Myelodysplasie

Publicatiedatum:
3 augustus 2015

Myelodysplasie (MDS) betreft een heterogene groep ziekte-beelden die zich kenmerken door een inefficiënte hematopoëse resulterend in één of meerdere cytopenieën waarbij bij een deel van de patiënten progressie optreedt naar Acute Myeloide Leukemie (AML). MDS kan de novo ontstaan of secundair na voorafgaande chemo- en/of radiotherapie.. Afhankelijk van het blasten percentage, de cytopenie en de aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen is een prognostische classificatie mogelijk. Afhankelijk hiervan kan de therapie variëren van een afwachtend beleid tot intensieve behandeling al dan niet in combinatie met allogene stamceltransplantatie.

Diagnostiek van MDS (altijd gebaseerd op bloed en BM onderzoek)

Voor de diagnose MDS zijn minimaal de volgende 2 harde criteria noodzakelijk:

  1. Aanhoudende cytopenie in 1 of meer cellijnen gedurende ten minste 6 maanden (Hb < 6.8, neutrofielen < 1,5 x 109/L, trombocyten < 100 x 109/L)
  2. Uitsluiting van andere (niet) klonale hematologische of andere niet-hematologische aandoening.

Daarnaast tenminste 1 van 3 additionele criteria:

  1. Morfologische dysplasie in ≥ 10% erytroide cellen, neutrofielen en voorlopers, en/of megakaryocyten. Of : > 15% ringsideroblasten
  2. BM blasten 5-19%
  3. Voor MDS specifieke cytogenetische afwijking (+8; -7; 5q-; 20q-; other)

Bij 1 en 2 en klinisch MDS maar zonder één van de additionele criteria kunnen de volgende co-criteria worden gebruikt: afwijkend BM fenotype passend bij MDS / moleculair afwijkende monoklonale populatie.

(Valent P, Horny HP, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: consensus statements and report from a working conference. Leuk Res 2007;31:727–36)

(Platzbecker U, Sanini V,Mufti GJ, et al Update on developments in the diagnosis and prognostic evaluation of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) consensus statements and report from an expert workshop. Leuk.Res.2012, 36(3)264-70)

Morfologische kenmerken bij myelodysplasie

Belangrijke kenmerken zijn:

Perifeer bloed: Beenmerg:
   
Erytropoiese
Normocytair/macrocytair/microcytair Hypercellulair/hypocellulair/macroblastair,
Anisocytose, vormveranderingen Megaloblastair
Circulerende erytroblasten Bi- of multinucleair
Basofiele stippeling Kernlobulatie
  Kernfragmentatie
  Toegenomen pyknosis
  Howell-Jolly lichaampjes
   
Granulopoiese
Neutropenie Granulocytaire hyperplasie/hypoplasie
Pseudo-Pelger-structuur Toename blasten
Kernafwijkingen Toename monocyten en promonocyten
Hypo-/agranulatie/hypergranulatie  
Cytoplasma basofilie in rijpe cellen  
Blasten  
Monocytose/promonocyten  
Lichaampjes van Döhle  
   
Trombopoiese
Trombocytopenie Afname/toename megakaryocyten
Reuze trombocyten Micromegakaryocyten
Agranulaire trombocyten Multinucleaire mono- of binucleaire
Trombocytose bij 5q- Megakaryocyten
Lees meer >>

Onderzoek bij diagnose

  • Bloed: Hb, Ht, erytrocyten, celindices, reticulocyten, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten en morfologie perifeer bloed
  • Kreatinine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, totaal eiwit, albumine, evt M proteine
  • Coombs, haptoglobine, vitamineB12, foliumzuur,
  • Virus serologie: Parvo B19, op indicatie HIV, CMV, Hepatitis B/C
  • PNH
  • HLA-DR15* op indicatie (*hypoplastische MDS)
  • serum koper.
  • Bij bewezen MDS:Erytropoietine (EPO) spiegel
  • Beenmerg: morfologie, immunologie, cytogenetica, cryopreservati biobank bij informed consent (NB moleculair onderzoek is nog geen standaard tenzij CMML)
  •  (CMML/MDS/MPN: Echo-bovenbuik (lever, milt in cm).
  • Botbiopt

Classificaties van myelodysplastische syndromen

De volgende morfologische classificaties worden gebruikt:

WHO-classificatie (2001)

Type Bloed Beenmerg
Refractaire anemie (RA) Anemie Uitsluitend dyserythropoiese
Geen of nauwelijks blasten < 5% blasten
< 15% ringsideroblasten
Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) Anemie ≥ 15% ringsideroblasten
Geen blasten Uitsluitend dyserythropoiese
< 5% blasten
Refractaire cytopenie met multilineage dysplasie (RCMD) Cytopenie (bicytopenie of pancytopenie) Dysplasie in ≥ 10% van de cellen van twee of meer myeloide lijnen
Geen of nauwelijks blasten < 5% blasten
Geen staafjes van Auer Geen staafjes van Auer
Monocyten < 1 x 109/l < 15% ringsideroblasten
Refractaire cytopenie met multilineage dysplasie en ringsideroblasten (RCMD-RS) Cytopenie (bicytopenie of pancytopenie) Dysplasie in ≥ 10% van de cellen van twee of meer myeloide lijnen
Geen of nauwelijks blasten ≥ 15% ringsideroblasten
Geen staafjes van Auer < 5% blasten
Monocyten < 1 x 109/l Geen staafjes van Auer
Refractaire anemie met toename blasten-1 (RAEB-1) Cytopenieën Unilineage of multilineage dysplasie
< 5% blasten 5-9% blasten
Geen staafjes van Auer Geen staafjes van Auer
Monocyten < 1 x 109/l  
Refractaire anemie met toename blasten-2 (RAEB-2) Cytopenieën Unilineage of multilineage dysplasie
5-19% blasten 10-19% blasten
± staafjes van Auer ± staafjes van Auer
Monocyten < 1 x 109/l  
MDS niet geclassificeerd (MDS-U) Cytopenieën Unilineage dysplasie: één myeloide cellijn
Geen of nauwelijks blasten < 5% blasten
Geen staafjes van Auer Geen staafjes van Auer
MDS geassocieerd met geïsoleerde del(5q) Anemie Normaal of toegenomen aantal megakaryocyten met monolobulaire kernen
Vaak normaal of verhoogd Thrombocytenaantal < 5% blasten
< 5% blasten Cytogenetisch geisoleerde del(5q)
  Geen staafjes van Auer
Lees meer >>

WHO-classificatie (2008)

  Peripheral blood and bone marrow findings in myelodysplastic syndromes (MDS)
Disease Blood findings Bone marrow findings
Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD)
     Refractory anaemia (RA);
     Refractory neutropenia (RN);
     Refractory thrombocytopenia (RT)
Unicytopenia or bicytopenia ¹
No or rare blasts (<1%) ²
Unilineage dysplasia: > 10% of the cells in one myeloid lineage
< 5% blasts
< 15% or erythroid precursors are ring sideroblasts
Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) Anaemia
No blasts
>15% of erythroid precursors are ring sideroblasts
Erythroid dysplasia only
< 5% blasts
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) Cytopenia(s)
No or rare blasts (<1%) ²
No Auer rods
<1×109/L monocytes
Dysplasia in > 10% of the cells in > two myeloid lineages
(neutrophil and/or erythroid precursors and/or megakaryocytes)
<5% blasts in marrow
No Auer rods
+ 15% ring sideroblasts
Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) Cytopenia(s)
<5% blasts ²
No Auer rods
<1×109/L monocytes
Unilineage or multilineage dysplasia
5-9% blasts ²
No Auer rods
Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) Cytopenia(s)
5-19% blasts
Auer rods + ³
<1×109/L monocytes
Unilineage or multilineage dysplasia
10-19% blasts
Auer rods + ³
Myelodysplastic syndrome – unclassified (MDS-U) Cytopenias
< 1% blasts ²
Unequivocal dysplasia in less than 10% of cells in one or more myeloid cell lines when accompanied by a cytogenetic abnormality considered as presumptive evidence for a diagnosis of MDS <5% blasts
MDS associated with isolated del (5q) Anaemia
Usually normal or
increased platelet count
No or rare blasts (<1%)
Normal to increased megakaryocytes with hypolobated nuclei
<5% blasts
Isolated del(5q) cytogenetic abnormality
No Auer rods
Childhood myelodysplasic syndrome Dysplastic changes in at least 10% of neutrophils <2% blasts Mulilineage dysplasia
< 5% blasts
¹ Bicytopenia may occasionally be observed. Cases with pancytopenia should be classified as MDS-U.
² If the marrow myeloblast percentage is <5% but there are 2-4% myeloblasts in the blood, the diagnostic classification is RAEB 1. Cases of RCUD and RCMD with 1% myeloblasts in the blood should be classified as MDS-U.
³ Cases with Auer rods and <5% myeloblasts in the blood and <10% in the marrow should be classified as RAEB-2.
Lees meer >>

MDS Risicoclassificatie

IPSS

Op grond van transfusie behoefte, blasten percentage en karyotype kunnen bij MDS de volgende risicogroepen worden onderscheiden:

NB deze indeling is niet gevalideerd voor CMML

Internationaal Prognostisch Score Systeem (IPSS) voor MDS
  Score
Variabele 0 0.5 1.0 1.5 2.0
BM blasten (%) < 5 5-10 11-20 21-30
Karyotype* Gunstig Intermediair Ongunstig    
Cytopenie** 0/1 2/3      
* Gunstig: normaal, -Y, del(5q), del(20q);
  Ongunstig: complexe (≥ 3) of chromosoom 7 afwijkingen
  Intermediair: alle andere afwijkingen.
** Hb < 6.2 mmol/l, neutrofielen < 1.8 x 109/l, trombocyten < 100 x 109/l
     
Laag 0
Intermediair-1 0.5 – 1.0
Intermediair-2 1.5 – 2.0
Hoog ≥ 2.5
Overleving IPSS risicogroepen
Risicogroepen punten Levensverwachting in jaren (mediaan)
Laag risico 0 5,7
Intermediair-1 0,5-1,0 3,5
Intermediair-2 1,5-2,0 1,2
Hoog risico >2,0 0,4
Lees meer >>

IPSS-revised (IPSS-R)

Risk categories
Risk category IPSS-R score
Very low ≤ 1.5
Low > 1.5-3
Intermediate > 3-4.5
High > 4.5-6
Very high > 6
IPSS-R prognostic score values
– indicates not applicable
Prognostic score value 0 0.5 1 1.5 2 3 4
Cytogenetics Very good Good Intermediate Poor Very poor
BM blast, % ≤2 >2- <5 5-10 >10
Hemoglobin mmol/l ≥6.2 5.0- <6.2 <5.0
Platelets x109/l ≥100 50- 100 <50
ANC x109/l ≥0.8 <0.8
Cytogenetic scoring system for IPSS-R
Greenberg PL et al., Blood, 120;(12): 2454-2465
Prognostic subgroups Cytogenetic abnormalities
Very good -Y,del(11q)
Good Normal, del(5q),del(12p),del(20q), double including del(5q)
Intermediate del(7q),+8,+19,i(17q), any other single or double independent clones
Poor -7, inv(3)/t(3q),del(3q), double including -7/del(7q), complex: 3 abnormalities
Very poor Complex: >3 abnormalities
Overleving IPSS-R risicogroepen
Risico groep (risico score) mediane overleving (in jaren)
Zeer laag (≤1.5) 8,8
Laag >1.5-3 5,3
Intermediair (>3-4.5) 3,0
Hoog (>4.5-6) 1,6
Zeer hoog (>6) 0,8

Zie ook: http://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/

Lees meer >>

Behandeling

Laag/intermediair-1 risico MDS (volgens IPSS)

1_3_MDS-1.png

*) NB Bij MDS Int-1 met slecht risico cytogenetica en/of blasten tot 10%: bespreek Allo-SCT.

Behandeling met EPO/G-CSF

Een behandeling met Erytropoietine (Epo) en G-CSF kan worden overwogen afhankelijk van de Epo spiegel en transfusie behoefte. De kans op eventuele respons en mate van respons kan bepaald worden volgens onderstaande criteria:

01-07.gif

(Hellstrom et al 2003, br j hematology 120: 1037-1046)

Indien besloten wordt tot behandeling met EPO/G-CSF kan onderstaand schema worden gebruikt.

01-08.png

NB Bij falen: nagaan Fe, Foliumzuur, BM (18-28% progressie).

Studies voor patiënten met laag/intermediair-1 risico MDS (incl MDS del 5q)

Hovon-89: A Phase II randomized multicenter study to assess the efficacy of lenalidomide with or without erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor in patients with low and intermediate-1 risk myelodysplastic syndrome.

HOVON 89

AZA-MDS-003: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind Study to Compare the Efficacy and Safety of Oral Azacitidine Plus Best Supportive Care versus Placebo Plus Best Supportive Care in Subjects with Red Blood Cell Transfusion-dependent Anemia and Thrombocytopenia due to IPSS Lower-risk Myelodysplastic Syndromes.

Laag-risico MDS IPSS < 1.5
Erythrocyten transfusie afhankelijk > 2 E per 28 dagen, gedurende 84 dagen
Hemoglobine ≤5,6 mmol/L
Trombocyten ≤ 75 x 109/L)

KIS

MDS del 5q: Bij voorkeur in studieverband (HOVON-89).

Lenalidomide is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair- 1 risico myelodysplastische syndromen (MDS) geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie wanneer andere therapeutische opties onvoldoende of inadequaat zijn (1dd 10 mg dag 1-21 herhalen dag 28).

Intermediair-2/hoog risico volgens IPSS

Patiënten ≤ 70 jaar

1_3_MDS-3.png

Patiënten > 70 jaar

Bepaal de HCT-CI score

1_3_MDS-4.png

NB: RA(RS)/RCMD, < 10% blasten (BM), intermediair-2 /hoog risico volgens IPSS, kunnen in de eerste lijn direct allogeen getransplanteerd worden (zie transplantatie indicaties).

HOVON 132: “Randomized study with a run-in dose-selection phase to assess the added value of Lenalidomide in combination with standard remission-induction chemotherapy and post-remission treatment in patients aged 18-65 years with previously untreated acute myeloid leukemia (AML) or high risk myelodysplasia (MDS) (IPSS-R risk score > 4.5)”

HOVON 132

HOVON 116: “A phase I/II feasibility study of the combination of panobinostat and decitabine prior to donor lymphocyte infusion in recipients of allogeneic stem cell transplantation with poor and very poor-risk AML”.

HOVON 116

HOVON 103: master protocol: A program of randomized phase II multicenter studies to assess the tolerability and efficacy of the addition of new drugs to standard induction chemotherapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. The master protocol as template for parallel randomized phase II studies

A randomized phase II multicenter study with a safety run-in to assess the tolerability and efficacy of the addition of oral lenalidomide to standard induction therapy in AML and RAEB ≥ 66 years and very poor risk AML ≥ 18 years. A study in the frame of the master protocol of parallel randomized phase II studies in elderly AML

HOVON 103

HOVON 93/EBMT: “A Randomized Phase III study comparing conventional chemotherapy to low dose total body irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors as consolidation therapy for older Patients with AML in first Complete Remission.”

HOVON 93

HOVON 97: “”Randomized maintenance therapy with Azacitidine (Vidaza) in older patients (≥ 60 years of age) with acute myeloid leukemia (AML) and refractory anemia with excess of blasts (RAEB, RAEB-t)”

HOVON 97 

Azacytidine (Vidaza) is geregistreerd voor de volgende indicaties:
MDS Intermediate-2 en high-risk MDS volgens het Internationaal Prognostisch Score Systeem (IPSS), of CMML met 10-20 % blasten in het beenmerg, of Acute Myeloïde leukemie (AML) met 20-30 % blasten en multilineage dysplasie.
Dosis 75 mg/m2 subcutaan dag 1 t/m 7. De kuur herhalen op dag 28. NB respons treedt in het algemeen pas op na 4-6 kuren.

Algemeen

Bij patiënten met ferritine > 1000 en regelmatig transfusies en levensverwachting > 3 jaar ijzerchelatie geven: (Zie hoofdstuk IJzerstapeling)

Bij granulopenie en recidiverende infecties profylactisch selectieve darmdecontaminatie overwegen.

CMML

Chronic myelomonocytic leukemia: CMML wordt in de WHO 2008 gerangschikt onder Myelodysplastische/myeloproliferatieve aandoeningen en heeft zowel dysplastische als myeloproliferatieve kenmerken.

De ziekte kenmerkt zich door:

  • een persisterende monocytose ( >1x 109/l) in het perifere bloed >3 maanden
  • afwezigheid van BCR-ABL
  • afwezigheid van PDGFRA;PDGFRB gen herschikkingen
  • <20% blasten in het perifere bloed
  • dysplasie in tenminste 1 cellijn

Onderscheid wordt gemaakt tussen:

  • CMML-1: in het bloed <5 % blasten (inclusief promonocyten); in het beenmerg <10% blasten
  • CMML-2: in het bloed 5-19% blasten of 10-19% blasten in het beenmerg of bij de aanwezigheid van Auerse staven ongeacht het aantal blasten.

Diagnostiek: (als bij MDS)

  • Hb, Ht, erytrocyten, celindices, reticulocyten, leukocyten, leukocyten differentiatie, trombocyten en morfologie perifeer bloed
  • kreatinine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LD, Fe, ferritine, transferrine, totaal eiwit, albumine, evt M protein, ANF
  • Coombs, haptoglobine, vit. B12, foliumzuur,
  • bij bewezen MDS : Erytropoietine (EPO) spiegel
  • virus serologie: Parvo B19, op indicatie HIV, CMV, Hep B/C, EBV,VZV, Arbo, Brucella, Leishmania, TBC
  • Cytogenetica BM (inclusief FISH BCR-ABL)
  • Moleculaire diagnostiek: bloed en BM (inclusief ASXL1 mutatie)
  • bij eosinofilie ook PDGFRA/PDGFRB re-arrangements (via cytogenetica)

Risicoclassificatie CMML

Bij CMML-1 en CMML-2 wordt het risico vastgesteld op basis van de *Itzykson score:

Leeftijd > 65 2 punten
WBC > 15x 109/l 3 punten
HB < 6.2 mmol/l vrouwen 2 punten
Hb < 6.8 mmol/l mannen 2 punten
Trombocyten <100 x 109/l 2 punten
ASXL-1 mutatie 2 punten
Risico    Overall Survival (mediaan) *  AML-free survival (mediaan) *
*Itzykson R, Kosmider O, Renneville A, Gelsi-Boyer V, Meggendorfer M, Morabito M et al. Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2013; 31: 2428–2436.
Laag risico 0-4 punten   56 mnd
Intermediair risico 5-7 punten 38.5 mnd 27.4 mnd
Hoog risico 8-12 punten 14.4 mnd 9.2 mnd

Behandeling CMML

Voor alle patiënten met CMML-1 en WBC < 12 x 109/l : overweeg inclusie in de Hovon-89

Voor patiënten met CMML-1 en WBC > 12 x 109/l en patiënten met CMML-2 is de behandeling afhankelijk van de risicoscore en de leeftijd

Patiënten ≤ 70 jaar

  • laag risico: supportive care
  • intermediair en hoog risico: allogene stamcel transplantatie, wel of niet voorafgegaan door inductie chemotherapie volgens Hovon 132

Indien unfit for allo : (HCT ≥3) : Azacitidine 75 mg/m2 sc dag 1-7 elke 28 dagen, na 4 cycli beoordelen van respons. Dit eventueel nogmaals doen bij stabiele ziekte na 6 kuren. Bij respons doorgaan tot verlies van respons/progressie.

Patienten >70 jaar

  • Azacitidine 75 mg/m2 sc dag 1-7 elke 28 dagen.
  • Hydrea bij forse splenomegalie

1_3_MDS-5.png