Chronische myeloïde leukemie (CML)

Publicatiedatum:
30 juni 2015

Classificatie

Prognostische scores

Ter bepaling van de prognostische index wordt de Sokal score gehanteerd. Hierbij worden leeftijd, miltgrootte, plaatjesaantal en percentage blasten in één formule gecombineerd. Een andere veel gebruikte score is de Hasford (Euro) score. In het Vademecum zijn in het hoofdstuk interactieve berekeningen de te gebruiken scores terug te vinden.

Onderzoek

  • WHO-performance.
  • Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LDH.
  • Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog.
  • Echo milt.
  • Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?), cytogenetica, moleculaire diagnostiek).
  • PCR op BCR-ABL voor breukpuntanalyse.

Therapie

Chronische fase

Alle nieuw gediagnosticeerde CML patiënten starten met imatinib 1 x 400 mg daags onafhankelijk van de Sokal-score.

Monitoring van de behandeling dient plaats te vinden volgens het schema gegeven in tabel 1.

De evaluatie en de consequenties van monitoring  zijn weergegeven in tabel 2.

Afkortingen:

TKI Tyrosine Kinase Inhibitor
CHR Complete Hematologische respons
CgR Cytogenetische respons
CCR Complete Cytogenetische respons
MMR Major Moleculaire Respons

Het is van belang zich te realiseren dat de respons een tijdsafhankelijke variabele is. Bij een suboptimale respons dient in de overweging van een eventuele verandering van therapie o.a. ook de kinetiek van de respons te worden meegenomen. Bij een suboptimale respons kan onder strikte monitoring overwogen worden het beloop van respons bevestigd te willen zien in een tweede meting alvorens te veranderen van therapie. Vooral bij vroege suboptimale respons op 3 maanden dient alert gereageerd te worden. Er is (nog) geen solide bewijs dat verandering van therapie bij suboptimale respons de uitkomst verbetert. Bij falen van therapie is echter direct een therapie verandering noodzakelijk.

Tabel 1 Monitoring van TKI therapie bij CML

  • Hematologisch: eerst wekelijks daarna 2-wekelijks tot CHR daarna elke 3 maanden.
  • Cytogenetica: 3 en 6 maanden daarna elke 6 maanden tot CCR. Indien eenmaal geconfirmeerd: geen BM onderzoek meer noodzakelijk tenzij tekenen van progressie of onbegrepen cytopenie.
  • BCR-ABL1 elke 3 maanden middels RQ-PCR, bij MMR mag frequentie naar 1x per 3-6 maanden.
  • Indien suboptimale respons op 3 maanden: BCR-ABL1 monitoring 1x per maand. Afhankelijk van beloop en evt resistentie bepaling switch naar 2/3e lijns TKI.
  • Mutatie en spiegelbepaling volgens tabel 2

Tabel 2 Evaluatie van TKI therapie bij CML in eerste chronische fase,

Evaluatiemoment Uitkomst Actie
3 maanden Optimale respons: CHR en Ph+ ≤ 35% en BCR-ABL1 ≤10% 1e lijns TKI  continueren
Suboptimale respons: BCR-ABL1>10% en/of
Ph+ >35 maar ≤95%
check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Evt switch of ophogen dosering imatinib
Intensiveer monitoring (1x per maand)
Bij T315I-mutatie: ponatinib
Falen Geen CHR en/of Ph+ >95%) check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of, bij T315I-mutatie, allo-SCT
6 maanden Optimale respons BCR-ABL1 <1% en/of Ph+ 0% Imatinib dosis iter
Suboptimale respons BCR-ABL1 1-10% en/of Ph+ 1-35% check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg; danwel 2de lijn TKI.
Ponatinib bij T315I-mutatie
Falen BCR-ABL1 >10% en/of Ph+ >35% check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie
12 maanden Optimale respons BCR-ABL1 ≤0,1% Medicatie iter
Suboptimale respons BCR-ABL1 0,1-1% check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg, danwel 2de lijn TKI.
Ponatinib bij T315I-mutatie
Falen BCR-ABL1>1% en/of Ph >0% check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie
Daarna, onafhankelijk van tijdstip Optimale respons BCR-ABL1 ≤0.1% Medicatie iter
Suboptimale respons Klonale chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen (-7 of 7q-): check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan: overweeg imatinib verhogen tot 800 mg of 2de lijn TKI.
Ponatinib bij T315I-mutatie
Falen Verlies van CHR
Verlies van CCR
Verlies van MMR (in 2 opeenvolgende testen)
Mutaties
Additionele chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen
check compliance; spiegelbepaling; mutatie analyse. Afh. hiervan 2de lijn TKI of ponatinib bij T315I-mutatie

*2de lijn TKI: dasatinib 1 dd 100 mg of nilotinib 2 dd 400 mg.

De keuze af laten hangen van patiënt karakteristieken/bijwerkingen profiel van deze TKIs. Zo is nilotinib minder geschikt voor mensen met een cardiovasculair risico profiel, diabetes mellitus en/of pancreatitis in de voorgeschiedenis. Dasatinib bij voorkeur niet voorschrijven aan patiënten met pulmonale problemen inclusief pulmonale hypertensie en/of rechts decompensatio cordis.

Streefwaarde spiegels:

Imatinib dalspiegel: >1000 µg/L
Dasatinib 10-40 µg/L, 2 uur na inname
Nilotinib dalspiegel: 829-1500 µg/L

Bijwerkingen van TKI’s

Algemeen

Alle TKIs kunnen pancytopenie veroorzaken., vooral in de 1e fase van de behandeling.  Alhoewel remming van de normale hematopoiese een rol kan spelen, wordt dit vooral veroorzaakt door het sterk onderdrukken van de Ph+ hematopoiese waarbij de normale hematopoiese nog niet hersteld is.

Specifiek

Imatinib: peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huid uitslag, gastro-intestinale klachten. Zelden: hartfalen.

Nilotinib: Huiduitslag, haarverlies (beperkt), cardiovasculaire problemen, manifest worden diabetes mellitus, pancreatitis

Dasatinib: gastro-intestinale klachten, verhoogde bloedingsneiging, pleuravocht (therapie: korte stootkuur prednison, evt tijdelijk onderbreken therapie)

Bosutinib: diarree

Ponatinib: droge huid, cardiovasculaire risico’s

Staken van TKIs

Het staken van de behandeling met TKIs bij goede respons dient vooralsnog alleen in studieverband plaats te vinden. Indien TKI gestaakt  is om dwingende reden (bijvoorbeeld bij ernstige toxiciteit of een vrouwelijke patiënte met een zwangerschapswens: dan TKI gestaakt houden en maandelijks moleculair vervolgen. Bij BCR-ABL1 stijging tot >0.1% IS TKI hervatten of alternatieve therapie starten in geval van zwangerschap (zie ook: Beleid bij zwangerschap).

Overige behandeling

Deze zijn nog slechts zelden nodig: slechts in die gevallen van ernstige bijwerkingen of falen van TKI’s en een onmogelijkheid tot allogene stamceltransplantatie. Hieronder volgen nog enkele opties:

Overige TKI’s

Alternatieve opties voor de 1e en 2e lijns TKI’s zijn bosutinib en ponatinib.

Bosutinib is geregistreerd voor CML patiënten in de chronische, acceleratie fase of blastaire fase indien behandeling met imatinib, nilotinib of dasatinib niet geschikt is. Indien indicatie bosutinib: overleg expertise centrum.

Ponatinib is de enige TKI die werkzaam is als er sprake is van de T315I-mutatie en dient daarvoor gereserveerd te worden of indien deze mutatie niet aantoonbaar is bij therapie falen op de overige TKI’s. Indien indicatie ponatinib: overleg expertise centrum.

Interferon-α

Behandelingsschema

Inductie tot leukocyten < 5 x 109/l met hydroxycarbamide in twee of meer doses over de dag verspreid. Meestal is tussen 1-3 gram per dag nodig.

Stabilisatie: α-interferon, 5 – 7 dagen per week 3 miljoen U/dag s.c.

Zonodig hydroxycarbamide toevoegen om leukocyten onder 5 x 109/l te houden. Van belang is zich te realiseren dat een cytogenetische respons pas zal optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal negen maanden tot een jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden.

Hydroxycarbamide

Zie hierboven. Streef naar leukocyten < 5 – 10 x 109/l.

Busulfan

Dit middel overwegen indien er geen andere behandel opties zijn. Dit middel is meer stamceltoxisch dan hydroxycarbamide en geeft soms langdurige pancytopenie. Daarom dient het bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo SCT overwogen wordt. De dosis bedraagt 2-6 mg per dag p.o. Begin met een lage dosis.

Radiotherapie

Indicatie: zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie) of botlokalisaties

Stamceltransplantatie

  • Met HLA identieke sibling donor, of met een Matched Unrelated Donor (MUD) danwel cordblood. Indien patiënt ≤ 40 jaar ablatief en indien patiënt 41-70 jr niet-ablatief.
  • Zie Stamceltransplantatie.
  • Afweging allo-SCT versus 2e generatie TKI’s:
    • Indien secundaire resistentie voor imatinib in eerste instantie opteren voor alternatieve TKI’s onder nauwe monitoring. Bij onvoldoende response: allo-SCT.
    • Indien resistentie voor imatinib én verlies van hematologische respons, dan wel transformatie, dan streven naar allo-SCT zoals beschreven hieronder bij “acceleratie” en “blastencrise”.
    • Indien een T315I mutatie gevonden wordt dient ponatinib ingezet te worden. Bij een goede respons onder nauwgezette monitoring is een allogene stamcel Tx niet direct geïndiceerd.

CML recidief na allo-SCT

Alle patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan, worden na SCT onderzocht op een recidief met behulp van chimerisme onderzoek en moleculaire analyse op BCR/ABL1 en zonodig beenmergcytologie en cytogenetica. Bij een moleculair, cytogenetisch of hematologisch recidief: donorlymfocyteninfusie, eventueel gecombineerd met een TKI.

Leukaferese

Bij hyperleukocytose kan leukaferese overwogen worden als er sprake is van hyperviscositeitsklachten waarbij dan tevens met de medicamenteuze behandeling gestart dient te worden.

Therapie bij acceleratie en blastaire crise

  • Start Dasatinib 1x daags 140 mg. Bij neutropenie en trombopenie in 1e maand in principe Dasatinib continueren, na 4 weken controle beenmerg: indien celarm, dan Dasatinib tijdelijk stoppen tot trombo’s > 25 x 109/l en granulocyten > 1 x 109/l. Streven naar consolidatie d.m.v. allogene SCT (verwant of onverwant) bij hematologische respons.
  • Indien acceleratie of blastaire crise onder Imatinib, dan in principe Imatinib stoppen. In 1e instantie Dasatinib (1 dd 140 mg) overwegen en/of inductie-chemotherapie. (Idarubicine/Ara-C), met name als inductie-therapie gevolgd kan worden door een allogene stamceltransplantatie. Voorafgaande aan de SCT dient een hematologische respons bereikt te zijn. Indien niet eligible voor een allo-SCT , dan in principe geen inductiekuur, maar therapie met een kinaseremmer, eventueel hydroxyureum of Interferon.

Beleid bij zwangerschap

Ten aanzien van mannen: Mannen hoeven de behandeling met TKI’s voor het verwekken van kinderen niet te onderbreken.

Ten aanzien van vrouwen: TKI’s dienen als teratogeen beschouwd te worden, vooral tijdens de 1e trimester van de zwangerschap. Derhalve moet het gebruik tijdens de zwangerschap ontraden worden. Indien er een langdurige en diepe respons is kan overwogen worden de TKI te staken en onder strikte controle (BCR-ABL), de zwangerschap te doen plaatsvinden (TKI’s bij voorkeur minimaal 4 weken voor de conceptie staken).

Als alternatief kan gekozen worden voor therapie met interferon-alfa

Definities

Definities van hematologische, cytogenetische en moleculaire respons.

Hematologisch

Complete hematologische respons (CHR): normaal Hb en trombocyten (<450), leukocyten <10, differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers; <5% basofielen; geen palpabele milt.

Cytogenetisch (minimaal 20 metafasen geanalyseerd).

  • Minimale cytogenetische respons(MinCgR):
  • Minor cytogenetische respons (mCR):
  • Partiële cytogenetische respons (PCR):
  • Complete cytogenetische respons (CCR):
  • Major cytogenetische respons( =complete + partiële respons):
66-95% Ph+ metafasen
36-65% Ph+ metafasen
1-35% Ph+ metafasen
0% Ph+metafasen
<35% Ph+ metafasen

Moleculair

Moleculaire respons: uitgedrukt in n log reductie BCR-ABL1 ten opzichte van de internationale schaal (IS).

  • Partiële moleculaire respons : > 1 log afname
  • Major moleculaire respons (MMolR) : BCR/ABL1 ≤0.1% op de Internationale Schaal (IS)
  • Complete Moleculaire repons (CMR): ondetecteerbare BCR/ABL1 met detectieniveau  <0.0032% IS

Definities voor acceleratiefase en blastencrise CML

Acceleratie Fase (AP)

AP wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende tekenen of symptomen:

  • 10-19% blasten in PB dan wel BM
  • ≥ 20% basofielen in PB
  • Persisterende trombocytopenie (< 100x 109/l), niet gerelateerd aan therapie
  • Persisterende trombocytose (> 1000x 109/l), niet reagerend op therapie
  • Toeneme milt grootte en toename WBC, niet reagerend op therapie
  • Klonale cytogenetische evolutie(CCA)

Blasten Crise (BC)

BC wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende tekenen of symptomen:

  • ≥ 20% blasten in PB of BM
  • Extramedullaire blastenproliferatie
  • Grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien.