Algemeen

De onderstaande tekst is gebaseerd op de landelijke richtlijn Trombotische micro-angiopathie 2024.

Diagnose

Onderzoek

• Anamnese
  • Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieën, abortus, intra-uteriene vruchtdood, bloedtransfusies en onverklaarbare trombopenie
  • Aan/afwezigheid van koorts, aanwezigheid van infecties, buikpijn
  • Ernst, type en duur van bloedingen in huid en slijmvliezen
  • Vochtinname en urineproductie gedurende de afgelopen dagen; verandering in kleur van de urine
  • Diarree, bloederige diarree, diarree bij familie of huisgenoten; voedings- en hygiëne-anamnese (barbecue, onvoldoende verhit vlees, fecaal verontreinigd voedsel)
  • Neurologische symptomen, visusklachten
  • Risicofactoren voor HIV-infectie
  • Tropenbezoek (bv. malaria en dengue)
  • Zwangerschap of zwangerschapskans, beloop van vorige zwangerschappen
  • Familieanamnese met vergelijkbare episodes/ diagnoses, nierziekten in familie, familieleden met eindstadium nierfalen, hypertensie, hart- en vaatziekten
  • Medicatiegebruik
  • Maligniteit of aanwijzingen hiervoor
  • Orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie
  • Systeemziekte zoals SLE
•  Lichamelijk onderzoek
  • Gewicht, lengte (nodig voor plasmawisseling)
  • Bloeddruk (maligne hypertensie?), pols, vullingstoestand (oedemen, orthostase), aanwijzingen voor longoedeem, pleuravocht of pericardvocht
  • Oriënterend neurologisch onderzoek (o.a. bewustzijn, prikkelbaarheid, visus)
  • Type en ernst van bloedingen
  • Aanwijzingen voor maligniteiten (tumoren, lymfklieren, huidafwijkingen, hepato- en/of splenomegalie)
  • Aanwijzingen voor systeemziekte (arthritis, pleuritis, pericarditis, erytheem, tekenen van vasculitis van de huid)
• Diagnostiek
• Laboratoriumdiagnostiek
  • Volledig bloedbeeld; reticulocyten; bloeduitstrijk; fragmentocyten
  • Chemie: bilirubine, LDH, haptoglobine, vrij Hb in plasma, nierfunctie, leverenzymen, urine a.o. sediment
  • Directe Antiglobuline Test (DAT)
  • Hemostase onderzoek (+ vWF-multimeren); DIC lab, Von Willebrand factor-klievend protease (ADAMTS13) en remmer bepaling 
  • Serum immuun-elektroforese, ANF
  • Bij vrouwen in fertiele leeftijd: zwangerschapstest
  • Virusserologie (CMV, EBV, HIV)
  • ECG
• Op indicatie: Beenmergcytologie
• Op indicatie: Cardiale enzymen
• Op indicatie: Diagnostiek naar STEC bacterie: bij alle patiënten in geval van (al dan niet bloederige) diarree of diarree in omgeving of in recente voorgeschiedenis (in principe combinatie van feces onderzoek én serologie inzetten):
  • seriële feces kweken, liefst 3 opeenvolgend
  • PCR shiga toxine 1/2, evt. aangevuld met PCR virulentie factoren
  • STEC/moleculaire serotypering (meest wenselijk m.b.t. fecale diagnostiek)
  • indien geen diarree/geen fecesproductie: rectal swab voor kweek en PCR
  • serologie IgM antistoffen O-antigeen (O157 en evt. andere O-serotypen)
    

Behandeling

Algemeen

• Bij verdenking TTP is altijd SPOED geboden. Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.
• Bij voorkeur geen trombocytentransfusies, tenzij levensbedreigende bloeding of ingreep. 
• Foliumzuursuppletie, eventueel ijzersubstitutie bij langdurige hemolyse. 

Specifiek

• Direct starten met:
  • plasmaferese 50 ml/kg/24 uur dagelijks (dit komt overeen met ongeveer 1 x het plasmavolume, bij ernstig aangedane casus kan overwogen worden 1,5 x het plasma volume te wisselen gedurende de 1^e 3 dagen) 
  • prednison 1 mg/kg/dag p.o. 
  • indien plasmawisseling niet meteen mogelijk is, 800-1000 ml plasma toegediend te worden (en overweeg start met caplacizumab, tenzij contra-indicatie)
  • caplacizumab (ook indien er een hoge verdenking op TTP is en de diagnose nog niet definitief is)
  • start rituximab 375 mg/m², totaal 4 giften 2x per week (bijvoorbeeld dag 1, 4, 8, 11)
  • vóór elke plasmaferese: Hb, trombocyten, haptoglobine en LD bepalen,
    en 1x per week perifeer bloeduitstrijkje op fragmentocyten bepalen. 

    Dosering caplacizumab: oplaaddosis: 10 mg i.v. voor start plasmaferese gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg s.c. na elke plasmaferese. 
    Nierinsufficiëntie: dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
    Leverinsufficiëntie: dosisaanpassing is niet noodzakelijk

    Let op:

    • Behandeling met caplacizumab dient overlegd te worden met en getoetst te worden door een lid van de TTP werkgroep (o.a. te Boekhorst en Leebeek). Indien overleg vóóraf aan start niet mogelijk is (nacht, weekend, zeer spoedeisende situatie), dient dit uiterlijk de eerstvolgende werkdag plaats te vinden (kwaliteitseis)

NB: bij goede respons (gedefinieerd als 2 aaneensluitende dagen een hematologische complete respons) kan overwogen worden na 5 dagen plasmaferese hiermee te stoppen

Parameters voor beoordeling respons

Trombocyten, Hb, haptoglobine, LD, kreatinine, klinische verschijnselen. Op indicatie ADAMTS-13 (≥72 uur na laatste plasmawissel

Responscriteria en duur behandeling

Initiële respons beoordelen op dag -7.

Evaluatie en vervolgbeleid

Vanaf dag 7 wordt zowel de hematologische als immunologische response beoordeeld.

Hematologische complete respons (minimaal 2 dagen achtereen)

• Stop plasmawisseling. NB de plasmawisselingen kunnen bij goede respons al vanaf dag 5 gestaakt worden.
• Bepaal ADAMTS13 activiteit 72 uur na laatste plasmawisseling
• Indien immunologische respons:
  • stop caplacizumab
  • afbouw prednison in 2-3 weken
  • herhaal ADAMTS13 activiteit uiterlijk 6 weken na laatste gift caplacizumab
• Indien geen immunologische respons:
  • continueer caplacizumab
  • continueer prednison 1 mg/kg (tot maximaal 4 weken)

• Maak de gestarte rituximab behandeling af
• herhaal ADAMTS13 activiteit 1x/week tot ≥10%. Handel dan als onder immunologische respons.

Verder beleid

Evaluatie en vervolgbeleid nadien:

Wanneer na 4 weken prednison 1 mg/kg nog geen complete immunologische respons is bereikt, wordt op basis van steroïd-refractairiteit prednison afgebouwd tot 0 mg (SORT level C).

Indien op dag 30 na de plasmaferese (en 4 giften rituximab) nog geen immunologische remissie is bereikt, dient 3^elijnsbehandeling met immunosuppressiva sterk overwogen te worden. Overweeg hiervoor:

• Cyclofosfamide pulse (600mg/m² IV) gift 1+2 à 1 week, gift 3-6 maandelijks
• Ciclosporine A 4-6 mg/kg/dag po in 2 dosis
• Vincristine IV 2 mg op dag 1 en 1 mg op dag 4 en 7
• Alternatief: Splenectomie

Recidief na staken therapie

• Indien trombocyten >80 x10⁹/L: Prednison 1 dd 1 mg/kg; uitsluipen op geleide van trombocytenaantal en LD. Overweeg plasma infusie (2-3 EH plasma)
• Indien > 72 uur geen verbetering of verslechtering: inductietherapie hervatten 
• Overweeg (herhaling van) rituximab (375 mg/m², 1x/week gedurende 4 weken)

• Indien trombocyten bij recidief <80 x10⁹/L: Indien recidief ≥1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart primaire behandeling middels prednison, plasmawisseling en caplacizumab
• Indien recidief ≤1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart prednison en plasmaferese, intensiveer immunosuppressieve therapie, vervolg ADAMTS13 activiteit. Keuze immunosuppressieve therapie afhankelijk van eerdere behandelingen en respons

Poliklinisch beleid en follow-up

• Poliklinisch na 3, 6, 9 en12 maanden: ADAMTS-13 herhalen om risico op relapse in te schatten (Cave congenitale vorm van TTP). Overweeg bij ADAMTS-13 <10% behandeling (rituximab) indien geen klinische aanwijzingen voor TMA indien geen rituximab in 1^e lijn gegeven is. Indien rituximab in de initiële behandeling gegeven is, zal een inschatting gemaakt moeten worden over de zinvolheid van herhaling. Bij uitblijven van een (immunologisch) recidief volstaat daarna jaarlijkse monitoring
• Anticonceptie voor vrouwen na doorgemaakte TTP:
  • Bij vrouwen moet na een TTP aanval gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief TTP te voorkomen
  • Vrouwen moeten na TTP bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen
  • Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig. Er kan hierbij gekozen worden voor:
    • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
    • 3-Maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
    • Implantaten met progestageen (zoals Implanon)

Zwangerschap na TTP

Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de grote kans op complicaties verdient het de voorkeur dergelijke zwangerschappen te laten begeleiden in gespecialiseerde centra, waarbij patiënten al verwezen dienen te worden in de preconceptionele fase voor een preconceptioneel onderzoek en advies.