Stamceltransplantatie

Publicatiedatum:
13 september 2019

Indicaties stamceltransplantatie (SCT)

Allogene stamceltransplantatie

AML 
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie

* Afhankelijk MRD na 2e kuur (in en volgens H150). Bij favorable NPM1+ AML alleen indicatie voor alloSCT wanneer moleculair (NPM1) positief na 2 kuren. Bij intermediate risk AML alleen indicatie voor alloSCT wanneer moleculair (NPM1) of flow MRD positief na kuur 2. 
** Vereiste: voorafgaande remissie duur van tenminste 6 mnd, interval t.o.v. eventuele voorafgaande autoSCT van tenminste 6 mnd.

Let op eventuele inclusie in studies (H145 en H148)

1e lijn favorable*, intermediate* en adverse risk volgens ELN 2017  CR1
≥ 2e lijn ** n.v.t. CR2/3
(BM remissie vereist; géén extramedullaire AML; PB hoeft niet volledig hersteld)
MDS
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
*Indicatie kan overwogen worden indien refractaire neutropenie en/of trombopenie en/of anemie en geen kandidaat/mogelijkheid voor andere therapeutische opties. Anders eventueel in de 2e lijn. NB bij MDS Int-1 met slecht risico cytogenetica en/of blasten tot 10% upfront alloSCT overwegen en bespreken. 
**Wanneer indicatie voor intensieve chemotherapie is de consolidatie afhankelijk van de risico- en MRD status zoals gedefinieerd in het H150 protocol (conform AML).
*** Vereiste: voorafgaande remissie duur van tenminste 6 mnd, interval t.o.v. eventuele voorafgaande autoSCT van tenminste 6 mnd. 
1e lijn Low/intermediate-1 risk volgens IPSS of zeer laag/laag/intermediair volgens IPSS-R*

Intermediair-2/poor risk volgens IPSS of hoog/zeer hoog volgens IPSS-R**

<10% blasten (BM)

Overweeg upfront bij  < 10% blasten (BM) anders in CR1 na inductie- en consolidatie chemotherapie (of evt. hypomethylerende therapie)

≥ 2e lijn*** n.v.t. CR2/3
ALL
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie

* Alleen matched sibling en ≥ 10/10 MUD.  
** Matched sibling, ≥ 10/10 MUD en CB

volgens richtlijn ALL

1e lijn intermediair*, hoog** CR1
> 2e lijn n.v.t. CR2/3
Indolent NHL
     
1e, 2e lijn geen indicatie
≥ 3e lijn n.v.t. tenminste responsieve ziekte
MCL
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
* Na 1e lijnsbehandeling inclusief autoSCT
1e lijn geen indicatie
2e lijn* nvt tenminste PR
CLL
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie

*Overwegingen voor allogene stamceltransplantatie
Indien patiënt voldoet aan de volgende criteria:
1. Hoog risico CLL (aanwezigheid van del (17p) en/of TP53-mutatie of del (11q) bij recidief/refractaire CLL na chemo-immunotherapie OF refractaire CLL tijdens kinaseremmers)
2. Een lage kans op 2-jaar NRM (factoren die dit beïnvloeden zijn hogere leeftijd, slechte ‘WHO performance’-score, geen 10/10 HLA-gematchte donor en vrouwelijke donor voor mannelijke patiënt en comorbiditeit)

Volgens richtlijn CLL

vanaf 2e lijn* hoog risico CR, PR en < 50% beenmerginfiltratie
Multipel myeloom
     

*hoog risico gedefinieerd als patiënten met een vroeg recidief (na 6 maanden en binnen 18 maanden) na autologe PBSCT 

Volgens richtlijn MM

1e lijn geen indicatie  
2e lijn – te overwegen hoog risico* ≥ PR
CML
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie

* Als onvoldoende respons een reden is om naar derdelijnstherapie over te gaan moet bij geschikte patiënten HLA-typering van de patiënt en eventuele broers of zussen verricht worden voor eventuele alloSCT indien opnieuw onvoldoende respons bereikt
wordt. Wanneer de respons echter goed is, kan afgezien worden van het uitvoeren van een transplantatie.

**Alleen bij uitblijven van een acceptabele respons moet een allogene stamceltransplantatie verricht worden. 

NB een alloSCT dient ook overwogen te worden bij patienten met diepe cytopenieën die niet adequaat behandeld kunnen worden met een TKI.

Volgens richtlijn CML

1e chronische fase indien falen op 3e lijns TKI*
Acceleratie fase** of blastencrisis n.v.t. 2e chronische fase en
BM ≤ 5% blasten
geen extramedullaire ziekte
PB hoeft niet hersteld
CMML
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
Evt. inductiebehandleing afhankelijk van percentage blasten, leucocytenaantal, miltgrootte en cellulariteit beenmerg. Upfront alloSCT te overwegen bij < 10% blasten in het beenmerg (CMML 0 en 1). 
n.v.t.  Itzykson score intermediair en hoog

 

     
MF
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
Zo mogelijk in H134 studieverband 
nvt*

volgens  DIPSS Plus
Intermediair-2 en
hoog risico

nvt
Aplastische anemie
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
* Alleen matched sibling; leeftijdsgrens t/m 40 jaar in 1e lijn. Te bespreken voor patiënten van 41 t/m 50 jaar (afhankelijk comorbiditeit).
> 50 jaar IST in 1e lijn en alloSCT reserveren voor evt. 2e lijns behandeling
** Matched sibling, ≥ 10/10 MUD voor alle leeftijden t/m 70 jaar
***CB voor alle leeftijden t/m 70 jaar       
1e lijn* SAA; VSAA n.v.t.
2e lijn** n.v.t. n.v.t.
3e lijn*** n.v.t. n.v.t.
Diffuus grootcellig NHL
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
* Getransformeerd DLBCL na 1e lijns behandeling inclusief autoSCT; indicatie autoSCT echter geen autoloog transplantaat beschikbaar
** Overige DLBCL na 2e lijns behandeling inclusief autoSCT
1e lijn geen indicatie  
2e lijn* n.v.t. ≥ PR
3e lijn** n.v.t. ≥ PR
T-cel NHL
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
* Recidief na autoSCT in 1e lijn of vroeg recidief na chemotherapie
1e lijn geen indicatie  
2e lijn*/** n.v.t. ≥ PR
Hodgkin lymfoom
Behandelingslijn Risicostatus Vereiste remissie
* Recidief na autoSCT
1e, 2e lijn geen indicatie  
≥ 3e lijn* n.v.t. responsieve ziekte

Autologe stamceltransplantatie

Acute leukemie 
Diagnose Behandelingslijn Risicoscore Remissie
* Afhankelijk van MRD na 2e kuur. 
AML 1e lijn, in/volgens H150  Favorable*, intermediate* CR1
ALL Geen indicatie
(N)HL 
Diagnose Behandelingslijn Risicoscore Remissie
Folliculair NHL geen indicatie n.v.t.  
Grootcellig NHL 1e lijn: geen indicatie n.v.t.  
  2e lijn n.v.t. tenminste PR
M. Hodgkin 2e lijn n.v.t. niet progressief
MCL 1e lijn  n.v.t. tenminste PR
Multipel myeloom 
Behandelingslijn Risicoscore Remissie

* Na HDM
** Indien niet eerder HDM gehad waaronder patienten die in  H95 studieverband behandeld zijn – H114. Verder dient bij patiënten die minimaal 24 (36 indien er onderhoudstherapie met lenalidomide werd gegeven) maanden in remissie zijn geweest na een autologe stamceltransplantatie kan een tweede autologe stamceltransplantatie overwogen te worden. 

1* n.v.t. niet gespecificeerd
>2** n.v.t. niet gespecificeerd

Klik hier voor Brief: verwijzing patiënt voor stamcelaferese en ASCT.

Criteria

Leeftijd en type SCT

  • autoSCT t/m 70 jaar voor alle indicaties behalve het mantelcellymfoom daar bij MCL > 65 jaar mogelijkheden voor effectieve behandeling voor 1e lijn en recidief in studieverband beschikbaar zijn
  • alloSCT t/m 70 jaar voor alle indicaties

» de leeftijdsgrens voor alloSCT is van toepassing op iedere type donor en iedere stamcelbron
» Voor patiënten > 65 jaar wordt een maximale HCT-CI score van ≤ 5 punten aangehouden.

Inclusiecriteria

  • Performance: WHO ≤ 2.
  • Longfunctie: VC, FEV1, DLCOc allen ≥ 50%.
  • Hartfunctie: ejectiefractie ≥ 45%.
  • Leverenzymen: ≤ 2.5 x bovenwaarde van bilirubine en transaminases.
  • Nierfunctie: kreatinineklaring ≥ 40 ml/minuut.
  • Bepaal EBMT score en HCT-CI. Bij AML in CR1 ook de integrated risk score berekenen 

Transplantatierisicoscore

AlloSCT non-relapse mortality risk score; Seattle HCT-Comorbidity Index
Comorbidity Definitions of comorbidities included in the new HCT-CI HCT-CI weighted scores Score
Arrhythmia Atrial fibrillation or flutter, sick sinus syndrome, or ventricular arrhythmias 1  
Cardiac Coronary artery disease a, congestive heart failure, myocardial infarction, or EF ≤ 50% 1  
Inflammatory bowel disease Crohn disease or ulcerative colitis 1  
Diabetes Requiring treatment with insulin or oral hypoglycemics but not diet alone 1  
Cerebrovascular disease Transient ischemic attack or cerebrovascular accident 1  
Psychiatric disturbance Depression or anxiety requiring psychiatric consult or treatment 1  
Hepatic, mild Chronic hepatitis, bilirubin > ULN to 1.5 x ULN, or AST/ALT > ULN to 2.5 x ULN 1  
Obesity Patients with a body mass index > 35 kg/m2 1  
Infection Requiring continuation of antimicrobial treatment after day 0 1  
Rheumatologic SLE, RA, polymyositis, mixed CTD, or polymyalgia rheumatica 2  
Peptic ulcer Requiring treatment 2  
Moderate/severe renal Serum creatinine > 177 µmol/L, on dialysis, or prior renal transplantation 2  
Moderate pulmonary DLco and/or FEV1 66%-80% or dyspnea on slight activity 2  
Prior solid tumor Treated at any time point in the patient’s past history, excluding nonmelanoma skin cancer 3  
Heart valve disease Except mitral valve prolapse 3  
Severe pulmonary DLco and/or FEV1 ≤ 65% or dyspnea at rest or requiring oxygen 3  
Moderate/severe hepatic Liver cirrhosis, bilirubin > 1.5 x ULN, or AST/ALT > 2.5 x ULN 3  
    Total score:  
EBMT risk score
      score
* Disease stage is classified for each main disease category, as follows.
Early disease stage (0) includes: acute leukemia transplanted in 1st complete remission, myelodysplastic syndrome transplanted either untreated or in 1st complete remission, chronic myeloid leukemia in 1st chronic phase, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma transplanted untreated or in 1st complete remission.
Intermediate disease stage (1) includes: acute leukemia in 2nd complete remission, chronic myeloid leukemia in all other stages than chronic phase or blast crisis, myelodysplastic syndrome in 2nd complete remission or in partial remission, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma in 2nd complete remission, in partial remission or stable disease.
Late stage disease (2) includes: acute leukemia in all other disease stages, chronic myeloid leukemia in blast crisis, myelodysplastic syndromes in all other disease stages and multiple myeloma and lymphoma in all other disease stages than those defined as early or intermediate. Stage is not applicable for patients with aplastic anemia.
** Not applicable in CR1.
Age of patient < 20y
20-40y
> 40y
0
1
2
 
Histocompatibility HLA- id sibling
Other
0
1
 
Donor recipient gender combination Other
Female donor for male recipient
0
1
 
Disease stage* Early
Intermediate
Late
0
1
2
 
Time interval from diagnosis to SCT** < 12 months
> 12 months
0
1
 
    Total score:  

 

Prognostic subgroup EBMT-score Seattle HCT-CI
Good  (NRM: 10-15%) 0 points 0
Intermediate (NRM: 15-25%) 1-2 points 1-2
Poor   (NRM: 30-40%) ≥ 3 points ≥ 3

Stamcelbron

Stamcelbron

Voorkeur voor perifeer bloed (ook bij MUD).
Cord blood indien geen MUD beschikbaar, of indien niet beschikbaar binnen redelijke termijn (< 2 maanden indien urgente SCT geïndiceerd). Wanneer cord blood niet haalbaar is bijv. in geval van onvoldoende TNC of HLA antistoffen of na eerdere rejectie van een cord blood transplantaat kan transplantatie met een haploidentieke donor worden overwogen. 

Uitzonderingen:

  • aplastische anemie (voorkeur voor beenmerg)
  • geen BM i.g.v. allo-SCT waarbij ook nog erydepletie zal moeten plaatsvinden

Matching

Voor criteria t.a.v. matching: zie SOP allogene stamceltransplantatie op KMS en aanbevelingen selectie gematchte onverwante stamceldonoren beschikbaar op de HOVON website. 

Donorkeuze

Zie KIS: ALLOGENE (FAMILIE) HPC DONOR.

Stamcelmobilisatie en stamcelcollectie

Stamcelmobilisatie en stamcelcollectie
1) START Filgrastim Bij poliklinische kuren: vanaf 4 dagen na het einde van de chemotherapie
Bij intensieve klinische kuren: vanaf granulo’s ≥ 0.5 x 109/l
2) STOP Filgrastim Laatste dag van de aferese       
3) DOSIS Filgrastim 2 x 5μg/kg per dag s.c.
4) TIJDSTIP van toediening Filgrastim 2 x daags à 12 uur, voor en na aferese
De tijd tussen toediening van G-CSF en start van de aferese dient minimaal een uur te bedragen
5) START AFERESE INDIEN:
WBC > 2.0 x 109/L  en > 20 x 106 ­/L CD34+ in PB.
6) VOORWAARDEN TRANSPLANTAAT Streven naar:
AUTOLOOG: CD34+ > 3.5 x 106/kg 
ALLOGEEN:  CD34+ minimaal 2.0-5.0 x 106/kg voor een onbewerkt transplantaat  en maximaal 10 x 106/kg.                      
7) AANTAL AFERESES Maximaal 4 afereses
8) Uitsluitend bij patiënten met NHL/HL/MM:
Indien onvoldoende mobilisatie bij filgrastim

Indien CD34+ in PB tussen dag 10 en 12   < 20 x 106 ­/L
en niet verder stijgt en WBC > 2.0 x 109/L en niet verder stijgt: Plerixafor toevoegen aan G-CSF.

Dosering: dosis bij lichaamsgewicht <= 83 kg: 20 mg/dag (= 1 ampul); dosis bij lichaamsgewicht > 83 kg: 0.24 mg/kg/dag; zn aanpassen aan de nierfunctie. 

Tijdstip toediening: 6-11 uur voor geplande stamcelverzameling (praktisch: 22:00 avond voorafgaand aan de stamcelfaferese). Ferese volgende dag. NB wel eerst CD34+ bepalen.

Indien geen CD34 positieve cellen worden gemobiliseerd: geen indicatie voor een 2e toediening. 

Indien onvoldoende stamcellen worden verzameld: indicatie voor 2e plerixafor toediening (EN doorgaan met G-CSF). 

Indien stamcelmobilisatie op deze wijze niet lukt, overweeg dan na 10-14 dagen hernieuwde poging middels donor stamcelmobilisatie schema waarbij op dag +4 plerixafor wordt toegediend (dag +5 CD34 bepalen). 

NB: Eventuele andere schema’s/doseringen m.b.t. de dosering van G-CSF welke in studieprotocollen staan worden “overruled” door bovenstaande afspraken.

Klik hier voor een handleiding hemaferese.

Allogene stamceldonor
Start Filgrastim Dag – 5 t/m laatste dag van de aferese
Dosis Filgrastim 2x 5 µg/kg per dag s.c. à 12 uur
Start aferese Dag –1 van PSCT
NB: WBC controle dag –2, indien leuco’s > 75 x 109/L, Filgrastim dosis aanpassen

Doseerschema Zarzio (patienten voor autoloog en allogene familiedonoren)

  ochtend avond
< 54 kg 300 mcg 300 mcg
55-69 kg 300 mcg 300 mcg
70-87 kg 480 mcg 300 mcg
88-102 kg 480 mcg 480 mcg
> 103 kg 600 mcg 480 mcg 

Zarzio voorschrijven via HIX als thuismedicatie. De medicatie moet door patient/donor bij de politheek gehaald worden. 

Voor stamceldonoren: schrijf medicatie voor 5.5 dagen voor (11 spuitjes). 

Voor patienten: schrijf medicatie voor 10 dagen voor (20 spuitjes). NB corrigeer het aantal voor te schrijven spuitjes als patient tijdens opname al gestart is met G-CSF. 

 

ABO bloedgroepincompatibiliteit en allogene SCT

Zie KIS: SOP BLOEDGROEPINCOMPATIBILITEIT EN ALLOGENE HPC TRANSPLANTATIE.

Conditionering

  • De verscheidene conditioneringsschema’s zijn digitaal beschikbaar in HIX en op het KMS. Welke conditionering wordt gegeven wordt bepaald door de onderliggende ziekte, de eerdere behandeling (inclusief evt. radiotherapie) die is gegeven, de stamcelbron en de leeftijd en evt. comorbiditeit van patient. In het algemeen is het volgende afgesproken:

    Allogeen

    • AML/MDS/CMML/CML: Busulfan 3.2 mg/kg i.v. dag 1,2 en 3; Fludarabine i.v. 40 mg/m2 i.v. dag 1,2,3 en 4. 
    • ALL en hooggradige non-Hodgkin lymfomen (DLBCL, T-cel NHL en MCL):
      • <40 jaar: Fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1,2,3; TBI 2×6 Gy dag 5,6.
      • 40-65 jaar: Fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1,2,3 en TBI 2×5 Gy dag 5,6.
      • > 65 jaar: Cyclofosfamide 14.5 mg/kg i.v. dag 1,2; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1-5; TBI 1×2 Gy dag 6.
    • PMF (volgens of in HOVON 134): Busulfan 3.2 mg/kg i.v. dag 1,2 en 1.6 mg/kg op dag 3; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1-6; ATG i.v. 10 (sib) of 20 (MUD) mg/kg dag 5,6,7. 
    • Laaggradige non-Hodgkin lymfomen en CLL: Cyclofosfamide 14.5 mg/kg i.v. dag 1,2; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1-5; TBI 1×2 Gy dag 6.
    • Hodgkin lymfoom: Cyclofosfamide 14.5 mg/kg i.v. dag 1,2; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1-5; TBI 1×2 Gy dag 6.
    • Multipel myeloom: Cyclofosfamide 14.5 mg/kg i.v. dag 1,2; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 1-5; TBI 1×2 Gy dag 6.
    • Aplastische anemie: 
      • <= 40 jaar met sibling donor: Cyclofosfamide 50 mg/kg dag 1-4; ATG 3.75 mg/kg i.v. 1,2,3. 
      • <= 40 jaar met MUD: Cyclofosfamide 50 mg/kg dag 1-4; ATG 3.75 mg/kg i.v. 1,2,3; TBI 1×2 Gy dag 5. 
      • > 40 jaar: ATG 2 mg/kg i.v. dag 1-4; fludarabine 30 mg/m2 i.v. dag 3,4,5; TBI 1×2 Gy dag 7. 

     

In sommige gevallen kan nog gekozen worden voor het ‘klassieke’ RIC schema met Fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen en 1×2 Gy TBI. 

Bij cord blood SCT wordt onafhankelijk van de onderliggende diagnose gebruikt gemaakt van de volgende twee schema’s: 

    • Cyclofosfamide 60 mg/kg i.v. dag 1; fludarabine 40 mg/m2 i.v. dag 2-5; TBI 2×2 Gy dag 6 en 7. Transplantatie op dag 8 en 9. 
    • Cyclofosfamide 60 mg/kg i.v. dag 1; fludarabine 40 mg/m2 i.v. dag 2-5; TBI 2×2 Gy dag 6 en 7. Transplantatie op dag 7 en 8. 

Autoloog

    • BEAM: Carmustine 300 mg/m2 i.v. dag 1, etoposide 2 dd 100 mg/m2 i.v. dag 2-5, cytarabine 2 dd 200 mg/m2 i.v. dag 2-5, melfalan 140 mg/m2 i.v. dag 6. 
    • HDM
      • eGFR >= 40 ml/min: Melfalan 200 mg/m2 i.v. dag 1 met autoSCT op dag 2. 
      • eGFR < 40 ml/min: Melfalan 140 mg/m2 i.v. dag 1 gevolgd door rustdag en autoSCT op dag 3. 
    • Bu/Cy: Busulfan 4 dd 1 m/kg p.o. dag 3-6; cyclofosfamide 60 mg/kg i.v. dag 7,8. 
    • Car/Thio: Carmustine 400 mg/m2 i.v. dag 1; thiotepa 2 dd 5 mg/kg dag 2,3.
    • mCTC (Subito trial): Cyclofosfamide 3000 mg/m2 i.v. dag 1; carboplatin 400 mg/m2 i.v. dag 1,2; thiotepa 250 mg/m2 i.v. dag 2. 
    • CE (kiemceltumoren): Carboplatin AUC 8 i.v. dag 1-3; etoposide 400 mg/m2 dag 1-3. 

Chimerisme

Mixed chimerisme

  • Bij mixed chimerisme (MC) in BM en/of PB monitoring intensiveren met extra bepalingen iedere 4 weken in PB tot compleet chimerisme is bereikt. Zo mogelijk immuunsuppressie (IS) versneld afbouwen. Patienten met MC dienen in een MDO besproken te worden. 

DLI

Bij MC op enig tijdstip in combinatie met aanwezigheid van MRD (immunologisch/cytogenetisch):

Overweeg preventief DLI (tenzij nog IS en/of GVHD)

CD3-chimerisme

Afname van CD3-chimerisme is geassocieerd met een verhoogde kans op rejectie.

Patiënten met MC in de CD3-fractie na NMA allo SCT volgens protocol blijven vervolgen.

Graft-versus-Host Disease (GvHD)

Preventie: 

Algemeen: Posttransplantatie cyclofosfamide 50 mg/kg i.v. op dag 3 en 4 na alloSCT in combinatie met ciclosporine 2 dd 1.5 mg/kg i.v. met dalspiegels tussen 250-350 μg/ml vanaf dag 5 na alloSCT. Ciclosporine wordt op dag 70 na SCT gestaakt (tenzij GVHD). Bij een voorgeschiedenis van een graad I aGVHD gelieve ciclosporine af te bouwen en niet direct te staken. Wanneer orale inname mogelijk is ciclosporine omzetten in tabletten.  

Uitzonderingen/alternatieve schema’s :

  • Cord blood SCT: Ciclosporine 2 dd 1.5 mg/kg i.v. met dalspiegels tussen 250-350 μg/ml en myfortic 2 dd 16 mg/kg p.o. (maximaal 2160 mg per dag); startdagen zoals vermeld in beschikbare kuurschema’s. Myfortic staken op dag 30. Ciclosporine vanaf dag 90 na alloSCT afbouwen tot 0 mg met 10% per week tot dag 180 (mits GVHD). Wanneer orale inname mogelijk is ciclosporine omzetten in tabletten.  
  • Aplastische anemie:
    • Cy/ATG/+/-TBI voor lft <= 40 jaar: Ciclosporine: 2 dd 2.5 mg/kg vanaf dag –3 tot minimaal +9 maanden met dalspiegels tussen 250-350 μg/ml plus methotrexaat dag +1 minimaal 24 hr na stamcelinfusie 15 mg/ m2 push i.v.; dag + 3, + 6, +11: 10 mg/m2 push i.v.
    • Flu/ATG/TBI voor lft > 40 jaar: Ciclosporine 2 dd 4.5 mg/kg per vanaf dag -3 tot dag 180 na alloSCT waarna afbouw en myfortic 2 dd 16 mg/kg p.o. (maximaal 2160 mg per dag) van dag van transplantatie tot dag 90 na transplantatie. 
  • PMF: Mycofenolaatmofetil per os 2 x dd 1000 mg vanaf dag 8 / dag van transplantatie tot dag 28 na transplantatie en  ciclosporine 2 dd 1.5 mg/kg i.v. met dalspiegels tussen 250-350 μg/ml vanaf dag -3 t/m dag 100 na SCT waarna afbouw tot stop op dag 180 na SCT. 
  • AlloSCT met haploidentieke familiedonor: Posttransplantatie cyclofosfamide 50 mg/kg i.v. op dag 3 en 4 na alloSCT in combinatie met ciclosporine 2 dd 1.5 mg/kg i.v. met dalspiegels tussen 250-350 μg/ml vanaf dag 5 t/m dag 180 na alloSCT en MMF 3 dd 15 mg/kg (maximaal 3 dd 1000 mg) oraal vanaf dag 5 t/m dag 35 na transplantatie. 
  • Fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen en 1×2 Gy TBI  – RIC/Seattle schema: Ciclosporine 2 dd 4.5 mg/kg per vanaf dag -3 tot dag 120 na alloSCT waarna afbouw met 10% per week tot stop op dag 180 na SCT en myfortic 2 dd 16 mg/kg p.o. (maximaal 2160 mg per dag) van dag van transplantatie tot dag 84 na transplantatie. 

 

Manifestatie en diagnostiek van GVHD

Zie ook beschikbare HOVON behandelrichtlijn GVHD. 

acute GVHD

De belangrijkste orgaanlokalisaties zijn huid, maagdarmkanaal en lever. Vrijwel altijd begint het in de huid. Vaak is koorts en algehele malaise aanwezig..

Diagnostiek

  • Bij huidafwijkingen: huidbiopt 
  • Bij diarree: 
    • faeceskweken:  
      • bacterieel: SSC (SASK CAMK; als patient van thuis komt) en clostridium toxine 
      • viraal:  rota, adeno, astro, noro, sapo.  
    • endoscopie: 
      • sigmoidoscopie met biopten voor PA en virologie (CMV PCR). NB bij verdenking op CMV ziekte (patient CMV seropositief en/of een CMV seropositieve donor EN een CMV reactivatie in het bloed) dient een colonoscopie verricht te worden. Verder heeft colonoscopie de voorkeur als bij beeldvorming (CT) elders in het colon en/of terminale ileum afwijkingen worden gezien. 
    • 24 uurs volume faeces meten 
  • Bij nausea/vomitus: 
    • endoscopie: 
      • gastroduodenoscopie met biopten (maag, duodenum) voor PA en evt. virologie bij verdenking op CMV ziekte (CMV PCR) 
  • GVHD scoren volgens onderstaande tabel indien kweken negatief zijn en biopt passend is bij GVHD.
Stadium Huid Lever Maagdarmkanaal
1 Maculopapulaire rash < 25%
lich. opp.
Bilirubine < 50 μmol/l 500-1000 cc diarree/dag of persisterende nausea zonder diarree*
2 Maculopapulaire rash 25-50%
lich. opp.
bilirubine 50-102 μmol/l 1000-1500 cc diarree/dag
3 Maculopapulaire rash > 50%
lich. opp
bilirubine 102-255 μmol/l > 1500 cc diarree/dag
4 Gegeneraliseerde erytrodermie +bullae bilirubine > 255 μmol/l Heftige buikpijn met of zonder ileus.
* met histologisch bewijs voor GVHD in maag/duodenum

Graad:

I Huid: stadium 1-2 en lever: stadium 0 en darm: stadium 0
II Huid: stadium 3 of lever: stadium 1 of darm: stadium 1
III Lever: stadium 2-3 of darm: stadium: 2-4
IV Huid of lever: stadium 4

Chornische GVHD

Dit is een pleomorf ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen. Het komt in zijn ernstiger vorm het meest overeen met het beeld van sclerodermie (ook overlap naar andere “auto-immuun ziektes”). Vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn en het proces kan gepaard gaan met een vrij ernstige immuundeficiëntie en dientengevolge met opportunistische infecties (voornamelijk huid, ogen, mond, oesophagus, bovenste luchtwegen en de lever). Bij de novo chronische GVHD biopsie aangetaste orgaan gewenst..

Tijdstip begin: grote spreiding, meestal in afbouwfase immunosuppressiva.

Definitie van acute en chronische GVHD volgens de NIH criteria (Filipovich BBMT 2005)

  Optreden na SCT/DLI (d) Kenmerken van aGVHD Diagnostische/ karakteristieke (distinctive) kenmerken van cGVHD
Acuut
  • Klassiek
  • Persisterend,
     recidiverend,
     late-onset
<100 dagen
>100 dagen
Ja
Ja
Nee
Nee
Chronisch
  • Klassiek
  • Overlap
Geen limiet
Geen limiet
Nee
Ja
Ja
Ja

Diagnose van cGVHD kan gesteld worden volgens tabel 1 en 2 bij:

  1. Aanwezigheid van 1 diagnostische bevinding of
  2. Aanwezigheid van 1 karakteristieke (distinctive) bevinding bevestigd door histologisch, radiologisch of ander (bv Schirmer test) onderzoek met uitsluiting van andere potentiële oorzaken

Classificatie van cGVHD vindt plaats volgens tabel 1 en 2:

  1. Mild:
    ≤ 2 orgaanlokalisaties (long uitgesloten), met maximaal orgaan score 1
  2. Moderate:
    ≥ 1 orgaanlokalisaties, maximaal orgaan score 2
    ≥ 3 orgaanlokalisaties, maximaal orgaan score 1
    Longlokalisatie score 1
  3. Severe:
    Orgaan score 3 in welk orgaan dan ook
    Longlokalisatie score ≥ 2

Tabel 1: Signs and symptoms of cGVHD

Tabel 1: Signs and symptoms of cGVHD
Organ or Site Diagnostic (Sufficient to Establish the Diagnosis of Chronic GVHD) Distinctive (Seen in Chronic GVHD, but Insufficient Alone to Establish a Diagnosis of Chronic GVHD) Other Features* Common (Seen with Both Acute and Chronic GVHD)
Skin Poikiloderma
Lichen planus-like features
Sclerotic features
Morphea-like features
Lichen sclerosus-like features
Depigmentation Sweat impairment
Ichthyosis
Keratosis pilaris Hypopigmentation Hyperpigmentation
Erythema Maculopapular rash
Pruritus
Nails   Dystrophy Longitudinal ridging, splitting, or brittle features Onycholysis Pterygium unguis Nail loss (usually symmetric; affects most nails)†    
Scalp and body hair   New onset of scarring or nonscarring scalp alopecia (after recovery from chemoradiotherapy) Scaling, papulosquamous lesions Thinning scalp hair, typically patchy, coarse, or dull (not explained by endocrine or other causes)
Premature gray hair
 
Mouth Lichen-type features Hyperkeratotic plaques Restriction of mouth opening from sclerosis Xerostomia Mucocele
Mucosal atrophy Pseudomembranes Ulcers
  Gingivitis Mucositis Erythema
Pain
Eyes   New onset dry, gritty, or painful eyes#
Cicatricial conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca#
Confluent areas of punctate keratopathy
Photophobia
Periorbital hyperpigmentation Blepharitis (erythema of the eyelids with edema)
 
Genitalia Lichen planus-like features Vaginal scarring or stenosis Erosions
Fissures
Ulcers
   
GI tract Esophageal web Strictures or stenosis in the upper to mid third of the esophagus   Exocrine pancreatic insufficiency Anorexia
Nausea
Vomiting Diarrhea
Weight loss Failure to thrive (infants and children)
Liver       Total bilirubin, alkaline phosphatase >2 × ULN,  
ALT or AST >2 × ULN
Lung Bronchiolitis obliterans diagnosed with lung biopsy Bronchiolitis obliterans diagnosed with PFTs and radiology#   BOOP
Muscles, fascia, joints Fasciitis
Joint stiffness or contractures secondary to sclerosis
Myositis or polymyositis# Edema
Muscle cramps
Arthralgia or arthritis
 
Hematopoietic and immune     Thrombocytopenia Eosinophilia Lymphopenia
Hypo- or hypergammaglobulinemia Autoantibodies (AIHA and ITP)
 
Other     Pericardial or pleural effusions
Ascites
Peripheral neuropathy Nephrotic syndrome Myasthenia gravis Cardiac conduction abnormality or cardiomyopathy
 
Lees meer >>

Tabel 2: Organ scoring of cGVHD

Tabel 2: Organ scoring of cGVHD
Tabel 2: Organ scoring of cGVHD
  SCORE 0 SCORE 1 SCORE 2 SCORE 3
PERFORMANCE
SCORE:

KPS / ECOG / LPS

Asymptomatic
and fully active

(ECOG 0; KPS or
LPS 100%)

Symptomatic,
fully ambulatory,
restricted only in
physically strenuous activity
(ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)
Symptomatic,
ambulatory,
capable of selfcare,
>50% of waking hours out of bed
(ECOG 2, KPS or LPS 60-70%)
Symptomatic,
limited self-care,
>50% of waking
hours in bed

(ECOG 3-4,
KPS or LPS <60%)

SKIN
Clinical features:
Maculopapular
rash
Lichen planus-like
features
Papulosquamous
lesions or ichthyosis
Hyperpigmentation
Hypopigmentation
Keratosis pilaris
Erythema
Erythroderma
Poikiloderma
Sclerotic features
Pruritus
Hair involvement
Nail involvement
% BSA
involved
No Symptoms <18% BSA with
disease signs but
NO sclerotic
features
19-50% BSA
OR involvement
with superficial
sclerotic features
“not hidebound”
(able to pinch)
>50% BSA
OR
deep sclerotic
features “hidebound”
(unable to pinch) OR
impaired mobility,
ulceration or severe
pruritus
MOUTH No symptoms Mild symptoms
with disease signs
but not limiting oral
intake significantly
Moderate
symptoms with
disease signs with
partial limitation of
oral intake
Severe symptoms
with disease signs on examination with major imitation of oral intake
EYES
Mean tear test (mm):
>10
6-10
≤5
Not done
No symptoms Mild dry eye
symptoms not
affecting ADL
(requiring eyedrops
≤ 3 x per day)
OR
asymptomatic signs
of keratoconjunctivitis
sicca
Moderate dry
eye symptoms
partially affecting
ADL (requiring
drops > 3 x per day
or punctal plugs),
WITHOUT vision
impairment
Severe dry eye
symptoms
significantly
affecting ADL
(special eyeware to
relieve pain)
OR
unable to work
because of ocular
symptoms
OR loss
of vision caused by
keratoconjunctivitis
sicca
GI TRACT No symptoms Symptoms such
as dysphagia,
anorexia, nausea,
vomiting, bdominal
pain or diarrhea
without significant
weight loss (<5%)
Symptoms
associated with
mild to moderate
weight loss (5-
15%)
Symptoms
associated with
significant weight
loss >15%, requires
nutritional
supplement for most calorie needs OR
esophageal dilation
LIVER Normal LFT Elevated
Bilirubin, AP, AST or ALT <2 x ULN
Bilirubin >3 mg/dl (> 50 µmol/L) or Bilirubin, enzymes 2-5 x ULN Bilirubin or
enzymes > 5 x ULN
LUNGS† No symptoms

FEV1 > 80% OR
LFS=2

Mild symptoms
(shortness of breath
after climbing one
flight of steps)

FEV1 60-79% OR LFS 3-5

Moderate
symptoms
(shortness of breath after walking on flat ground)

FEV1 40-59% OR LFS 6-9

Severe symptoms
(shortness of breath
at rest; requiring 02)

FEV1 ≤39% OR
LFS 10-12

JOINTS AND
FASCIA
No symptoms Mild tightness of
arms or legs, normal
or mild decreased
range of motion
(ROM) AND not
affecting ADL
Tightness of
arms or legs OR
joint contractures,
erythema thought
due to fasciitis,
moderate decrease
ROM AND mild to
moderate limitation
of ADL
Contractures
WITH significant
decrease of ROM
ANDsignificant
limitation of ADL
(unable to tie shoes,
button shirts, dress
self etc.)
GENITAL TRACT No symptoms Symptomatic with
mild signs on exam
AND no effect on
coitus and minimal
discomfort with
gynecologic exam
Symptomatic
with moderate
signs on exam
AND with mild
dyspareunia or
discomfort with
gynecologic exam
Symptomatic
WITH advanced
signs (stricture, labial
agglutination or
severe ulceration)
AND severe pain
with coitus or
inability to insert
vaginal speculum
Other indicators, clinical manifestations or complications related to chronic GVHD
(check all that apply and assign a score to its severity (0-3) based on its functional impact where applicable (none – 0, mild -1, moderate -2, severe -3)
Esophageal stricture or web___
Ascites (serositis)___
Myasthenia Gravis___
Polymyositis___
Platelets <100,000/μl ___
Pericardial Effusion___
Nephrotic syndrome___
Cardiomyopathy___
Cardiac conduction defects___
Progressive onset___
Pleural Effusion(s)___
Peripheral Neuropathy___
Eosinophilia > 500μl___
Coronary artery involvement___
Other___
Pulmonary scoring should be performed using both the symptom and pulmonary function testing (PFT) scale whenever possible. When discrepancy exists between pulmonary symptom or PFT scores the higher value should be used for final scoring. Scoring using the Lung Function Score (LFS) is preferred, but if DLCO is not available, grading using FEV1 should be used. The LFS is a global assessment of lung function after the diagnosis of bronchiolitis obliterans has already been established. The percent predicted FEV1 and DLCO (adjusted for hematocrit but not alveolar volume) should be converted to a numeric score as follows: >80% = 1; 70-79% = 2; 60-69% = 3; 50-59% = 4; 40-49% = 5; <40% = 6. The LFS = FEV1 score + DLCO score, with a possible range of 2-12.
Lees meer >>

Behandeling GVHD

Standaard behandeling acute GVHD
Graad I
  • Tijdens de therapie wordt het preventiebeleid met CsA (en Mycofenolzuur) gecontinueerd.
  • Cave fotosensibiliteit huid tijdens GVHD: zonlicht vermijden (zonwerende crème gebruiken) en fotosentizerende medicijnen vermijden (o.a. phenothiazine, tetracycline).
  • Corticosteroid zalf (b.v. 0.1% triamcinolon) op aangetaste gebieden, tot rash verdwenen is.
Graad II-IV Eerstelijnstherapie:

  • CsA continueren; evt. stop Mycofenolzuur als dit onderdeel uitmaakte van het preventiebeleid. 
  • Prednison, 2 mg/kg/24 uur gedurende minstens 10-14 dagen. Bij een complete respons start het afbouwschema na 10-14 dagen behandeling. Bij een partiele respons wordt de hoge dosering nogmaals 14 dagen gehandhaafd.
    Afbouw schema prednison (NB dit schema geldt voor acute GVHD van de huid. Bij acute GVHD van de darm moet afgebouwd worden op geleide van de kliniek hetgeen over het algemeen betekent dat de afbouw langzamer plaatsvindt):
    Stap 1: Afbouwen met 50%.
    Stap 2: Vervolgens afbouwen met 20 mg per week tot een dosering van 40 mg/dag.
    Stap 3; Vervolgens afbouwen met 10 mg per week tot een dosering van 20 mg/dag.
    Stap 4: Vervolgens wordt verder afgebouwd met 5 mg/week.
    Het afbouwen kan alleen gecontinueerd worden bij behoud van een goede respons!

Tweedelijnstherapie in geval van refractaire ziekte: volgens richtlijn GVHD 
NB. H112 en H113 beschreven in deze richtlijn zijn niet beschikbaar voor inclusie. 

Supportive care tijdens behandeling van acute GVHD graad II-IV met darmbetrokkenheid:

  • Loperamide 2 mg tot max 6x daags en tot 12 uur na laatste diarree
  • Bij bloederige diarree en/of grote mucosadefecten bij scopie levofloxacine 1 dd 500 mg met tijdens opname SDD kweken
  • Schimmelprofylaxe  middels voriconazol of posaconazol bij dosering prednison 1 mg/kg/dag of meer. Zie ook hoofdstuk profylaxe infecties in dit vademecum. 
Chronische GVHD
symptomatisch mild Lokale therapie zoals corticosteroid zalf (b.v. 0.1% triamcinolon) op aangetaste huid gebieden, tot rash verdwenen is;  duratears of carbomeer ooggel (2 mg/g) bij droge ogen; tacrolimus zalf 0.1% 2 dd bij orale chronische GVHD (let op: soms toestemming zorgverzekeraar nodig)
moderate/severe
  • Cyclosporine en prednison (2 x 20 mg). Bij eerdere toxiciteit van cyclo of NF stoornissen kan alternatief – sirolimus, MMF/myfortic – overwogen worden. 
  • Richtlijnen voor het starten van 2de lijns behandeling: progressieve GVHD na 1 maand of b) geen verbetering GVHD na tenminste 2 maanden. 2e lijnsbehandeling volgens richtlijn GVHD. 
  • Bij ernstige langdurige chronische GVHD die niet of onvoldoende reageert op 1e of  2e lijnstherapie, kunnen UVB of PUVA bestraling (via dermatoloog) worden overwogen naast prednison en de standaard preventie.

Bij patiënten die langdurig prednison gebruiken: alendroninezuur (1 x per week 70 mg), calciumcarbonaat/colecalciferol 500 mg/400 IE (2 dd 1) en fluconazol (1 dd 50 mg) geven.

BOS Prednisolon 1 dd 1mg/kg, langzaam afbouwen, lang behandelen!

Donor lymfocyten infusie

Indicaties

Recidief ziekte na allo-SCT

Dosering:

DLI 1:

  • 3.107 CD3+/kg indien sib-donor
  • 3.106 CD3+/kg indien MUD.

DLI 2:

  • 1.108 CD3+/kg indien sib-donor
  • 1.107 CD3+/kg indien MUD.

Preëmtief in studieverband

Dosering en timing zoals beschreven in de beschikbare protocollen van HOVON 145 en 148; zie KMS

Therapieresistente virusinfectie na allo-SCT

Dosering:

  • 1.106 CD3+/kg indien sib-donor
  • 1.105 CD3+/kg indien MUD-SCT.

Richtlijn infectiepreventie en –therapie

Preventie van HSV en VZV

Indicatie

Alle patiënten die een autologe stamceltransplantatie of een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een verwante of onverwante donor ondergaan.

Doseringen 

Valaciclovir: 2dd 500 mg p.o. vanaf dag van transplantatie tot dag 365 na transplantatie
Aciclovir: 3dd 5 mg/kg i.v. indien orale inname niet mogelijk is
  Dosis eventueel aanpassen bij nierfunctiestoornissen!

CMV

Zie KMS: SOP CMV behandeling

EBV

Zie KMS: SOP EBV behandeling

HHV6

monitoring na CB SCT vanaf dag van transplantatie tot dag 90 na transplantatie; wekelijks of tenminste bij eerder polikliniek bezoek 

Antibiotica profylaxe na allogene SCT

Preventie is gericht op pneumocystis carinii en in mindere mate pneumokokken:

Cotrimoxazol 1dd 480 mg p.o.

Alternatief (bij intolerantie): Atovaquon 150 mg/ml; 1dd 1500 mg (10 ml)

Vaccinaties na allogene SCT

Zie KMS: SOP vaccinaties na allogene HPC transplantatie

Overzicht normaalwaarden

Lymfocytenherstel na alloSCT:

Normaalwaarden:

NK: > 100/μl
CD4+: > 400/μl
CD8+: > 300/μl

Spiegels van medicamenten

Ciclosporine (dalspiegel) 250-350 μg/l (therapeutisch)
Tacrolimus (dalspiegel) 5-8 μg/l (~ ciclosp 100-150 μg/l)
    10-15 μg/l (~ ciclosp 250-350 μg/l)
Sirolimus (dalspiegel) 4-12 ng/ml
Ganciclovir (dalspiegel) 0.2-1 μg/ml