Aandachtspunten anamnese hemorragische diathese

• Sinds geboorte of later verkregen (aangeboren of verworven)
• Blauwe plekken (spontaan/na stoten/grootte)
• Bloeden uit wondjes (hoe lang/opnieuw bloeden na aanvankelijk stelping)
• Bloeden na ingrepen:
  • adenotonsillectomie
  • kiesextracties
  • bevalling
  • operaties:
    • ernst (transfusies, heroperatie, etc.)
    • duur (uren, dagen)
    • latent interval
• Gewrichtsbloedingen of spierbloedingen
• Menstruatie (menorragie):
  • ernst (leidend tot anemie, stolsels, ijzersuppletie gehad?, aantal verbanden per dag)
  • duur (dagen per maand)
• Slijmvliesbloedingen (tandvlees, neus, darm)
• Medicatie (NSAID, coumarine, trombocytenaggregatieremmers/SSRI’s)
• Familieanamnese

Stoornissen in de primaire hemostase

Kenmerken

• Slijmvliesbloedingen
• Lang nabloeden bij wondjes en na ingrepen

Oorzaken

• Trombocytopenie:
  • aanmaakstoornissen (verdringing) of verhoogd verbruik, zoals medicamenteus, viraal of hypersplenisme, ITP.
• Trombocytopathie:
  • aangeboren: vele oorzaken waaronder storage pool disease, Glanzmann, Bernard Soulier syndroom.
  • verworven: vele oorzaken, waaronder medicamenteus (met name NSAID’s), uremie, levercirrhose en myeloproliferatieve ziektes.
• Afwijkende vaatwand:
  • vele oorzaken waaronder vasculitiden/Ehlers Danlos.
• Ziekte van Von Willebrand.

Ziekte van Von Willebrand (aangeboren)

De Von Willebrandfactor heeft 2 functies:

• adhesie en aggregatie van trombocyten;
• drager eiwit voor F VIII.

Kenmerken ziekte van Von Willebrand

• Autosomaal dominant/recessief overervingspatroon
• Stoornis primaire hemostase
• In ernstige gevallen laag F VIII
• vWF kan wisselen in de tijd, waardoor diagnose soms gemist wordt
• Zelden verworven voorkomend (zie 3.3.3).

Diagnostiek bij verdenking ziekte van Von Willebrand (zie algoritme)

• Anamnese (inclusief familieanamnese!)
• Laboratoriumonderzoek:
  • bloedgroep
  • bloedingstijd
  • occlusietijd (PFA)
  • F VIII:C
  • vWF antigeen (vWF ag)
  • vWF activiteit (vWF act)
  • vWF collageen bindingsactiviteit (vWF Cba).
• Ter bepaling van het type ziekte kan de ratio vWF act:ag worden berekend (zie algoritme)
  • vWF multimeren
  • RIPA (ristocetin induced platelet aggregation) op indicatie (verdenking type 2B).

Bij discrepantie tussen anamnese en laboratoriumuitslagen dient het onderzoek tenminste 2x herhaald te worden. In twijfelgevallen (bijvoorbeeld als er voor een ingreep geen tijd meer is om het onderzoek te herhalen) voorlopig behandelen als ziekte van Von Willebrand.

NB: Bij patiënten met bloedgroep 0 gelden iets lagere normaalwaarden.

Tabel 3.3 Indeling ziekte van Von Willebrand

Type	Prevalentie	Definitie	Kenmerken
			PFA/ Bl.tijd	vWF ag	vWF act (act/Cba)	F VIII:C	RIPA	multimeren	DDAVP respons
1	70-80%	Lage concentratie functioneel normaal vWF	n/↑	↓	↓	↓	n/↓	n	goed
2A	10-20%	Functioneel afwijkend vWF met toegenomen gevoeligheid voor proteolyse	↑	n/↓	↓↓	n/↓	↓	HMW↓↓↓1	matig
2B	5%	Functioneel afwijkend vWF met toegenomen affiniteit voor trombocyten	↑	n/↓	↓	n/↓	↑	HMW↓	contra-indicatie trombopenie!
2M	5%	Functioneel afwijkend vWF met verlaging RCf activiteit	↑	n/↓	Rcf↓	n/↓	n	n	matig
2N (Normandy)	< 5%	Functioneel afwijkend vWF met afgenomen affiniteit voor F VIII:C	n	n	n	↓↓	n	n	slecht
3	< 5%	Volledig afwezig vWF	↑↑	↓↓↓	↓↓↓	↓↓	afwezig	afwezig	geen respons
1 HMW: hoog moleculair gewichts multimeren

Aanvullende diagnostiek bij bewezen ziekte van Von Willebrand

DDAVP test

DDAVP stimuleert de secretie van het opgeslagen Von Willebrandfactor uit het endotheel.

De effectiviteit en de duur van de stijging kunnen per patiënt sterk verschillen. Daarom altijd een DDAVP test verrichten, mits er geen contra-indicatie is.

Uitvoering

• Toediening van 0.3 μg/kg DDAVP in 50 ml NaCl 0.9% i.v. per infuus pomp in 30 min, op geleide van pols en tensie.
• Meten van factor VIIIc en vWF parameters + occlusietijd (PFA) op t=0, 1, 3, 6 en 24 uur na toediening.

Behandeling van de ziekte van Von Willebrand

1-Deamino-8-D-Arginine Vasopressine (DDAVP, Desmopressine, Minrin®, Octostim®)

• De intraveneuze dosering DDAVP (Octostim®) is 0.3 μg/kg lichaamsgewicht, opgelost in 50 ml NaCl 0.9%, toegediend in 30 minuten op geleide van pols en tensie.
• DDAVP kan ook d.m.v. een neusspray Octostim® toegediend worden (1 pufje per neusgat, concentratie in de flacon 1.5 mg/ml).

Bijwerkingen

• Flush, hoofdpijn, duizeligheid, hypotensie, maag-darm stoornissen, weeënstimulatie, vochtretentie.
• Tgv vochtretentie kan een waterintoxicatie ontstaan met hyponatriaemie (m.n. bij herhaalde toediening controle serum Na). Advies om patient niet te veel te laten drinken (pas drinken als ze geplast hebben)
• Uitputten van het effect bij herhaalde toediening in korte tijd (tachyphylaxie), daarom maximaal 3 dagen achtereen toedienen.

Indicaties

• Von Willebrand type 1 of 2 met goede respons op DDAVP-test.
  NB: soms is voor grote ingrepen en voor levensbedreigende situaties de duur van de respons onvoldoende en moet toch FVIII/vWF-concentraat gegeven worden.

Contra-indicaties

• Ernstige cardiale problemen (AMI, UAP, CVA in VG).
• Willebrand type 2B, type 3.
• Zwangerschap
• Jonge kinderen
• Insulten in voorgeschiedenis
• Contusio cerebri, verhoogde intracraniele druk
• Pre-existente elektrolyt stoornissen (hyponatriaemie)
• Hematurie
• Nierinsufficientie (klaring < 50 ml/min)
• Oogletsel

Suppletie met FVIII/vWF Concentraat

Indicaties

• Bloedingen/ingrepen bij patiënten met de ziekte van Von Willebrand type 3 of met onvoldoende respons op DDAVP bij ernstige type 1 of type 2.
• In geval van contra-indicatie voor DDAVP of bij ernstige bijwerkingen DDAVP.

Dosering

• Dosering geschiedt o.b.v. FVIII:C plasmaspiegels, omdat dit cito beschikbaar is (< 2 uur).
• Richtlijnen voor de dosering staan samengevat in tabel 3.4.
• De dosering is beschreven voor Haemate P (FVIII/VWF concentraat van CSL Behring), in het ErasmusMC is ook Wilate (Octopharma) beschikbaar, maar dit bevat minder VWF

Tabel 3.4 Richtlijnen voor de dosering Haemate P.

Indicatie	Dosis/streefconcentratie F VIII
Spontane of traumatische slijmvliesbloeding	Eénmalige infusie van 20 E/kg
Spontane of traumatische bloeding	20-40 E/kg Meestal eenmalig.
Kiesextracties	Eenmalige infusie, waarbij F VIII:C toeneemt tot > 0.5 E/ml in combinatie met een antifibrinolyticum.
Operatieve ingrepen	Préoperatief en eerste 36 uur postoperatief F VIII:C en VWF: Rcf > 0.8 E/ml
Grote operaties	Oplaaddosis 50 E/kg, gevolgd door 2 dd 25 E/kg. Gedurende 7-10 dagen F VIII:C dalspiegel  > 0.5 E/ml
Kleine operaties	Oplaaddosis 30-50 E/kg, gevolgd door 2 dd 15-25 E/kg. Gedurende 3 dagen FVIII:C dalspiegel > 0.5 E/ml gevolgd door nog 4-7 dagen > 0.3 E/ml 1 E/kg lichaamsgewicht Haemate P verhoogt F VIII:C met 0.02 E/ml (cave interindividuele variatie).

Antifibrinolytica

Er zijn verscheidene antifibrinolytica. In het Erasmus MC wordt tranexaminezuur (Cyklokapron®) gebruikt.

Indicaties

Spontane of traumatische slijmvliesbloedingen.

Contra-indicaties

• Spier- en gewrichtsbloedingen
• Bloedingen in de urinewegen.

Dosering

• Drie- tot viermaal daags 1 g tranexaminezuur (Cyklokapron®) per os ged. 7-10 dgn, te starten avond voor de ingreep
  óf driemaal daags 1 g intraveneus.
• Bij ernstige nierinsufficiëntie dosis aanpassen.

Wetenschappelijk onderzoek Von Willebrand ziekte

WIN studie

Landelijk onderzoek naar matig-ernstige en ernstige ziekte van von Willebrand in Nederland. Het doel van het onderzoek is inzicht te verkrijgen in de klinische verschijnselen, de behandeling, en de complicaties van behandeling van de ziekte van von Willebrand. Ook wordt de kwaliteit van leven onderzocht.

Inclusiecriteria

1. Hemorragische diathese of voorkomen van von Willebrand ziekte in de familie.
2. vWF Ag < 0.30 U/ml, hierbij geldt de laagste gemeten waarde en/of VWF activiteit (CB of RCo < 30 U/ml) en/of FVIII < 0.40 U/ml.
3. Bekend zijn in een hemofilie behandelcentrum.

Exclusiecriteria

Andere congenitale stollingsafwijking leidend tot een hemorrhagische diathese, wilsonbekwaam, geen informed consent.Bij patiënten is citraatbloed afgenomen (4 citraatbuizen van 4,5 ml) en wordt plasma ingevroren. Tevens wordt DNA opgeslagen voor mutatieanalyse.De patiënten krijgen een vragenlijst toegestuurd. Inclusie is inmiddels gestopt. Voor aanvullende informatie zie Website Hematologie onder WIN logo.

VIP studie

Protocol	The VWD International Prophylaxis (VIP) Study
	Uitgebreid protocol beschikbaar op protocolnet of KIS
Doel van de studie:	Identificeren van patiënten met VWD die baat hebben van profylaxe met FVIII/VWF concentraat  Onderzoeken wat de effecten zijn van profylaxe op bloedingspatroon, kwaliteit van leven en de mogelijke complicaties.  Vaststellen van beste doseringsschema van profylactische behandeling. Vaststellen optimale behandeling voor gewrichtsbloedingen, gastro-intestinale bloedingen, neusbloedingen en menorragie
Study Design:	Observationele studie. Patiënten die in aanmerking komen voor profylaxe worden volgens een vaststaand, oplopend doseringsregime behandeld
Inclusie criteria	Patiënten met VWD: Type 1: indien   20% FVIII; en ≤ 20% RCo en/of ≤ DDAVP non-responder en,  bloedingen die profylaxe noodzakelijk maken  Type 2: indien  DDAVP non-responder of Type 2B; en  Bloedingen die profylaxe noodzakelijk maken  Type 3: indien patiënt bloedingen heeft die profylaxe noodzakelijk maken
Exclusie criteria	Verworven von Willebrand  Anamnestisch remmers tegen VWF  Als patiënt al profylaxe heft. Dan kan patiënt participeren in de retrospectieve stuide
Duur	Na inclusie wordt patiënt gedurende 1 jaar vervolgd
Substudies	Er zijn vier substudies voor verschillende indicaties van bloedingen: Menorragie studie Gewrichtsbloedingen studie Neusbloedingen Gastro-intestinale bloedingen
Inclusie	Patiënten kunnen worden aangemeld bij Prof. Dr. FWG Leebeek, of Dr. MJHA Kruip of via de researchverpleegkundigen

Beleid prenatale diagnostiek, zwangerschap, partus en kind

Moeder met milde type 1 von Willebrand (vWF >0.30 U/ml)

Bij de meeste patiënten met de ziekte van von Willebrand is er een geringe verlaging van vWF (rond de 0.30-0.50 U/ml) met daarbij een milde bloedingsneiging (type 1). Tijdens een zwangerschap stijgt het vWF en FVIII gehalte in het bloed sterk, wat ertoe leidt dat de patiënten in het derde trimester vaak normale waarden van vWF en FVIII hebben. Voor deze patiënten en de kinderen zijn meestal geen aanvullende maatregelen noodzakelijk en de bevalling kan poliklinisch plaatsvinden. Voor de begeleiding kunnen patiënten worden verwezen naar het hemofiliespreekuur van de polikliniek hematologie CL. Hier zal het beleid worden afgesproken. Bij deze patiënten dient controle van vWF ag, vWF:CB, vWF: RCo en factor VIII:C bij intake (12 weken) en bij 30-32 weken plaats te vinden. Indien er aanvullende maatregelen rondom de partus moeten worden genomen, zal dit in de patiëntenbrief in Elpado worden opgenomen.

Moeder met ernstige ziekte van von Willebrand (type 3 of klinische ernstig type 1 of 2) (vWF < 0.30 U/ml)

Preconceptioneel

• Voorlichting via poli Hematologie (Hemofiliespreekuur / gecombineerd Hematologie en Klinische Genetica).
• Bij type 3 zo nodig afspraak bij afdeling Klinische Genetica of counseling op pre-conceptioneel spreekuur (poli Verloskunde).
• Noodzakelijk is dat de mutaties zijn aangetoond bij de zwangere en de partner voordat invasieve prenatale diagnostiek kan worden verricht. In veel gevallen is DNA onderzoek echter nog niet mogelijk en kan alleen worden uitgegaan van het laboratoriumonderzoek naar FVIII en vWF. In geval van een eerder kind met type 3, dient ook bij de vader stollingsonderzoek en eventueel mutatieanalyse te worden verricht.

Zwangerschap

• Zo snel mogelijk afspraak maken bij de polikliniek Verloskunde en daarna eventueel voor intakegesprek prenatale diagnostiek (poli Prenatale geneeskunde / Klinische Genetica).
• Bij vWZ type 3 bij moeder (vWF < 0.05 U/ml en factor VIII < 0.05 U/ml): Met betrekking tot invasieve prenatale diagnostiek (dit is alleen mogelijk in geval van aangetoonde mutaties bij beide ouders en zal zeer zeldzaam voorkomen) geldt, mede gezien de verbeterde behandelingsmogelijkheden en prognose van de aandoening, een terughoudend beleid. Invasieve prenatale diagnostiek met mogelijkheid tot zwangerschapsafbreking wordt alleen verricht indien deze indicatiestelling binnen een multidisciplinair overleg is besproken (prenatale bespreking). Hierbij dienen bij voorkeur naast de gynaecologen en de klinisch genetici ook deskundigen van de afdeling Kindergeneeskunde en/of Hematologie aanwezig te zijn. Indien de zwangerschaptermijn het toe laat gaat de voorkeur uit naar een vlokkentest.
• Indien vlokkentest wordt verricht dient stollingsfactorgehalte (FVIII en VWF ) boven de 0.50 U/ml te zijn. Indien één van beide < 0.50 U/ml is, dient stollingsfactor concentraat te worden toegediend in overleg met de consulent hematologie.
• Bij andere vormen van de ziekte van von Willebrand (type 1/type 2) wordt in principe geen prenatale diagnostiek verricht.
• Consult hematoloog tijdens 1^e trimester voor opstellen behandelplan voor moeder en beleid rondom partus, zeker indien patiënte nog niet bekend op poli Hematologie (afspraak op hemofiliespreekuur).
• Bij alle typen dient controle van vWF ag, vWF:CB, vWF: RCo (act) en factor VIII:C bij intake (12 weken) en bij 30-32 weken plaats te vinden. Bij type 1 stijgen de vWF en factor VIII spiegels meestal tot normale waarden en zijn geen maternale problemen tijdens partus te verwachten. Deze patiënten kunnen poliklinisch bevallen.
• Indien bij 30-32 weken stollingsfactor VIII en VWF > 0.50U/ml zijn geen problemen bij de moeder tijdens partus te verwachten. Deze patiënten kunnen poliklinisch bevallen.
• Indien bij 30-32 weken stollingsfactor VIII of vWF < 0.50 U/ml wordt de patiënt door de gynaecoloog verwezen naar het pre-operatief anaesthesie spreekuur in het Erasmus MC Sophia. Bespreken casus binnen zwangerenoverleg hemofilie, aanmelden via secretaresse hemofiliebehandelcentrum. Afgesproken beleid wordt opgenomen in de patiëntenbrief van de hematoloog.

Beleid rondom partus voor moeder

• Indien is afgesproken (zie brief in Elpado) preventief stollingsfactoren toe te dienen aan de moeder, dient dit altijd nog na overleg met consulent hematologie of met de dienstdoend hematoloog (bereikbaar via telefoniste) te geschieden. Toediening vindt tijdens kantooruren plaats door de hemofilieverpleegkundige van Erasmus MC Centrumlocatie. Buiten kantooruren vindt levering via het bloedtransfusie laboratorium van de Centrumlocatie plaats.
• Regionale anesthesie (spinaal, epiduraal) in overleg met hematoloog (in principe toegestaan bij factor VIII en vWF > 0.50 U/ml).
• In geval van een fluxus post-partum toediening stollingsfactoren aan moeder in overleg met de consulent hematologie of met de dienstdoende hematoloog. Bij aangetoonde goede respons op DDAVP in het verleden, kan na afklemmen van de navelstreng DDAVP worden toegediend (dosis 0.3 microgram/kg i.v.in 50 ml NaCl 0.9% in 30 min). DDAVP komt niet in de borstvoeding terecht. DDAVP is aanwezig op de afdeling Verloskunde in de medicijnkoelkast op 4 midden.
• Preventieve suppletie van stollingsfactoren aan de moeder tijdens de eerste dagen van het kraambed in overleg met de consulent hematologie.
• Zo nodig klinisch kraambed gezien toegenomen kans op bloeding enkele dagen post partum.
• In verband met de daling van stollingsfactoren tot pre-existente waarden van FVIII en vWF is het raadzaam om in de post-partum periode gedurende totaal 7 dagen tranexaminezuur voor te schrijven in een dosering van 4 maal daags 1 gram. Tranexaminezuur gaat over in de moedermelk, maar een invloed op de pasgeborene is niet waarschijnlijk.

Beleid rondom partus voor kind

• Bij een kans op type 3 von Willebrand ziekte of klinische ernstig type 1 of 2, streven naar atraumatische partus.
• Gezien toegenomen kans op (intraventriculaire) bloedingen bij de neonaat in principe vaginale bevalling, alleen in uiterste nood een vaginale kunstverlossing (met name geen vacuumextractie), geen vaginale stuitbevalling, geen langdurige uitdrijving (> 1 uur). Laagdrempelig besluiten tot sectio. Geen MBO, geen caputelectrode.
• Navelstrengbloed voor bepaling factor VIII en vWF is alleen geindiceerd bij ernstig type 1 of 2 en bij type 3. vWF dient enkele weken na de partus te worden herhaald, omdat post-partum relatief hoge waarden kunnen worden gemeten. Bloed opvangen in citraatbuis (blauwe dop) op ijs en zo spoedig mogelijk afleveren op specieel hematologie laboratorium, Sb 1770. Buiten kantooruren: bloed op ijs zo spoedig mogelijk afleveren bij AKC-Sophia Sp 3480, na overleg met dienstpieper voor opslag/invriezen tot verwerking door specieel hematologisch laboratorium op eerstvolgende werkdag. Indien medisch noodzakelijk acute bepaling in overleg met dienstdoende kinderarts-hematoloog. 
• Routine consult kindergeneeskunde direct post-partum.
• Vermijd i.m. injecties neonaat zolang stollingsuitslagen niet bekend zijn.
• Indien er sprake is van ernstige Von Willebrand ziekte op basis van de uitslag van de VWF bepaling in het navelstrengbloed (niet-spoedeisend), dan  consult door kinderarts-hematoloog. 
• Neonaat met ernstige Von Willebrand ziekte (FVIII< 0.05 U/ml en/of VWF <0.05 U/ml): 24 uur klinische observatie op kraamafdeling. 
• Bij verdenking op neonatale bloeding in overleg met (dienstdoende) kinderarts-hematoloog stollingsfactoren toedienen.

Vader met ernstige ziekte van von Willebrand (type 3 of klinisch ernstig type 1 of 2 (vWF < 0.30 U/ml)

Preconceptioneel

• Voorlichting via poli hematologie (Hemofiliespreekuur / gecombineerd hematologie en klinische genetica).
• Bij type 3 zo nodig afspraak bij afdeling klinische genetica of counseling op pre-conceptioneel spreekuur (poli verloskunde).
• Noodzakelijk is dat de mutaties zijn aangetoond bij de vader en de partner voordat invasieve prenatale diagnostiek kan worden verricht. In veel gevallen is DNA onderzoek nog niet mogelijk en kan alleen worden uitgegaan van het laboratoriumonderzoek naar FVIII en vWF.

Zwangerschap

• Zo snel mogelijk afspraak maken bij de polikliniek Verloskunde en daarna eventueel voor intakegesprek prenatale diagnostiek (poli Prenatale Geneeskunde / Klinische Genetica).
• Bij vWZ type 3 in de familie (vWF <0.05 U/ml en factor VIII <0.05 U/ml): Met betrekking tot invasieve prenatale diagnostiek (alleen mogelijk in geval van aangetoonde mutaties bij beide ouders) geldt, mede gezien de verbeterde behandelingsmogelijkheden en prognose van de aandoening, een terughoudend beleid. Invasieve prenatale diagnostiek met mogelijkheid tot zwangerschapsafbreking wordt alleen verricht indien deze indicatiestelling binnen een multidisciplinair overleg is besproken (prenatale bespreking). Hierbij dienen bij voorkeur naast de gynaecologen en de klinisch genetici ook deskundigen van de afdeling Kindergeneeskunde en/of Hematologie aanwezig te zijn. Indien de zwangerschaptermijn het toelaat gaat de voorkeur uit naar een vlokkentest. 
• Bij andere vormen van de ziekte van von Willebrand wordt in principe geen prenatale diagnostiek verricht.
• Consult hematoloog tijdens 1^e trimester voor opstellen van beleid voor kind rondom partus, zeker indien patiënt nog niet bekend op poli hematologie (afspraak hemofiliespreekuur).
• Prenatale controles tot 37 weken evt. via 1^e lijn, daarna via polikliniek obstetrie Erasmus MC.
• Bespreken casus binnen zwangerenoverleg hemofilie, aanmelden via secretaresse hemofiliebehandelcentrum.

Beleid rondom partus voor kind

Belangrijke telefoonnummers

Kinderarts-hematoloog	06-10271734
Hemofiliebehandelcentrum Sophia	06-12945960
Hemostase laboratorium	33204 / 06-14220976
Consulent kindergeneeskunde	*836901
Consulent hematologie CL	**5507
Dienstdoende hematoloog CL	via telefoniste ErasmusMC (*990)
Polikliniek hematologie CL	34615
Hemofiliebehandelcentrum CL	40113 / 06-12623034
Secretaresse hemofiliebehandelcentrum CL	34935
Bloedtransfusielaboratorium CL	*835553
Polikliniek Verloskunde	33596
Polikliniek Prenatale diagnostiek	36917

Overige aangeboren stoornissen in de primaire hemostase

Erfelijke trombocytopathie

• Glanzman trombasthenie, Bernard Soulier.
• Von Willebrand type 2B
• Zeldzaam voorkomend.

Behandeling

Trombocytentransfusie bij bloeding of voor de ingreep.

Cave

Ontstaan van allo-antistoffen tegen trombocyten.

Voor de behandeling van patiënten met Glanzman trombasthenie, refractair voor trombocytentransfusie is het gebruik van Novoseven® geïndiceerd (in overleg met hematoloog); dosering: 90µg/kg lichaamsgewicht, toegediend met interval van 2 uur.

Bij bloeding tenminste 3 doses toedienen.