Diagnose

Onderzoek

• Anamnese
  • Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieën, abortus, intra-uteriene vruchtdood, bloedtransfusies en onverklaarbare trombopenie
  • Aan/afwezigheid van koorts, aanwezigheid van infecties, buikpijn
  • Ernst, type en duur van bloedingen in huid en slijmvliezen
  • Vochtinname en urineproductie gedurende de afgelopen dagen; verandering in kleur van de urine
  • Diarree, bloederige diarree, diarree bij familie of huisgenoten; voedings-en hygiëne-anamnese (barbecue, onvoldoende verhit vlees, fecaal verontreinigd voedsel)
  • Neurologische symptomen, visusklachten
  • Risicofactoren voor HIV-infectie
  • Tropenbezoek (bv. malaria en dengue)
  • Zwangerschap of zwangerschapskans, beloop van vorige zwangerschappen
  • Familieanamnese met vergelijkbare episodes/ diagnoses, nierziekten in familie, familieleden met eindstadium nierfalen, hypertensie, hart-en vaatziekten
  • Medicatiegebruik
  • Maligniteit of aanwijzingen hiervoor
  • Orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie
  • Systeemziekte zoals SLE
•  Lichamelijk onderzoek
  • Gewicht, lengte (nodig voor plasmawisseling)
  • Bloeddruk (maligne hypertensie?), pols, vullingstoestand (oedemen, orthostase), aanwijzingen voor longoedeem, pleuravocht of pericardvocht
  • Oriënterend neurologisch onderzoek (oa bewustzijn, prikkelbaarheid, visus)
  • Type en ernst van bloedingen
  • Aanwijzingen voor maligniteiten (tumoren, lymfklieren, huidafwijkingen, hepato- en/of splenomegalie)
  • Aanwijzingen voor systeemziekte (arthritis, pleuritis, pericarditis, erytheem, tekenen van vasculitis van de huid)
• Diagnostiek
• Laboratoriumdiagnostiek
  • Volledig bloedbeeld; reticulocyten; bloeduitstrijk; fragmentocyten
  • Chemie: bilirubine, LDH, haptoglobine, vrij Hb in plasma, nierfunctie, leverenzymen, urine a.o. sediment
  • Directe Antiglobuline Test (DAT)
  • Hemostase onderzoek (+ vWF-multimeren); DIC lab, Von Willebrand factor-klievend protease (ADAMTS13) en remmer bepaling 
  • Serum immuun-electroforese, ANF
  • Bij vrouwen in fertiele leeftijd: zwangerschapstest
  • Virusserologie (CMV, EBV, HIV)
• Op indicatie: Beenmergcytologie
• Op indicatie: ECG, cardiale enzymen
• Op indicatie: Diagnostiek naar STEC bacterie: bij alle patiënten in geval van (al dan niet bloederige) diarree of diarree in omgeving of in recente voorgeschiedenis (in principe combinatie van feces onderzoek én serologie inzetten):
  • seriële feces kweken, liefst 3 opeenvolgend
  • PCR shiga toxine 1 / 2, evt aangevuld met PCR virulentie factoren
  • STEC/moleculaire serotypering (meest wenselijk m.b.t. fecale diagnostiek)
  • indien geen diarree/geen fecesproductie: rectal swab voor kweek en PCR
  • serologie IgM antistoffen O-antigeen (O157 en evt andere O-serotypen)
    

Behandeling

Algemeen

• Bij verdenking TTP is altijd SPOED geboden. Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.
• Bij voorkeur geen trombocytentransfusies, tenzij levensbedreigende bloeding of ingreep. 
• Foliumzuursuppletie, eventueel ijzersubstitutie bij langdurige hemolyse. 

Specifiek

• Direct starten met:  
  • plasmaferese 50 ml/kg/24 uur dagelijks (dit komt overeen met ongeveer 1 x het plasmavolume, bij ernstig aangedane casus kan overwogen worden 1,5 x het plasma volume te wisselen gedurende de 1^e 3 dagen) 
  • prednison 1 mg/kg/dag p.o. 
  • Indien plasmawisseling niet meteen mogelijk is, 800-1000 ml plasma toegediend te worden.
  • vóór elke plasmaferese: Hb, trombocyten, haptoglobine en LD bepalen,
    en 1x per week perifeer bloeduitstrijkje op fragmentocyten bepalen. 
  • In geval van ernstig zieke patiënten (bedreigde vitale functies) moet toevoeging van caplacizumab aan de behandeling worden overwogen:
    • pulmonaal (beademing)
    • neurologische uitval: Glasgow Coma Scale score ≤12 of andere neurologische symptomen duidend op cerebrale a-/hypoperfusie
    • cardiale ischemie
    • trombose of bloedingen WHO graad 3-4

    Dosering: oplaaddosis: 10 mg intraveneus voor start plasmaferese gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg s.c. na elke plasmaferese. Behandeling voortzetten tot 30 dagen na staken plasmaferese.
    Nierinsufficiëntie: dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
    Leverinsufficiëntie: dosisaanpassing is niet noodzakelijk

    Let op:

    • Behandeling met caplacizumab dient overlegd te worden met en getoetst te worden door een lid van de TTP werkgroep (o.a. te Boekhorst en Leebeek). Indien overleg vóóraf aan start niet mogelijk is (nacht, weekend, zeer spoedeisende situatie), dient dit uiterlijk de eerstvolgende werkdag plaats te vinden (kwaliteitseis)
    • de kans op een recidief TTP in de periode na staken caplacizumab is groter doordat de behandeling uitblijven van een immunologische respons maskeert

Parameters voor beoordeling respons

Trombocyten, Hb, haptoglobine, LD, kreatinine, klinische verschijnselen. Op indicatie ADAMTS-13.

Responscriteria en duur behandeling

Initiële respons beoordelen na 7x plasmaferese.

Complete respons

Indien alle klinische symptomen zijn verdwenen (of stabiele restverschijnselen aanwezig) én trombocyten > 150 x10⁹/l én LD < 248 U/l (gedurende 2 opeenvolgende dagen).

• plasmaferese staken (in uitzonderingsgevallen kan bij goede respons al na 5 dagen de plasmaferese gestaakt worden)
• prednison afbouwen binnen 2 weken

Partiële respons

Indien geen klinische achteruitgang en toename trombocyten met meer dan 50% van de uitgangswaarde en ≥ 60 x10⁹/l (maar < 150 x10⁹/l) en daling LD met 50% van de uitgangswaarde maar > 248 U/l:

• plasmaferese: 5x in 7 dagen en dan herbeoordelen (dag 15). Bij CR plasmaferese en prednison afbouwen conform schema zoals beschreven onder CR, anders tweedelijns therapie zoals beschreven onder Verder beleid. 
• prednison afbouwen in 1-2 weken 
• overweeg afhankelijk van kliniek en beloop toevoegen rituximab

Geen respons:

Trombocyten aantal < 60 x10⁹/l ,
of: trombocyten aantal < 150 x10⁹/l en toename trombocyten aantal < 50% en serum LD < 50% afname

• overweeg intensiveren plasmawisseling: 2dd 1.0x plasmavolume
• prednison 1 mg/kg handhaven
• rituximab: 375 mg/m²/IV, 1x/week gedurende 4 weken (toediening na plasmawisseling)

Progressieve ziekte:

Klinische achteruitgang (neurologische en/of renale en/of cardiale status) met ontbreken herstel trombocyten en/of stijging LD tijdens plasmaferese

Complete remissie:

Trombocyten >150 x 10⁹/L en LD binnen normaalwaarden, gedurende ≥4 weken aanhoudend na behandeling

Recidief:

Recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie

zie ook onder Verder beleid

Verder beleid

Bij progressie/onvoldoende respons tijdens bovengenoemde therapie.

• Rituximab, 375 mg/m², i.v., 1 keer per week, 4 keer (toedienen na plasmaferese). 
• Overweeg toevoegen caplacizumab
• Overweeg de onderstaande therapieën:
  • Splenectomie
  • Ciclosporine A, 5 mg/kg/dd p.o. in 2 doses (streefwaarde bloedspiegels 150–300 μg/l)
  • Vincristine, 1^e week 2 x 1.4 mg/m² (max 2 mg per keer), daarna 1x per week 1.4 mg/m² i.v. toevoegen (max. 6x)
  • Cyclofosfamide pulse (600mg/m²), gift 1+2 à 1 week, gift 3-6 (maximaal) 1x per maand  

Recidief na staken therapie

• Indien trombocyten > 80 x10⁹/l: prednison 1.0 mg/kg/dd; uitsluipen op geleide van trombocytenaantal en LD. Overweeg plasma infusie
• Indien > 72 uur geen verbetering of verslechtering: inductietherapie hervatten 
• Indien trombocyten bij recidief < 80 x10⁹/l: plasmaferese en prednison hervatten als bij 1^e episode

Bij 2^e of later recidief: rituximab toevoegen aan beleid

Poliklinisch beleid en follow-up

• Poliklinisch na 3, 6 en 12 maanden: ADAMTS-13 herhalen om risico op relapse in te schatten (Cave congenitale vorm van TTP). Recidief risico verhoogd bij ADAMTS-13 < 25%. Overweeg bij ADAMTS-13 <10% behandeling indien geen klinische aanwijzingen voor TMA (zie voor opties: verder beleid)
• Anticonceptie voor vrouwen na doorgemaakte TTP:
  • Bij vrouwen moet na een TTP aanval gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief TTP te voorkomen
  • Vrouwen moeten na TTP bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen
  • Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig. Er kan hierbij gekozen worden voor:
    • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
    • 3-Maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
    • Implantaten met progestageen (zoals Implanon)