Trombocytopenie met of zonder trombose na COVID-19 vaccinatie

Publicatiedatum:
16 april 2021

Opmerkingen vooraf:
Er zijn nog weinig studies beschikbaar over de pathogenese, epidemiologie, preventie en behandeling van VIPIT/VITT (Vaccine Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia/ Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia) of immuun trombocytopenie (ITP) na COVID-19-vaccinatie. Onderstaande is gebaseerd op de eerste beschrijvingen van patiënten met VIPIT/ VITT [1, 2] of ITP [3] en de laatste inzichten, die weer kunnen veranderen en waarop deze leidraad zal worden aangepast.

Deze leidraad gaat specifiek over patiënten met trombocytopenie (<150×109/l), met of zonder trombose, na COVID-19 vaccinatie, en niet over alle gevallen van trombose na COVID-19 vaccinatie. Het is aan te bevelen om, in geval van de diagnose trombose binnen 4-28 dagen na COVID-19 vaccinatie, het bloedbeeld inclusief trombocytengetal te controleren. Bij twijfel is laagdrempelig overleg met een stollingsexpert in het eigen ziekenhuis of regionaal UMC aangewezen.

Achtergrond en klinisch beeld

Na vaccinatie met een COVID-19 vaccin (4-28 dagen nadien, alle types en merken) zijn patiënten met geïsoleerde trombocytopenie en patiënten met trombocytopenie in combinatie met trombose beschreven. De twee belangrijkste mogelijke onderliggende mechanismen zijn:

  1. Immuun trombocytopenie door auto-antistoffen tegen trombocyten (ITP) 
  2. Trombocytopenie met of zonder trombose door autoantistoffen tegen plaatjes factor 4 (PF4) (VIPIT/VITT; Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia/ Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia). 

Een COVID-19 vaccinatie kan leiden tot vorming van autoantistoffen tegen trombocyten, waardoor een (diepe) trombocytopenie kan ontstaan met of zonder bloedingen [3]. Er is geen verhoogde tromboseneiging.

Patiënt kenmerken bij ITP:

  • patiënten met een geïsoleerde trombocytopenie, vaak met petechiën en een bloedingsneiging, verder niet ziek
  • normale D-dimeren, normaal fibrinogeen, geen andere stollingsafwijkingen, hemolyse of evidente andere verklaring voor de trombopenie

In zeldzame gevallen (waarschijnlijk minder vaak dan 1:100.000) kan zich na (meestal de eerste) COVID-19 vaccinatie een (diepe) trombocytopenie ontwikkelen, in combinatie met cerebrale veneuze sinustrombose of buikvenetrombose. Ook diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (en arteriële trombose) zijn mogelijk. Het klinische beeld kan lijken op een zogenaamde heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT(T)) maar dan zonder voorafgaande blootstelling aan heparine. Een patiënt kan zich ook presenteren met een bloeding door de trombocytopenie of primair door de trombose zelf (bijvoorbeeld bij cerebrale veneuze sinustrombose). Een eerdere trombose of een bekende genetische trombofilie lijken het risico op VIPIT/VITT niet te vergroten.

Patiënt kenmerken bij VIPIT/VITT:

  • patiënt met trombose en/of bloeding
  • trombose; vooral cerebrale vene trombose en buikvenetrombose, maar ook DVT en longembolie (en arteriële trombose) zijn beschreven
  • COVID-vaccinatie in de afgelopen 4-28 dagen
  • trombocytopenie (< 150 x 109/L)
  • verhoogde D-dimeren (vaak > 2000 microgram/L)
  • verlaagd fibrinogeen (<1.5 g/L)
  • aangetoonde antistoffen tegen plaatjesfactor 4 (PF4),

Diagnostiek bij trombocytopenie en/of trombose na een recente COVID-19 vaccinatie

  • vragen naar datum en merk/type COVID-19 vaccinatie en of dit eerste of tweede vaccinatie was
  • bloedbeeld (Hb, leukocyten, trombocyten), reticulocyten, lever- en nierfunctie, hemolyse parameters (haptoglobine, LDH) 
  • perifeer bloeduitstrijk (fragmentocyten)
  • bij trombocytopenie altijd een pseudotrombopenie uitsluiten (trombocyten in citraat meten) 
  • APTT, PT, fibrinogeen, D-dimeer
  • lokale HIT screeningstest plus bloed opsturen naar Sanquin (1 grote buis gestold bloed + 1 grote buis sodium-citraat bloed voor ELISA én HIPA); Let op: neem bloed af vóór toediening IVIG !
  • laagdrempelig differentiaal diagnose trombocytopenie inzetten 

Informatie voor het laboratorium:

Lokale HIT-screeningstesten, zoals CLIA test/ Gel agglutinatie test PAGIA/ Lateral-flow immunoassays LFI kunnen vals-negatief zijn. Het inzetten van zowel de lokale HIT screeningstest én van ELISA én HIPA bij Sanquin is op dit moment altijd noodzakelijk wegens landelijke uniformering van de testprocedure, diagnose en aanpassingen in de HIPA door Sanquin (modified HIPA) op basis van de literatuur.   

Interpretatie uitslag lokale HIT screeningstest:

  • HIT screeningstest negatief: VIPIT/VITT is niet uitgesloten
  • HIT screeningstest positief: VIPIT/VITT is niet aangetoond

Interpretatie uitslagen ELISA en HIPA:

  • ELISA én HIPA negatief: geen VIPIT/VITT
  • ELISA en/of HIPA positief: bevestigde VIPIT/VITT

Beleid bij (verdenking) ITP na COVID-19 vaccinatie

Algemeen:

  • diagnose ITP is het meest waarschijnlijk bij een trombocytopenie met negatieve HIT testen (zowel lokale HIT-screeningstest als ELISA gebaseerde immuno-assay en HIPA) bij een patiënt zonder tekenen van trombose en zonder tekenen van diffuse intravasale stolling of hemolyse
  • altijd overleg met hematoloog in eigen ziekenhuis of regionaal UMC
  • meld patiënt bij LAREB

Behandeling conform richtlijn ITP:

  • indien geen bloedingen en trombocyten < 30 x 109/L: dexamethason 40 mg 1dd oraal gedurende 4 dagen of prednison 1 mg/kg 1dd oraal gedurende 1-3 weken
  • bij bloeding: IVIG i.v. (1 gram/kg/dag) voor 2 opeenvolgende dagen
  • geef alleen een trombocyten transfusie bij een vitale bloedingen na toediening IVIG

Beleid bij (verdenking) VIPIT/VITT na COVID-19 vaccinatie:

Algemeen:

  • altijd overleggen met stollingsexpert in eigen ziekenhuis of regionaal UMC
  • contra-indicatie voor alle vormen van (laag-moleculair-gewicht) heparine
  • meld patiënt bij LAREB

Behandeling trombose bij (verdenking) VIPIT/VITT:

  • therapeutische antistolling:
    keuze maken afhankelijk van klinische situatie van patiënt, locatie van de trombose en lokale beschikbaarheid:

    • intraveneus: argatroban of danaparoid 
    • oraal: apixaban of rivaroxaban (let op, bij voorkeur niet geven bij cerebrale veneuze sinustrombose of buikvenetrombose) 
    • subcutaan: fondaparinux of danaparoid
  • geef IVIG i.v. (1 gram/kg/dag) voor 2 opeenvolgende dagen
  • vermijd trombocytentransfusie; bij bloeding en/of andere overweging voor trombocyten transfusie, overleg met stollingsexpert en pas geven na toedienen IVIG
  • overweeg fibrinogeen > 1.0 g/L te houden met fibrinogeen suppletie

Behandeling verdenking VIPIT/VITT zonder geobjectiveerde trombose:

  • screenen voor (veneuze) trombose door middel van beeldvorming bij afwezigheid van klinische symptomen passend bij een trombose is niet geïndiceerd
  • geef profylactische dosering antistolling in de vorm van fondaparinux subcutaan, danaparoid subcutaan of een DOAC (rivaroxaban, edoxaban of apixaban), waarbij het bloedingsrisico  (trombocytopenie!) moet worden afgewogen ten opzichte van het tromboserisico

SAMENVATTEND

Behandeling patiënten met (verdenking) ITP na COVID-19 vaccinatie:

  • Overleg met hematoloog
  • Indien geen bloedingen en trombocyten < 30 x109/L: dexamethason 40 mg 1dd oraal gedurende 4 dagen of prednison 1 mg/kg 1dd oraal gedurende 1-3 weken
  • Bij bloeding: IVIG i.v. 1g/kg/dag voor 2 opeenvolgende dagen
  • Alleen trombocytentransfusie bij vitale bloedingen na toediening IVIG
  • Meld patiënt bij LAREB

Behandeling patiënten met (verdenking) VIPIT/VITT na COVID-19 vaccinatie:

  • Overleg met stollingsexpert
  • Geen heparines
  • Vermijd trombocytentransfusies
  • Geef therapeutische antistolling: i.v. argatroban of danaparoid, oraal DOAC (rivaroxaban, apixaban) of s.c. fondaparinux of danaparoid
  • IVIG i.v. 1g/kg/dag voor 2 opeenvolgende dagen
  • Meld patiënt bij LAREB

 

Aanvragen spoed HIT-tests bij Sanquin Diagnostiek:

Neem bloed af voor deze diagnostiek vóór toediening van IVIG!

Bel voor spoed aanvraag bij verdenking op de bijwerking (VIPIT/VITT):

  • tijdens kantooruren 020-5123379
  • buiten kantooruren via Sanquin (020-5123000) vragen naar achterwacht IHD

Wanneer worden de tests verricht?
Tests worden alleen overdag ingezet.

  • HIT ELISA (antistofdetectie): dagelijks
  • HIPA assay (functionele test): di, wo, do en vrij

Materiaal: 1 grote buis gestold bloed + 1 grote buis sodium-citraat bloed verwerkt tot serum en citraat-plasma.
Aanvraagformulier 5 of 10
Aanvraagcode T040 (HIT ELISA) en T041 (HIPA)
Altijd vermelden dat het een VIPIT/VITT verdenking betreft
Voor deze spoedaanvraag verricht Sanquin zowel de ELISA als (modified) HIPA, tenzij daar bezwaar tegen is.

Referenties

  1. Greinacher A, NEJM april 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840
  2. Schultz N, NEJM april 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
  3. 3. Lee E, Am J Haematol 2021. DOI: 10.1002/ajh.26132