar een INR tussen 2,0 en 3,5.

Begrippen en afkortingen

2D: dubbele dosis: dubbele van gemiddelde dosering van afgelopen 3 dagen: dus bij 3-3-2; 2D=5
½D: halve dosis: helft van gemiddelde dosering van afgelopen 3 dagen: dus bij 3-3-2; ½D=1
HC: hercontrole
Tab: tablet(ten)
Oud: Dosis van afgelopen 3 dagen. Als de patiënt een 0-dosering of 2D-dosering kreeg bij een hoge of lage INR moet hiervoor verder teruggekeken worden.
Oud+1: 1 tablet meer dan de laagste dosis van de dosering van de afgelopen 3 dagen
Oud-1: 1 tablet minder dan de hoogste dosis van de dosering van de afgelopen 3 dagen
VitK: Vitamine K, in principe oraal geven, werkt na 6 uur, maximaal na 24-48 uur.

LET OP: Kort postoperatief of na trauma bij INR>4 eerder 0-dosering en eerder of meer vitK geven i.v.m. het hoge bloedingsrisico.

1a. Opstart vitamine K antagonisten bij volledig nieuwe patiënt

Acenocoumarol:          Leeftijd <70jr: 6-4-2, HC na 2 of 3 dagen
                                      Leeftijd >70jr: 4-2-1, HC na 2 of 3 dagen

Fenprocoumon:           Leeftijd <70jr: 4-2-1, HC na 2 of 3 dagen
                                      Leeftijd >70jr: 2-1-0,5, HC na 2 of 3 dagen

Doseerschema bij eerste INR: HC na 2 of 3 dagen 

INR

Aceno 6-4-(2)

Aceno 4-2-(1)

Fenp 4-2-(1)

Fenp 2-1-(0,5)

HC

1,0-1,9

5-4-3

3-2-2

2-1-1

1,5-1-1

2-3 dagen

2,0-2,9

3-3-2

2-2-1

1-0,5-1

0,5-0,5-1

3 dagen

3,0-3,9

2-2-2

1-2-1

0,5-0,5-1

0-0,5-0,5

3 dagen

4,0-4,9

1-2-2

1-1-1

0-0,5-0,5

0-0-0,5

3 dagen

5,0-5,9

0-1-2

0-1-1

0-0-0,5

0-0-0

2-3 dagen

6,0-8,0

0-1

0-0

0-0 + 3mg vitK

0-0 + 3mg vitK

2 dagen

>8

0

0 + 2mg vitK

0 + 2x 5mg vitK

0 + 2x 5mg vitK

1 dag

1b Opstart bij patiënt die al eerder vitamine K antagonisten gebruikt heeft

Acenocoumarol:
Dag 1: dubbele dosis van gemiddelde vroegere dosering, dag 2: vroegere dosering starten met het hoogste aantal tab. HC na 2 of 3 dagen.
Voorbeeld: patiënt die 2-3-2-2-3 gebruikte, start met 5-3-2.

Fenprocoumon:
Dag 1 en dag 2: dubbele dosis van gemiddelde vroegere dosering, dag 3: vroegere dosering starten met het hoogste aantal tab. HC na 2 of 3 dagen.
Voorbeeld: patiënt die 0,5-0,5-1-0,5-1 gebruikte, start met 1,5-1,5-1.

Doseerschema bij eerste INR: Zie hieronder bij Vervolgdosering.

2a. Vervolgdosering acenocoumarol na opstarten of bij al ingestelde patiënten 

INR

Dag1

Dag2

Dag3

Bijv na 3-3-2

HC

<1,6

2D

Oud+1

Oud+1

5-4-3

2-3 dagen

1,6-1,9

Oud+1

Oud

Oud

3-3-3

3 dagen

2,0-3,4

Oud

Oud

Oud

3-3-2

3-7 dagen*

3,5-4,9

Oud-1

Oud

Oud

2-2-3

3 dagen

5,0-5,9

½D

Oud-1

Oud-1

1-2-2

3 dagen

6,0-8,0

0

Oud-1

Oud-1

0-1-2

2-3 dagen

>8

0 + 2mg vitK

Oud-2

 

0-1

1-2 dagen

Let op:
Bij lage dosering <1,5 tab/dag: dosering minder verlagen/verhogen
Bij hoge dosering >4 tab/dag: dosering meer verlagen/verhogen
*Bij 2x goede INR en stabiele klinische situatie kan HC na 7 dagen

2b. Vervolgdosering fenprocoumon na opstarten of bij ingestelde patiënten

Let op: Effect van dosisverandering is pas na 5 dagen duidelijk, prik na 2-3 dagen om de trend te zien. Houd er rekening mee dat een stijgende INR verder zal stijgen en een dalende INR verder zal dalen.

2b. Vervolgdosering fenprocoumon na opstarten of bij ingestelde patiënten 

INR

Dag1

Dag2

Dag3

Bijv na 1-0,5-1

HC

<1,6

2D

2D

Oud+0,5

1,5-1,5-1

2-3 dagen

1,6-1,9

Oud+0,5

Oud

Oud

1-1-1

3 dagen

2,0-3,4

Oud

Oud

Oud

1-0,5-1

3-7 dagen*

3,5-4,9

Oud-0,5

Oud

Oud

0,5-0,5-1

3 dagen

5,0-5,9

0

0

Oud-0,5

0-0-0,5

3 dagen

6,0-8,0

0 + 2 mg vitK

0

0

0-0-0

2-3 dagen

>8

0 + 5 mg vitK

0

 

0-0

1-2 dagen

Let op:
Bij lage dosering <0,7 tab/dag: dosering minder verlagen/verhogen
Bij hoge dosering >2tab/dag: dosering meer verlagen/verhogen
*Bij 2x goede INR en stabiele klinische situatie kan HC na 7 dagen

Beleid bij bloedingen

  1. Bepaal INR
  2. Dosering bij niet-ernstige bloeding:
    Acenocoumarol: 1 dag 0, volg verder bovenstaand schema. Bij INR>5: ook 5 mg vitK
    Fenprocoumon: 1 dag 0 + 5 mg vit K, volg verder bovenstaand schema. Bij INR>5: 10 mg vitK, zonodig volgende dag herhalen.
  3. Let op risico van intracraniële bloeding bij trauma capitis
  4. Dosering bij ernstige of levensbedreigende bloeding, spoedingrepen:
    Overleg hematoloog over toedienen protrombinecomplex (CoFact, Beriplex of Octaplex)
    Acenocoumarol: eenmalig 10 mg vitK en 2 dagen 0
    Fenprocoumon: 2 dagen 10 mg vitK en 3 dagen 0